DE1695317A1

DE1695317A1 - Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten

Info

Publication number: DE1695317A1
Application number: DE19671695317
Authority: DE
Inventors: Ichiro Hirao; Yasuhiko Kato; Ryuzo Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Priority date: 1966-05-13
Filing date: 1967-05-10
Publication date: 1970-09-17
Also published as: NL6706703A; BE698447A; GB1161031A; US3574202A; FR6662M; FR1522922A; IT1045452B

Description

Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten

Die Erfindung bezieht sich auf neue Nitrofuranderivate und auf ein Verfahren zu deren Herstellung? ferner feetrifft die Erfindung einen Inhibitor für Mikroorganismen, der dieses neue Nitrofuranderivat enthält.

Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines neuen Nitrofuranderivats mit sehr großer Inhibierungswirkung auf einen breiten Bereich von Mikroorganismen, während gleichzeitig relativ geringe Toxicität besteht _t so daß sich Brauchbarkeit als chemotherapeutisches Mittel, als Antisepticum, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel und als Zusatzstoff für Viehfutter bietet.

Gemäß der Erfindung stellt man ein neues Nitrofuranderivat der allgemeinen Formel

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her. In dieser allgemeinen Formel bedeuten R-. und R* jeweils Wasserstoff, eine Acylgruppe, abgeleitet von einer niedrigeren Fettsäure,oder eine Hydroxymethy!gruppe; wenn eine Hydroxymethylgruppe in Frage kommt, sind beide Gruppen R₁ und R₂ Hydroxymethylgruppen. Als Acy!gruppe, die von einer niedrigeren • Fettsäure abgeleitet ist_s kommt beispielsweise Formyl, Acetyl, • Butanoyl oder Mono-, Di- oder Trichloracetyl in Frage.

Gemäss der Erfindung erhält man unter den Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel, die Verbindung 5-[2^l-(5"-Nitro-2¹'-furyl)-l^l-(2"-furyl)vinyl]-?-amino-l_i3,itoxadiazol durch Umsetzung von ß-(5-Nitro-2-furyl)-OC-(2¹-furyl)-acryloylhydrazin mit einem Cyanhalogenid. Diese Umsetzung kann leicht durch Erhitzen eines Gemisches der beiden Ausgangssubstanzen auf ko bis 15o C»vorzugsweise 4o bis loo°C, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels während 1 bis 2 Stunden ausgeführt werden. Als Cyanhalogenid kann man Cyanchlorld oder Cyanjodid verwenden. Das Ausgangsmaterial ß-(5-Nitro-2-furyl)- <* -(2'-furyl)acryloylhydrazin ist eine neue Substanz, die durch Umsetzung von in einem inerten Lösungsmittel suspendierten bekannten ß-(5-Nitro-2-furyl)-^-t2'rf uryl) acrylolylchlorid mit einem großen Überschuß von Hydrazinhydrat bei extrem niedriger Temperatur im Bereich von -30° bis -40⁰G erhältlich ist.

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Weiterhin kann man gemäss der Erfindung unter den Verbindungen nach der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel die Verbindung 5- \l ^t-(5'^s-Nitro-2"-furyl)-l^f-(2"'^t-furyl)vinylJ -Z-acylamino-ljSj^-oxadiazol durch Umsetzung von 5-£2'-(5"-Nitro-2"-furyl)-1'-(2"'-furyl)vinyl]-2-amino-l,3,^-oxadiazol nach ' der vorstehend genannten Reaktion mit einem Acylierungsmittel von einer niedrigeren Fettsäure herstellen. Als Acylierungsmittel kann ein niedrigeres Fettsäureanhydrid oder ein Säurehalogenid verwendet werden. Beispiele für das niedrigere Fett-* säureanhydrid sind Acetanhydrid, Propionanhydrid, ,Buttersäureanhydrid, Monochloraeetanhydrid, Dichloracetanhydrid und Trichloracetanhydrid. Andererseits können als Beispiele für ein Säurehalogenid von einer niedrigeren Fettsäure Formylchlorid, Acetylchlorid, Propio'nylchlorid, Butanoylchlorid, Monochloracetylchlorid, Dichloracetylchlorid oder Trichloracetylchlorid genannt werden. Die Reaktion variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Acylierungsmittels; sie kann jedoch im allgemeinen leicht durch Erhitzen eines Gemisches der beiden Reakti-. onskomp'onenten auf 5o° bis 2oo°.C, vorzugsweise 7o° bis *2oo°C, während 3o Minuten bis zu mehreren Stunden ausgeführt werden. Dabei kann man die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausführen, beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder es kann ein Oberschuss Acylierungsmittel, beispielsweise ein Säureanhydrid, als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden; jedoch ist es im Fall der Verwendung eines Säurehalogenids als Acylierungsmittel bevorzugt, dass ein Mittel zum

