DE1695366A1 - Verfahren zur Darstellung von Dipyridothiazinen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von Dipyridothiazinen

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DE1695366A1 DE19671695366 DE1695366A DE1695366A1 DE 1695366 A1 DE1695366 A1 DE 1695366A1 DE 19671695366 DE19671695366 DE 19671695366 DE 1695366 A DE1695366 A DE 1695366A DE 1695366 A1 DE1695366 A1 DE 1695366A1
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Description

  • Verfahren zur Darstellung von Dipyridothiazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Dipyridothiazinen der allgemeinen Formel durch Smiles-Umlagerung von acylierten o-Amino-o'-nitrodipyridylsulfiden mit einem Äquivalent Base und nachfolgender Abspaltung der Acylgruppe in einer getrennten Stufe, wobei das o-Amino-ol -nitro-dipyridylsulfid durch Kondensation von o-Amino-mercaptopyridin mit o-Nitro-chlorpyridin gebildet wird.
  • In 10-Stellung durch Dialkylaminoalkyl-Gruppen substituierte Phenothiazine sind bedeutende Pharmazeutika, insbesondere Antihistaminika. Durch Ersatz eines Benzolrings im Pnenotniazin durch einen Pyridinring - es entsteht dabei Pyridobenzothiazin - Icann die Wirksamkeit noch gesteigert werden, wänrend beim Ersatz beider Benzolringe durch Pyridinringe - wodurcn ein Dipyridotniazin entsteht -schon die unsubstituierte Verbindung antihistaminwirksam ist.
  • Es ist bekannt, Dipyridothiazine mittels der in der Benzolreine häufig angewendeten Schwefelschmelze darzustellen, wobei Jedoch die Ausbeuten sehr mäßig sind und die Isolierung umständlich und zeitraubend ist. Vorteilhafter wird daner die Smiles-Umlagerung acylierter o-Amino-e'-nitro-dipyridyleulfide angewendet. Es ist bekannt, das nierrur als Ausgangsmaterial notwendige o-Amino-mercaptopyridin in einer getrennten Reaktion durch Reduktion vorschiedener Schwefelverbindungen von Nitropyridin darzustellen. Aber auch dabei sind die Ausbeuten sehr gering und es müssen im Vergleich zur eingesetzten Substanumenge unverhältnismäßig große Mengen Lösung aufgearbeitet werden. Die weiter bekannte Umsetzung von o-Amino-chlorpyridin mit Alkalihydrogensulfiden bereitete bei der Abtrennung der Substanz aus den wässrigen, anorganische Salze enthaltenden Lösungen infolge der Wasserlöslichkeit und Oxidationsempfindlichkeit des o-Amino-mercaptopyridin größte Scnwierigkeiten.
  • Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, diese Schwierigkeiten und Nachteile zu: umgehen und die Ausbeute zu verbessern.
  • Dies gelingt gemäß der Erfindung dadurch, daß die Kondensation in einer Eintopfreaktion vorgenommen wird, wobei o-Nitro-mercaptopyridin mit einer äquivalenten Menge Natriumdisulfid zum Amin reduziert und dann mit o-Nitrochlorpyridin kondensiert wird. Bei der Reduktion mit Natriumdisulfid entsteht das neutrale, im weiteren Verlauft der Reaktion nicht mehr störende oder Nebenreaktionen eingehende Natriumthiosultat. durch die nicht nur in Bezug auf die Reaktionsfähigkeit, sondern auch auf den pH-fert neutrale Reaktion läßt sich außerdem der Verlauf der Reduktion leicht am pH-Wert verfolgen, da das zunächst alkalisch reagierende Natriumdisulfid vollständig in das praktisch neutral reagierende Natriumthiosulfat übergeht. Die Reduktion verläuft außerdem, im Gegensatz zu den sonst mit Natriumsulfiden durchgetuhrten Reduktionen, praktiscn quantitativ, so daß ein Überschuß an Hedustionsmittel nicht notwendig ist. Die Isolierung des entstehenden o-Amino-mercaptopyridin tann daher entfallen, dadurch mögliche Verluste treten nicht auf und die Ubrigen Vorteile einer Eintopfreaktion können voll ausgeschöpft werden. Die Ausbeute an o-Aminoo'-nitro-dipyridylsuIrid ist nervorragend.
  • Da die Reaktionskomponenten der Eintopfreaktion teils anorganische, teils organische Substanzen sind, ist es vorteilslaft, wenn die Kondensation in homogener Phase in einer Mischung aus Wasser und organisenen Lösungsmitteln, insbeandere wässrig-altoholisoher Lösung, vorgenommen wird. An Stelle des o-Nitro-mercaptopyridin sann auch das entsprechende Disulfid zur Reduktion eingesetzt werden, wobei bei der Bemessung des Reduktionsmittels die Disulfidbrücke berücksichtigt werden muß. Um die zweifelsfreie und ausschließliche kondensation der beiden Komponenten am Schwefel sicherzustellen, wird vor der Zugabe von o-Nitro-chlorpyridin das Aminomercaptan durch Zugabe einer äquivalenten Menge Alkalihydroxid in das Alkalimercaptid übergeführt. Da das intermediär als Zwischenprodukt entstehende und nicht isolierte o-Amino-mercaptopyridin oxidationsempfindlich ist, wirkt es sich vorteilhaft auf die Ausbeute und Reinheit aus, wenn die Reduktions- und Kondensationsreaktion unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird.
