DE1695421A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrazinoylguanidinen und Pyrazinamidoguanidinen - Google Patents

Description

dabei- die Ausecheidung rm lalima tmterdrttok<n&·. Sie mäss hergestellten Produkte mtnä besonders nüt2li@ii bei der Behandlung oder Überwachung vom öä@®aa iaad anderen Abnoxasalitäten, die aus der Retention von Überschüssigen Mengen an Natrium und/oder Flüssigkeit im tierischen Organismus herrühren.

Bas neuartige, erfindungsgemisee Verfahren umfäset die Chlorierung einer (3»5-«DiaBinopyrasia©yl)-guamidin« oder einer (3»5-BiaminopyreBinamido>-guaniSin-?@?bimiung. Hleses neuartige Verfahren

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stellt eine einfache und sehr wirtschaftliche Methode zur Herstellung einer wichtigen Gruppe von diuretisohen oder natriuretisohen Produkten dar.

Das neuartige, erfinäungegemäsee Verfahren wird vorteilhafterweise derart durchgeführt! dass eine Lösung des (3»5-Biaminopyraainoyl)-guanidin- oder des {3»5-Diaminopyraainauaiäo)-guanidin-PrQdttkte8 in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel» wie @i%er Mischung aus Ws3a2:-? iini Essigsäure oder. Wasser umS. Uioxam? Aeetanitrilj Meieeneäur® und dgl., hergestellt wird» Äas?eh die ©@ he gestellte lösung wiri dann eine genügende Zeit lang Qblore&s £f leitet, 'üu die Chlorierung des Ausgaagsmaterial© .au .!Die- Qblovierm&g wifi "iurcä heftiges Rühren ie© i des>'Ghl^E^>8ii@6,'&e-erlei6hterta Ia matuätm, WBll&s, amd

€iiagijagen. ward GMor aa ie© Äis®@a!a@

Produktes' slit Hatriträbieulfit oder ®£mem tel entfernt werden₉ das alle Chloratome mit Aufnahme de'e in 6-Steilung des Ausgangsmaterials eingeführten dhloratoms-entfernt· Sie Reaktionsprodukte werden aus dem Beaktionsmedium nach herkömmliohen Methoden isoliert«

Das neuartige, erfindungsgemässe Verfahren kann sur Herstellung praktisch jedes beliebigen (3*5-Diamino-6-ohlorpyra8inoyl)-gmni« din- oder C3f3-D£amino-6-ohlorpyrasinamldo)-guanidln-?roduktes verwendet werden $ besondere geeignet iaiL 4ij»_?Reaktion aber sur

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Herstellung von Produkten der nachfolgenden Strukturformel

Hierbei bedeuten R¹ und R², wel-ohe die gleichen oder verschiedene Gruppen darstellen können, Wasserstoff, Hiedrig-s.lkyl mit vorteil= hafterweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, IsopropyX, Butyl, Amyl oder eins beliebige der verzweigten, 4 oder 5 Eohlenatoffatome enthaltendem Alkylgruppen, oder Phenyl-riiedrigelkyl mit vcrteilhafterweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkyl-

•ζ

rest; R^v Wasserstoff, Niedrig=slkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,"Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder eine belie= bige flsr versw©igten, 4 oder 5 Eohleixßtoffatome enthaltenden Niedrig-&lkylgjL*uppont oder eubstituierto ITiedrig^alky!gruppen mit 1 bis 5 Eohlenstoffatomen und insbesondere diejenigen, die Hydroxy oder einem heterocyclischen Sufoetituenten_t wie den Pyrridyl- oder einen Phenylsuhstituenten ©Tathalten₈ wobei das Phenyl°niedrig=e.lkyl vorteilhafterweioe einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen aufweiet und der Phenylrest entweder unsubstituiert ist oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Niedrig-alkyl-(mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen) und/ oösr irie3rig=.aiko3r.y-(mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen)»Gruppen auf-

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10 696 ....... T '

weist; E vorteilhafterweise Wasserstoff, Niedrig-.slkyl mi* 1 /bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iaopropyl, Butyl, Amyl oder eine beliebige der verzweigten, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylgruppen, Phenyl-niedrig-.alkyl, wobei der Alkylrest vorteilhafterweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält und der Phenylrest entweder unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten aufweist, und zwar vorzugsweise Ilalogen (vorteilhafterweise Chlor, Brom oder Fluor), Niedrig-.Blkyl-(vorzugsweise mit