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Binden der Säure eingesetzt wird, beispielsweise ein Alkali* bicarbonat oder -carbonat, ferner Dimethylanilin, Triäthylamin oder Pyridin.

Weiterhin kann man gemäss der Erfindung unter den Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel die Verbindung 5-[2^f-C5"-Nitro-2"-furyl)-l^f-(2^l"-furyl)vinyl]-2-

bis-(hydroxymethyl)-amino -1,3,4-oxadiazol durch Umsetzung von 5-f2^l-(5^M-Nitro-2"-furyl)-l^l-(2"^t-furyl)vinyl]-2-amino-l,3,4-oxadiazol, erhalten nach der vorstehend genannten Reaktion, mit einem Hydroxymethylierungsmittel, wie Formaldehyd, Paraformaldeyhd oder einer unter den Reaktionsbedingungen· Formaldehyd bildenden Verbindung, beispielsweise Polyoxymethy.len, herstellen. Diese Reaktion kann leicht unter Anwendung eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit einem Oberschuss Formaldehyd als Reaktionsmedium und Erhitzen der beiden.Reaktionskomponenten auf HO bis 15o°C, vorzugsweise 5o° bis loo°C, während 3o Minuten bis zu mehreren Stunden ausgeführt werden. Bevorzugt ist die Verwendung von wenigstens 2 Mol Hydroxymethylierungsmittel auf 5-[2^f-(5"-Nitro-2"-furyl)-l^l-C2^lll-furyl)vinyl]-2-amino-l,3,H-oxadiazol.

Die neuen Nitrofuranderivate gemäss der Erfindung zeigen ausgezeichnete antifungale Eigenschaften bei einem breiten Bereich von Mikroorganismen; ferner weisen sie geringere Toxicität auf, beispielsweise im Vergleich mit einem bekannten Nitrofuranderivat, wie 5-Nitro-2-furylacrylamid.

0 0 9 8 3 8/2164 · .

Jg95317

Die minimale Wachstumsinhibierungskonzentration (iig/ml) des neuen Nxtrofuranderxvats gemäss der Erfindung bei verschiedenen Mikroorganismen und die Letaldosis für 5o% der Testtiere (LDg mg/kg.), wenn man'das neue Nitrofuranderivat gemäss der Erfindung bei Mäusen oral verabreicht, und die Daten von 5-Nitro-2-furylacrylamid als Kontrolle sind in der nachstehenden Tabelle I veranschaulicht. Die minimale Wachstumsinhibierungskonzentration ist ein Wert, der sich auf Mikroorganismen bezieht, die in TSB-Böden kultiviert worden sind, deren pH-Wert auf 7,2 eingestellt worden war-, wobei sämtlichen Bakterien bei 37°C 48 Stunden lang bebrütet worden waren. · · ■

N—

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Tabelle I

Nitrofuran- " . Kontrolle

derivat Nr, 1 2 3 . «t■ - 5 6 7 _s,_HitBo.,₂.