  • Heterocyclische Verbindungen, speziell Pyridinverbindungen sind häufig sehr schwer zugänglich. Daher ist es für ein Verfahren angenehm, wenn nur ein einziges Ausgangsprodukt notwendig ist. Das ist erfindungsgemäß möglich, wenn das o-Nitro-mercaptopyridin aus o-Nitro-chlorpyridin vorzugsweise mit der Thioharnstoffmethode dargestellt wird.
  • Damit kann das o-Nitro-mercaptopyridin sus dem o-Nitrochlorpyridin ohne großen aufwand in großer Reinheit, vorzüglicher Ausbeute und ohne Nebenreaktionen dargestellt werden.
  • Die übrigen, zur Durchführung des Verfahrens notwendigen Reaktionskomponenten sind wonlfile und leicnt zugänglicne hilfsstoffe. lurch den der Smiles-Umlagerung eigenen Charakter einer intramolekularen nukleophilen Substitution, welche am Pyridinring normalerweise nur in 2- und 4-Stellung möglich ist, versteht es sich von selbst, aaß der Smiles-Umlagerung insofern nur solcne o-Amino-o'-nitro-dipyridylsultide zugänglich sind, bei denen die Amino- bzw. Nitrogruppe in 3- bzw. 3'-Stellung steht und die Schwefelbrücke die 2,2'-, 2,4'-, 4,2'- oder 4,4'-Stellungen miteinander verbindet. Die übrigen noch freien Stellungen können dabei durch weitere, in Bezug auf die nachfolgenden Reaktionen indifierente Substituenten wie z.B. Halogen oder alkyl aubstituiert sein.
  • Zur Erläuterung der Erfindung ist im Folgenden das vollständige Verfahren für das 10H-Dipyrido [2,3-b;2',3'-e] [1,4]thiazin beschrieben: S-(3-nitro-2-pyridyl)-isothiouroniumchlorid (I): 8,0 g (50 mMol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 4,0 g (50 mMol) Thiaharnstoff werden in 50 ml EtOH 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das dabei sich bildende ockerfarbene Kristallpulver wird nach dem Abkühlen abgesaugt und ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet. Ausbeute: 10,5 g = 90.
  • Umkristallisieren aus viel EtOH oder Eisessig ergibt gelbe bis ockerfarbene Prismen vom Fp: 183-5° Z.
  • 3-Nitro-2-mercaptopyridin (II): 4,7 g (20 mMol) S-(3-nitro-2-pyridyl)-isothiouroniumchlorid (IY werden in 30 ml H20 unter Rühren suspendiert und mit so viel 20%iger Natronlauge versetzt, bis praktisch alles unter Bildung einer blutroten Mischung in Lösung gegangen ist. Die Mischung wird sofort in 100 ml Salzsäure (1:1) filtriert, wobei das 3-Nitro-2-mercaptopyridin als leuchtend orangeroter, voluminöser Niederschlag ausfällt. EB wird abgesaugt, mit H20 gewaschen und nach dem Trocknen ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 2,5 g = 83,5%. Umkristallisieren aus Eisessig ergibt dunkel organgerote bis rotbraune, metallisch glänzende Blättchen vom Fp: 183-5° Z.
  • 3-Amino-3'-nitro-2,2-dipyridylsulfid (III): 7,2 g (150 mMol) H2aS.9H2O und 960 mg (30 mliol) Schwefel werden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml H20 gelöst. Dann werden 4,7 g (30 mMol) 3-Nitro-2-mercaptopyridin und 30 ml EtOH hinzugefügt und die Mischung unter Rühren 8 Stunden am Sieden gehalten. Dabei nimmt die anfangs stark alkalisch reagierende Lösung einen neutralen Wert an und die Parbe hellte sich von blutrot nach rot-orange auf. Dann werden 1,2 g (30 mMol) NaOH in fester Form zugefügt und 4,8 g (30 mMol) 2-Chlor-3-nitropyridin aus der Hülse dazuextrahiert. Die Lösung wird weitere 1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht (bis zu diesem Punkt alle Operationen unter Stickstoff) und dann, nach dem Abkühlen, auf ca. 600 - 700 ml Methylenchlorid gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch zwei bis drei Mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden über eine kurze Säule (ca. 20 x 2 cm) Aluminiumoxid "Woelmlt, basisch, Akt. III filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird erneut in Methylenchlorid aufgenommen und zweimal an Aluminiumoxid "Woelm", basisch, Akt. III caromatographiert. Ausbeute: 6,2 g = 83%. Umkristallisieren aus EtOH ergibt orangefarbene Nadeln vom fP: 163-5° Z.