1 oder 2 Kohlenstoffatomen) und/oder Kiedrig°elkoxy-(mit 1 oder

2 Kohlenstoffatomen)-Gruppen; H* und IT können, wenn sie jeweils Niedrig-alkyl.bedeuten, miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an welchem 8ie gebunden sind, eine cyclische Struktur bilden, wodurch eine Gruppe der Struktur

entsteht, in welcher χ verzug! weise eine der Zahlen von 4 bis 7 ist, wodurch sich beispielsweise die Pyrrolidiny!gruppe ergibt; R^ vorteilhafterweise Wasserstoff oder Niedrig°Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder eine beliebige der verzweigten, 4 oder 5 Kohlenstoffatom© enthaltenden Alkylgruppen; R^ um. R* können, wenn sie jeweils Niedrigalkyl bedeuten, miteinander vorknüpft sein und die Struktur

-C— -*-—R³

N—-(CH₂) _y

-4- 1098 16/2202

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bilden, Ia welcher y

2 oder 3 ist

-Daa t&euartige_y erfindumgsgeiBas.se Verfahr®«, kann- durch das folgernde Reaktiongsschema veranschaulicht w<&Tä®n_t in welchem variablen Rest© die jedem iron. Ihnen oben zugeschriebene haben*

die

,2/

it.

II

Die Ausgangsstoffe (II) isind in den meisten f-

können durch Umsetzung 'S

12
HR R -pyrassinoats mit dem gewünschtmi -

der Struktur

bekannt oder

©ines 3
otl@r

ΪΙΙ

hergestellt werden, in welcher ate variablen Heute ii„ R^

R die obö'ß a'ßgö'gebsnett Bede

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O'

und

1G 696 ' -

Aminoguanidin-Reaktanten (III) sind leicht zugängliche Verbindungen oder können nach in der ILteratur beschriebenen Methoden hergestellt werden, Bei der Reak ;ion des Guanidine oder Aminoguanidine mit dem Pyrazinoat wird lie freie Base bevorzugt. Sie kann vorteilhafterweise in situ an ι einem Salz des Guanidine oder Aminoguanidins nach "bekannten Meth >den hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele τaransehaulichen das neuartige, erfindungsgemässe Verfahren. Es ve 'steht sich jedoch, dass die Beispiele die Erfindung nicht auf die b jsehriebenen, besonderen, hergestellten Produkte noch auf die bee anderen Reaktionsbedingungen beschränken sollen, sondern nur eine lesondere Ausführungsform der Erfindung erläutern sollen, die in dem Bereich der Reaktionsbedingungen und oben beschriebenen Produkte fällt.

B JB₁₁J_1-1S₁ ρ i e 1 . 1

Stufe Ai Herstellung von [jj. )°Diaminopyrg[zinoyl)^guanidin

2 1 absoluter Alkohol werden lit trockenem Stickstoff gespult und mit 0,6 Mol blanken Natrium vjrsetzt. Dann werden 0,6 Mol Guanidin hydroohlorid unter Rühren zug;geben. Nachdem die Ausfällung des Natriumohlorids beendet ist, ?ird die Mischung in einer Stickstoff atmosphäre und unter wasserfreien Bedingungen filtriert. Zu dem PiItrat werden 0,6 Mol Methyl>3,5-diaminopyrazinoat unter Rühren

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BAD

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gegeben, und die Mischung wir! auf 60° C erhitzt. Dann lässt man sie sich spontan auf Raumtemperatur abkühlen· Der Niederschlag

ti

wird gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält (3,5"Diaminopjrazinoyl)-guani3in (Fp. 286 - 288° C unter Zersetaung)»

StUTe_1-5B: Herstellung von (3,5~DiaminO"6-chlorpyrazinoyl)«- /nmnidin ____.: -

Eine Mischung auß 3 1 Wasser,. 750 ml Essigsäure und 0,6 Mol (3,5-3)iarainopjrßsinoyl}=guanidin wird auf 40° C erhitzt. Unter lebhaftem Rühren des Reaktionsraediuros werden etwa 140 g Chlorgas im Ver=. lauf von etwa 30 Minuten durch die Lösung geleitet. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird gesammelt und mit einer Lösung von 150 g Hatriumbisiilfit in 1 J Wasser gerührt. Nach etwa einer halben Stunde vilrc der niederschlag gesammelte mit Wasser gewaschen und g© tr α «Im et. Man erhält (3{5^raDiamiiio«6™ch3orpyrazinoyl}=gusni-= din (Pp. iMQ_t5 - 241,5° G unter Serseteung).

B_n e i _ms ν ± B₁ 12

Wenn man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete Pyrazinoat durch eine äquiraolekulere Menge Methyl~3-amittQ«5~dimethylaminopyrazinoat ersetzt und,dann im wesentlichen die gleichen leaktionsbedingungen anwendet und die anderen Reaktanten dee Beispiels 1„ Stufe A, verwendet, erhält man (3-Amino-5°diiaethylGminopyrazinoyl)-guanidin

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(Fp. 224 - 225° 0 unter Zersetzung). Nach Chlorieren dieses Produktes nach der in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Arbeitsweise erhält man (3~Amino-5-dimetliylaiBino-6=pyrazinoyl)-guanidin (Pp. 216 - 217° 0 unter Zersetzung).