"-""■"■■" " ^{: !} " ^: furyl-

R₁ H COCH₃ COC₃H₅ COC₃H₇ COCH₂Cl COCH₃ CH₂OH acryl-

R₂ , H H H H H COCH₃ CH₃OH

minimale »

Wachstumsin- ' _

hibierungs- - ' . - .

konzentration ' · ^:

(pg/ml)

Diplococcus

pneumoniae <o,	2o9 P 0,	► 15	Or 55 3,	78	0	,31	*	,62	I	78	5	mm	5	-	o,8	2o	-	Io	3	<o,15	- "	o,78	Io	'6,25
Dp-I	Bacillus		Klebsieila													■"
Streptococcus	subitilis		pneumoniae							25			5,o						-
hemolyticus 0,	PCI 219 <o,	»62	ST-loi · 3,	13,	0	,62	■ O₁		13	0, 62	1,2	5	>25	<o,15	<o,2		3,13
A 089	Salmonella ·		Proteus vulgaris
Staphylococcus	I enteritidis		HK-19 1,											■ -
aureus	1891 1,		13 -				25			>25	ο,7β
Salmonella	39		O	,78			o,78	1,5
	56					•
				13 '			5	ο,78
19	1	,56	O₉	-	0,39	<o,2

						>25	1,56	6,25
56	6	,25	3,	6,25	1,5
						>25
pullörum nakahara					' .	o,39
114 ' 0,	3	,13	6,	3,13	6,0
Escherichia ·'					-	3,13	25
coli
6	,25.	3.»	3,o3	3, Q .
			-

6:	,25	12,	6,25

3.	,13	6,	6,25

Pseudmonas -

aeruginosa

Iijima , <o,19 3,13 3,13 1,56 3,ö ^ Io 1,56 25

LD₅₀ mg/kg 12.000 12:ooo 12,000 3 3oo I.600 680

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Wie aus den vorstehenden Ergebnissen"" ersichtlich ist, zeigt das neue Nitrofuranderivat gemäss der Erfindung eine starke antibakterielle Wirkung auf einen breiten Bereich von Mikroorganismen, insbesondere eine starke antibakterielle Wirkung auf gramnegative Bakterien» wie Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa,; die'Toxicität ist sehr, gering, wie der Vergleich mit dem bekannten Nitrofuranderivat zeigt; daher ist es insbesondere als chemotherapeutisches Mittel, als Antisepticum, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel oder als wirksame Komponente eines Inhibitors für Mikroorganismen, wie als Zusatzstoff für Viehfutter, brauchbar.'

Man erhält gemäss der Erfindung einen Inhibitor für Migro-Organismen,' der als wirksame Komponente ein Nitrofuranderivat der allgemeinen Formel

N. N

enthält, wobei R^ und R- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben. . '

Daneben kann die -wirksame Komponente einzeln oder in Kombination mit verschiedenen bekannten Trägern oder · Hilfsstoffen bei An» ^ndungsarten des· Inhibitors eingesetzt werden.

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Beispielsweise wird bei Anwendung als chemotherapeutisches Mittel eine wirksame Menge der aktiven Verbindung gemäss der Erfindung einem menschlichen oder einem tierischen Körper verabreicht, dabei zusammen mit nicht-toxischen Trägern, die für die Herstellung von Arz" neimitteln bekannt sind, z.B. in Pulverform, in Flüssigkeitsform oder in verschiedenen anderen Ver- · abreichungsformen, beispielsweise oral oder in anderer Weise. Die Verabreichungsmenge variiert beträchtlich in Abhängigkeit von dem tatsächlichen Symptom der Theraphie, von dem Alter und von dem Gewicht desjenigen, dem diese Stoffe zugeführt werden, ferner von der Frequenz der Theraphie und von der Art

der Verbindung; im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, 25 bis 5op mg als Dosis zu verwenden. Als nicht-toxische Träger für die orale Verabreichung kommt beispielsweise eine wässrige Lösung, ein Sirup oder eine viskose Lösung für Arz neimittel, beispielsweise Gummiarabikum, tierisches oder pflanzliches Öl, Gelatinekapseln, zerfallende Pillen oder Tablettensubstrate, in Frage. Weitere Träger für die Verabreichung durch Injektion sind Wasser, Salzwasser oder eine wässrige Lösung von Saccharoid.

Wenn man den Inhibitor für Mikroorganismen gemäss der Erfindung für antiseptische Zwecke bei Nahrungsmitteln oder Futter verwendet, ist dessen Auflösung in einem flüssigen Träger, bei-' spielsweise Wasser, einer Salzlösung, einer wässrigen Lösung von Saccharoid, Alkohol oder Glycerin oder in entsprechenden Genischen mit einem festen Stoff, wie Zucker, z.B. Lactose* Stärke oder einem gehärtetem öl.» bevorzugt.