  • 3-Acetylamino-3'-nitro-2,2'-dipyridylsulfid (IV): 5,5 g 3-Amino-3'-nitro-2,2'-dipyridylsulfid (III) werden in einem Gemisch aus 15 ml Acetanhydrid und 2 ml Pyridin so lange erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Beim Abkühlen kristallisieren 5,1 g = 80% Acetylverbindung aus.
  • Umkristallisieren aus Benzol ergibt gelbe Nadeln vom Fp: 171-2° Z.
  • 10-Acetyl-dipyrido[2,3-b;2',3'-e][1,4]thiazin (V): 1,45 g (5 mMol) 3-Acetylamino-31-nitro-2,2-dipyridylsul fid werden unter Stickstoffatmosphäre in einem Gemisch aus 30 ml EtOH und 30 ml Aceton gelöst, auf dem Wasserbad erwärmt und unter Rühren mit einer ebenfalls unter Stickstoff bereiteten Lösung von 280 mg (5 mMol) KOH in EtOH versetzt. Dabei färbt sich die zuerst gelbe Lösung dunkelviolettrot. Die Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß gelocht und dann zur tl1rockene destilliert. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, vom Unlöslichen abfiltriert und an Aluminiumoxid "Woelm", basisch, Akt. III chromatographiert. Aus dem Eluat können 1,0 g = 82,5% 10-Acetyl-dipyrido[2,3-b;2',3'-e][1,4]thiazin isoliert werden. Umkristallisieren aus EtOH ergibt ganz schwach gefärbte Nadeln vom Fp: 162-3°.
  • 10 H-Dipyrido[2,3-b;2',3'-e][1,4]thiazin (VI): 800 mg 10-Acetyl-dipyrido[2,3-b;2',3'-e][1,4]thiazin (V) werden in 30 ml EtOH gelöst und mit 3 ml HU1 conc. versetzt. Die Misohung wird 1 1j2 Stunden am Rückflu# gekocht. Beim Abkühlen tristallisiert ein Teil der Substanz als Hydrochlorid aus. Ohne Rücksicht auf das auskristallisierte Prudukt wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in H20 gelöst und die freie Base durch tropfenweises zugeben von conc. Ammoniak als hellockerfarbener Niederschlag ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 640 mg = 97%.
  • Umkristallisieren aus EtOH ergibt olivfarbene, Stark glänzende Nadeln vom Fp: 226-8°.
  • Bei geringfügigen, auf die etwas größere Empfindlichkeit der betreffenden isomeren Ausgangsstoffe abgestimmten Variationen können bei abwechselnder Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf 3-Nitro-2-mercaptopyridin bzw.
  • 3-Nitro-4-mercaptopyridin einer-seits und 2-Chlor-3-nitropyridin bzw. 4-Chlor-3-nitropyridin andererseits außer dem schon genannten 3-Amino-3'-nitro-2,2'-dipyridylsulfid III noch das 3-Amino-3'-nitro-2,4'-dipyridylsulfid VII (gelbe Nadeln vom Fp: 160-1° Z), das 3-Amino-3'-nitro-4,2'-dipyridylsulfid VIII (orangefarbene Nadeln vom Fp: 171-2° Z) und das 3-Amino-3'-nitro-4,4'-dipyridylsulfid IX (gelbe Nadeln vom Fp: 168-9° Z) erhalten werden.

Claims (6)

  1. Patentansnrtiche 1. Verfahren zur Darstellung von Dipyridothiazinen der allgemeinen Formel durch Smiles-Umlagerung von acylierten o-Amino-o'-nitrodipyridylsulfiden mit einem Äquivalent Base und nachfolgender Abspaltung der Acylgruppe in einer getrennten Stufe, wobei das o-Amino-ot-nitro-dipyridylsulfid durch Kondensation von o-Amino-mercaptopyridin mit o-Nitro-chlorpyridin gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einer Eintopfreaktion vorgenommen wird, wobei o-Nitro-mercaptopyridin mit einer äquivalenten Menge Natriumdisulfid zum Amin reduziert und dann mit o-Nitro-chlorpyridin Kondensiert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in homogener Phase in einer Mischung aus Mrasser und organischen Lösungsmitteln, insbesondere wässrig-altoholischer Lösung, vorgenommen wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle des o-Nitro-mercaptopyridin das entsprechende Disulfid zur Reduktion eingesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Zugabe von O--N itro-chlorpyridin das Aminomercaptan durcn Zugabe einer äquivalenten Menge AlKalihydroxid in bas AlKalimercaptid übergeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktions- und Kondensationsreaktion unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das o-Nitro-mercaptopyridin aus o-Nitro-chlorpyridin vorzugsweise mit der Thioharnstoffmethode dargestellt wird0
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4305080A1 (de) * 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Azaphenothiazinen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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