B e i 8 ρ i e 1__3_

Wenn man den in Beispiel 1, Stufe A, verwendeten Ester durch eine äquimolekulare Menge Methyl·= 3°amino-5-benzylamino-pyrazinoylguanidin ersetzt und dann im weeeatliohen die gleiche Arbeitsweise befolgt und die anderen in Beispiel 1_t Stufe A₅ genannten Keaktanten verwendet, erhält man (3■•=Am$ao~5-benzylamiriopyrazinoyl)-guanidin -(Pp. 231 - 233° 0 unter Zersetzung). Dieses Produkt kann nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wi© sie in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben wurde, zu (3"imiTnio-5""'b©nE,Ylaraino-6-chlorpyrazinoyl) guanidin chloriert werden.

Beispiel 4

(„3»5-piamitto-6~chlqrpyr^

Dieses Produkt wird im wesentlichen nach den gleichen Arbeitsweisen hergestellt, wie sie in Beispiel 1, Stufen A und B, beschrieben wurden, nur dass das in Stufe A verwendete Guanidin durch eine äquimolekulare Menge Arainoguanidin ersetzt wird. Das so in Form seines Hydrochloridsalzea erhaltene OtS-Diamino-e-ehlorpyrazin-

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amido)-guanidin schmilzt bei £81 - 282° C,

Be.i,BPte 1 3
i3-Agdnp-=-5°dime thyl

Dieses Produkt wird im westlichen nach dea gl«io;fc@B Arbeiteweieen hergestellt, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurden, nur dass das in Beispiel 2 verwendete Guanidin durch eine ä^uimolekulare Menge Aminoguanidin arsetat w;5rd. Das so erhalten® (^^Amino-S-³ dimethylamino-ö-chlorp.yrazinamido) -guanidin-Produkt öchmilzt bei 221° Ο»

B_ä_L-S_J> 1 e. 1 . 6

Dieses Produkt wird im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde» nur dass der Suanidin-Reaktant durch Aminoguanidin ersetzt wird. Man erhält (3~Amino-5-benzylamino-6-chloipyräzinamido)^guanidin _β

Wenn man den in den Beispielen 4, 5 und 6 verwendeten Aminoguanidin-Reaktanten durch eine ftqutmolekulare Menge 1-Amino-j-methylguanidimt

1-Amino-3-( 2-hyöroxjStfcyl !-guanidin _r.

1 O θ S1 β / 2

696 '

1°AMno->3,3~diraethylgi anidin

ersetzt und dann im wesentXi hen die gleichen Arbeitsweisen befolgt und die anderen Reaktai ten, Reagenzien und Reaktionsbedingungen verwendet, die in den Beispielen 4, 5 und 6 beschrieben wurden, erhält man
(a) durch Anwendung der BoS¹Ii gtmgen des "Beispiels 4s

zinamido) -3-me ttiylguanidin,

1 -(3-*5=Diamino~6~chlor pyr zinamido) -3-* C 2-hydroxyäthyl) ■=· guanidin,

1-(3f5-3)iamino-6-chlorpyr. zlnaiaido)°3-phenäthy!guanidin, 1°(3»5-Diamino-6-chlorpyr zinamido)-3-benzylguanidin, i-C^iS-Diamino-ö-chlorpyr zlnamido)-2,3-§thylenguanidin und 1 - (3»5-3)iamino-6-chlorpyr; sinamido) -3 * 3°äimethylguanidin (b) durch Anwendung der Bedi' gungen des Beispiels 5»

1 -(3-=Aiaino«-5-dimethylaiain -6-chlorpyrazinamido)-»3-iaethyiguanidin,

1-(3-Amino-5°-dimethylamin -6-»chlorpyräzinamido)«=3°(2-hydroxyäthyl)-guanidin

1-(3-Amino~5-dimethyiamin -6=chlorpyrazinamido)-3°phenäthy!guanidin,

1 «·(3-Amino-5-äimethylamin -6-chlorpyrazinamido)-"3°benzylguanidin,

i-(3-Amino-5-dimethylamin -6=»chlorpyrazinamido)-2_f3° äthylenguanidin und

1-(3-Amino«5-dimethylamin -6-ohlorpyrazinaiBido)-3t3-dimethylguanidin

(o) durch Anwendung der Bedingungen des Beispiels 6s

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·( 3-Amino-5-bensylamino-i -ehlorpyrazinamido) -3-phenätb jlguani din j,

■ C 3-Amino~5-bemsylamino~6 -ehlorpyrazinamid ο) -3-benzyl-

6 »chlorpyrazinaraido)~2, 3=-äthyl-

enguanidin uM

1 - (3-Amino-5-b©nsylaainOf (i -chlorpyrazinamicto) -3»3-dimethylguanidin.

lsi das» maolist©ii©n&eii Tabelle sind andere Produkte angegeben, die im oh dem ftrfindung&gemässen !Erfahren hergestellt werden können.