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Beispielsweise war es bei der Konservierung von Frischfisch durch Eintauehen des Fisches in eine Salzwasserlösung mit einem Gehalt von S bis Io ppm der betreffenden Verbindung möglich, die Frische des Fisches 24 bis 72 Stunden lang zu konservieren. Im Fall von Weizenkleber in ähnlicher Weise durch Zugabe von 5 bis Io ppm der betreffenden wirksamen Komponente konnte Zersetzung in Folge Wachstums von Bacillus subtilis etwa 24 Stunden lang inhibiert werden. Weiterhin konnte im Fall von Milch durch Zugabe von o,5 bis Ip ppm der betreffenden wirksamen Komponente das Wachstum von Escherichia coli in der Milch inhibiert werden, wodurch die Konservierungsperiode um 2 bis 3 Tage verlängert würde. Im Fall von Bohnenmus konnte verpackter Bohnenmus eine Woche bis 3 Monate durch Anwendung von 2 bis 4- ppm konserviert werden, während im Fall· eines gewöhnlichen Bohnenmuses dessen Frische durch Anwendung von 5. bis Io ppm 4 bis 2o Stunden lang gehalten werden konnte. Im Fall von Fischwurst war die Konservierung während 2 bis 3 Monaten durch Anwendung von 2,5 bis 2o ppm möglich, während im. Fall von Fleischwurst durch Anwendung von 5 bis Io ppm die Konservierung um 7 bis Io Tage verlängert werden konnte, wie zu beobachten war. Im Fall von gekochter Fischpaste konnte durch Anwendung von 1 bis 2 ppm im Vergleich mit einer Kontrollprobe die Konservierung um 24 Stunden verlängert werdenj durch kombinierte Anwendung zusammen mit Sorbinsäure war das¹ Ergebnis noch vorteilhafter'. .

0Ö9838/2V64

AO

Wenn der Inhibitor für Mikroorganismen gemäss der Erfindung zur Verhinderung von Krankheit oder für die medizinische Behandlung von Vieh verwendet wird, kann man ähnlich der medizinischen Anwendung die wirksame Komponente durch geeignete Erhöhung oder Verminderung der Verabreichungsmenge einsetzen. Beispielsweise konnte bei Geflügel bzw. Hühnern, die mit Futter gefüttert worden waren, das loo ppm der betreffenden Verbindung enthielt, das Auftreten von Coccidiosis um mehr als 80% verhindert werden. Auch konnte bei Geflügel bzw. Hühnern, die mit Wasser gefüttert worden waren, das 5 ppm der betreffenden Verbindung enthielt, pullorum disease (weisse Diarrhea) um loo% verhindert werden. Wenn eine 5%ige Suspension der aktiven Komponente in die Brustwarzen von Kühen, die an Mammitis leiden, injiziert werden, beträgt das Heilungsverhältnis mehr als 80%.

Die Erfindung wird nachstehend anhand' einiger Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

5-[2^t-.(5^ll-Nitro-2"-furyl)-lⁱ-(2^llt-furyl)vinyl3-?-amino-1,3,H-oxadiazol:

Ein Gemisch aus 41,5 g« (o,158 Mol) ß-(5-Nitro-2-furyl)- bi -(2 '-furyDacryloy!hydrazin, 25,ο g (o,236 Mol) Cyanbromid

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und 2 Liirer Methanol wurde eine Stunde lang unter Rückfluss allmählich erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Gemisch aus Eis und Salz abgekühlt; der abgesonderte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet* Andererseits wurde das Filtrat mit 2 Liter Wasser verdünnt; dann Hess man es unter Abkühlung stehen; der abgesonderte Niederschlag würde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die kombinierten Niederschläge des so erhaltenen rohen Nitrofuranderivats betrugen 39,ο g. Anschliessend wurde das Derivat aus Dioxan umkristallisiert, wobei orangerote nadeiförmige Kristalle erhalten wurden (Schmelzpunkt: 219° bis 22o°C unter.Zersetzung). Berechnet für C₁₂HgN₁₊O₅: C = 5o,ol; H s 2,80; N = 19,143' gefunden: C = 49,7J; H - 2,87; N = 19,36*

Beispiel 2

V 5- [2'-(5"-Nitro-2"-furyl)-l^l-(2"'-furyl)vinyl]-2-acetamido-1,3, U«oxadiazol und 5-f2·-(5"-Nitro-2"-fury1)-1'-(2"'-furyl) " vinylJ-2-diacetamido-l_J3,4-oxadiazol: ,

W,ifg <o,o5 ₍
furyl)vinyIj-2-amino-l,3,ίί-oxadiazol,erhalten nach der Arbeitsweise in Beispiel 1, wurden erhitzt und 3o Minuten lang'in 2o ml Acetanhydrid am Rückfluss gekocht und anschliessend mit einem Gemisch aus Eis und Salz abgekühlt. Der abgesonderte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

OO 903 8./216-4

8,0 g Niederschlag wurden so erhalten* Anschliessend wurde er aus Dioxan umkristallisiert, wobei gelblich-orangefarbene Kristalle der'betreffenden Acetamidoderivate erhalten wurden (Schmelzpunkt: 236° bis 237°C). ■ "

Berechnet für ²XIiHi₀Ni₊ ⁰Sv ^{c =} 5o,91; H = 3,o5; N = 16,9 6; gefunden: . ■ . C= 51,32; H = 3,IU; N = 17,28.

Die durch Filtrieren de.s Reaktionsproduktes erhaltene Mutterlauge wurde zu 3o ml Methanol gegeben; das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Die abgesonderten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methylcellosolve umkristallisiert, wobei 4,ο g gelbe Kristalle des Diacetamidderivats erhalten wurden , (Zersetzungspunkt: 215°C), ·

Berechnet ,für C₁₆H₁₂N₄O₇: C £ 51,62;Ή = 3,25; N= 15,o5; gefunden:- . C = 51,52; H = 3,>3;; N = 15,23.

' . - Beispiel 3 · - . - .·

5- £2 *.- ( 5" -Nitro- 2 " -f uryl) -1' - ( 2 ^w.^f - f ury 1) viny lj -2 -propionamido-l,3,U-oxadiazol: ..-. L

Ein Gemisch aus 1^,4 g Co,o5 Mol) 5-f2^l-(5"-Nitro-2^Ir-f«tryi>l^r-(2^lir-furyl)vinylJ-2-amino'-l,3i4-oxadia2ol, erhalten nach der Arbeitsweise gemSss Beispiel 1, 9>75 g Pröpionanhydrid und 5oo ml Dioxan wurde·, eine Stunde, lang am Rückfluss erhitzt*

0 0 98 3072184 ' ^:

Die resultierende Lösung wurde zu 5,5 Liter Wasser gegeben; das Gemisch wurde stehen gelassen. Der abgesonderte Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 13,5 g rohes Nitrofuranderivat erhalten wurden. Anschliessend wurde das Derivat aus Methanol umkristallisiert, wobei gelblich-orangefarbene Kristalle erhalten wurden CSchmelzpunkt: 199° bis .2ol°C). Berechnet für C₁₅H₁₂Ve' ^{C =}' ⁵²>³³> ^{H = 3}»⁵¹» ^N -16,27; gefunden: ·· G= 52,o2; H= 3,46; H= 16,38.

Beispiel 4 , ' . ··

5_f2^t-(5"-Nitro-2"-furyl)-l'-(2^l5-furyl)vinyl]-2-butanoylamido-1,3,4-oxadiazol:

Ein Gemisch von 14,U g (o,o5 Mol) 5- Γ2^ι-(5"-Ν1ΐΓθ-2"~^ι . furyl)-l'-(2"^l-furyl)vinylJ-2-amino-l,3,4-oxadiazol, 11,3 g Buttersäureanhydrid und 5oo ml Dioxan wurde eine Stunde lang am Rückfluss.erhitzt. Zur resultierenden Lösung wurden 9,5 Liter Wasser gegeben; das Gemisch wurde stehen gelassen. Der abgesonderte Niederschlag würde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 12,7 g rohes Nitrofuranderivat erhalten wurden. ;' Anschliessend wurde das Derivat aus Methanol umkristallisiert, wobei gelblich-orangefarbene Kristalle erhalten wurden (Schmelzpunkt: 159° bis 16o°C>.