Die mur Feretellung dieser Verbindungen angewandte Methode umfasst die OhIori©rung, des (SrS^DiairinopyrazinoylJ^guanidin·= oder -aminoguanidln-Heaktanten (II) thbqI der in Beispiel 1, Stufe B„ beschrie» feenea Arbeitsweise. Bas FyrasLnoy!guanidin oder Pyrasinamido«=· -

(II) selbot wird nacä übt in Beispiel 1, Stufe A, beschrie~ Arbeitsweise hergestellt, wobsi ä©r ©uanidin-Heaktant durch n in eier _ Tabelle raiagegebene-a Guanidin-» oder Aminoguanidin-Reak-

(I) ©reetst wird. Ir sonstiger Hinsicht sind die Reaktan- und Reakti-Oßsli©öingung©n lie gleichen, wie sie in Beispiel 1, Stufen A und B₁, be schrieben ν irden. ^; . - ■

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10

III

^η " V

' IiR⁵

II NR³

Cl.

CONH(NH)_n-C-N^

Fp. °C (Zere.) dee Produkte I*)

CH

₃ C₂H₅

₃ -CH₂CH₂OH

-CH, -CH

H CH₅

^Λ2

Ή H H

H H H H

H H H ■L.

CH

CH₂CH₂-

H	252-254
H	295
H	265
H	274,5 (HCl)
H	223,5-229,5 (HCl)
H	215-216
H	220-223
H	216-219,5
H	210-212
H	175,5-179,5
H	220-222
H	152-16Ö
H	219-221,5
H	280,5-283,5 (2 HCl)
J	222,5-223,5
H	279-280

*) Die Schmelzpunkt® sind, ε aweit nicht andere angegeben, für die freie Base angegeben. 1Q98 16/2202

Claims (2)

606 2. Juni I96T P a ten t λ η s ψ r.g· a. h e

1. Verfahren, dadurch gekennzeichnet_t dass man ein (5*5-. Diaminopyrazinoyl)-guanidin oder ein (5»5-Diaminopyrazinamido)-guanidin, Produkii I» mit Chlor zu dem (3»5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin "bzw, (3»5-Eiamino~6-ohlorpyra-2inamido)-guanidin°Produktumsetzt. m

2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt I im einem :iösungsmittel löst und die Reaktionsmischung während der ganzen Chlorierung in Bewegung hält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,rdaes man als Löaungsmittel ein® liiechung m& Wasser und Essigsäure, eine Mischung aus Wasser und Dioxan, Acetonitril oder Ameisensäure verwendet. ^

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das

Produkt I die Strukturformel :

i .

1 0 9 8 1 S / 2 2 0 2

696 . .

12

hat, In welcher R und R entweder gleiche oder verschiedene Gruppen darstellen und Wasserstoff, Niedrig-.elkyl oder Phenyl-ßiedrig-Elkylj R⁵ Wasseretoff, Niedrig-alkyl, Hydroxy-riedrig-slkyl, Phenyl-saiedrig-alkyl, Halogen-ghenylßiedrig-elkyX, Niedrig-(alkylphenyl)°alkyl öder Niedrig-(alkoxyphenyl)-alkyl* R⁴ Wasserstoff, Hiedrlg-tlkyl, Phenylniedrig-alkyl, Kalogsnphenyl-aiedrig-slkyl, Niedrig-(alkylphenyl)-alkyl oder Niedrig-(alkoxyphenyl)-alkyl} R-* Wasserstoff oder Niedrig«alkyl bedeuten; und R und R⁵, wenn sie jeweils Iledrig-f-.lkyl bedeuten, miteinander zu der Struktur ^ verknüpft sein können, wobei y eine der Zahlen 2

oder 5 ist j und η eine der Zahlen O oder t ist«

c ^.Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man (3f:5-^Biaiainopyrazinoyl)-guattidin zui (^»S-Iiiamino-ß-clilorpyrazinoyli-guanidin chloriert·

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man (i-Amino-S-diinethylaiainopyrazinoyl)-guanidin 25ü (3-Amino-5-dimethyiamino-6--chlorpyrazittöyl}-guanidin chloriert,

7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man C3t5-Maminopyrazinamido)-guanidin zu (S.S pyrazinamidο)=guanidin chloriert·

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