Berechnet für C^H^N^OgS C = 53,63; H = 3,94; N "« 15,64; gefunden: · .C =-53,35; H * 4,21; H * 15,82.

00 9 8 38 /25164 ■ ' '

Beispiel 5 ·

-lid,^- oxadiazol: ·

Ein Gemisch von 14,4 g 5-[2^I-(S"-Nitro-2"-furyl)-l^l-(2"^f- · furyl)vinylj-2-amino-l,3,4-oxadiazol, 25,9 g Monochloracetanhydrid und 15o ml Dioxan wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. .Die resultierende Lösung wurde unter Vermindertem Druck konzentriert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, . mit Wasser gewaschen und getrocknet. Andererseits wurde das Filtrat in Wasser gegeben, um Monochloracetanhydrid zu zersetzen. Danach wurde der abgesonderte Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die kombinierten Niederschläge des rohen Nitrofuranderivats betrugen 14,4 g. Anschliessend wurde das Derivat aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden (Schmelzpunkt: 213° bis 2IH⁰C). Im Ultraviolettabsorptions-Spektrum des Produktes in Äthanol, wurde ein Maximum, bei einer Wellenlänge von 4o5 τψ. gefunden.

Berechnet für C₁₄H₉N^O₆Cl: C V 46,o9| H = 2,45; N= 15,36; gefunden: . C = 46,32; H = 2,56;₍ N = 15,28.

Beispiel· 6

5-f2^t-(5"-Nitro-2"-furyl)-l^f-(2^M'-furyl)vinyl3-2-[bis(hydroxymethyl)aminoj-l,3,4TOxadiazol:

009838/2 164 . '

Ein Gemisch aus Io g 5-[2^l-C5"-Nitro-2"-furyl)-l^t-(2"'-

furyl>vinylI -2-amino-l,3,4-o^adiazol, 25 ml 37%igem Formalin und Io ml Dimethylformamid wurde 3o Minuten'lang auf_t9o° bis 95°C erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die resulr tierende Lösung unter mechanischem Rühren in 3oo ml Eiswasser gegossen. Danach wurde das Gemisch stehen gelassen. Der abgesonderte kristalline Niederschlag wurde abfiltriert» hinreichend mit kaltem Wasser gewaschen und danach in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wobei lo,8 g orangefarbenes kristallines Pulver erhalten wurden (Schmelzpunkt unter Zersetzung: 115°C). Im Ultraviolettabsorptionsspektrum des. Produktes in Äthanol würde ein Maximum bei einer Wellenlänge von 7ö7 mü gefunden. Berechnet für C₁₁₊H₁₂N₄O₇: C =' 48,28j H = 3,48j> N-= 16»o9; gefunden: · " C = 48,37j H = 3,43; N = 16,21. '

Beispiel 7 . > '

In der Arbeit«weise gemäss Beispiel 6 wurden anstelle von 25 ml 37%igen Formalins Io g Paraformaldehyd Verwendet. lo,5 g des erwünschten Produktes wie in Beispiel 6 wurden dabei erhalten. '

• In den nachstehenden Beispielen 8 bi& 1Λ werden Zuberei«

m * - ι

tungen des Inhibitors für MikrOJOPganismen gemäss der Erfindung erläutert* ' ·

.Beispiel 8

Mit Io g jeder der Verbindungen -2, 5 und 7 gemäss Tabelle I wurden 89,9 g Lactose und o,l g "Tween 2o" gesondert vermischt, so dass 3 Arten eines pulverförmigen Mittels hergestellt wurden. Bei der Anwendung zum Zweck der Konservierung von .Bohnenmus wurden zu 2 Liter Sojabohnenlösung,, erhitzt auf 8o° bis 90⁰C₅OjI g von jedem der vorstehend genannten 3 pulverförmigen Mittel gegeben und hineingerührt. Im Fall von Fischwurst wurden zu 1 kg 'zerhacktem Fischfleisch o,l,g von jedem der vorstehend genannten 3 pulverförmigen Mittel gegeben; das Gemisch wurde geknetet und gerührt. . ·

t ■ -

Beispiel· 9

Die Verbindung 7 gemäss Tabelle I wurde in Propylenglykol aufgelöst, so dass die Verbindung darin o,5% zur Herstellung eines flüssigen Mittels betrug. Zum Zweck der Konservierung von Frischfisch wurden.Io ml dieses flüssigen Mittels.zu Io Liter

Salzwasser gegeben und schnell damit verührt, so dass eine Salzwasserlösung der Verbindung 7 erhalten wurde.

Beispiel Io

" Jede der Verbindungen 5 und 7 gemäss Tabelle I wurde gesondert in Wasser zusammen mit Bentonit,Carboxymethylcellulose

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/f

95317

und Saccharose suspendiert, so dass eine 2%ige Konzentration zur Herstellung von 2 Suspensionen erhalten wurde. Bei der Anwendung wurde jede der beiden Suspensionen zehnfach mit Wasser verdünnt und über Pflanzen ausgesprüht.

Beispiel 11 ' ·

Die Verbindungen 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 gemäss Tabelle I ., wurden.jeweils in 20-fachen Gewichtsanteilen Dimethylformamid aufgelöst, wobei 7 flüssige Mittel erhalten wurden. Bei" der Anwendung wurde jedes dieser 7 flüssigen Mittel Io ooo-fach mit einer Pflanzenkultivierungsflüssigkeit verdünnt.

• Beispiel 12 - ■■ ' .

Die Verbindungen 5 und 7 gemäss Tabelle I wurden jeweils zusammen mit Kaolin und Talkum zur Herstellung von 2 lo%igen pulverförmigen Mitteln¹ fein zerteilt. Bei der Anwendung wurde jedes der beiden pulverförmigen Mittel mit Hausgeflügelfutter im Verhältnis von 1 g des ersteren zu 2 kg des letzteren vermischt. Auch ist es möglich, jedes der beiden pulverförmigen ' Mittel in Luft zu verteilen, so dass es in der.Atmungsluft von Hausgeflügel enthalten ist, um auf diese Weise eine Epidemie, zu verhindern'. · .

009836/2164

Beispiel 13 ■

' Mit der Verbindung 5 gemäss Tabelle I wurde O£-Stärke vermischtj so dass ein lo%iges pulverförmiges Arz· .neimittel erhalten wurde. Bei der Verhinderung oder Heilung von Krankheiten des "Yellow tail" (Fisch aus einer Fischkultur) wurden Io g dieses Arz-.neimittels mit Io kg des .Futtermittels vermischt und dem Fisch vorgeworfen«. Das Arz*.neimittel schied sich in Seewasser aus dem Futtermittel nicht aus, und es wurde vom Fisch gefressen. Das Heiltmgsverhältnis der Fischkrankheit nach dieser Arbeitsweise erreichte mehr als 8o bis 9o%.

, Beispiel

Mit Lecithinstearylmonoglycerid und Cerylalkohol wurde die Verbindung 7 gemäss Tabelle I vermischt und zur Herstellung eines Crems geknetet, der lo% des Gemisches enthielt; dann wurde weiterhin Fett oder Glycerin zur Herstellung von kosmetischen Mitteln nach üblichen Arbeitsweisen beigemischt.■

■ Beispiel 15

Zu zerhacktem Fischfleisch für Fischwurst (bestehend aus ifo% Wal, 3o% Thunfisch, 2o% Croaker und lo% Alaska-Pol lack) wurden 10% Stärke gegeben» wozu die Verbindungen 1» 2, 5 und

. 009838/2164 ·

gemäss Tabelle I, aufgelöst in kleinen Mengen Propylenglykol, · jeweils hinzugefügt wurden; das Gemisch wurde hinreichend durchgemischt und in einen Vinylidenchloridbehälter eingefüllt, der zur Herstellung der^Endprodukte 45 Minuten lang bei 9o C gekocht wurde. Das Resultat der Konservierung der Produkte bei' 37°C ist in der nachstehenden Tabelle II veranschaulicht, wobei die Zähler des Bruches die Zahl verfaulter Produkte und die Nenner des Bruches die Gesamtzahl geprüfter Prpdukte .in einer Zone zeigen. . /

t"

Tabelle.II

. Io Tage 2o Tage 3o Tage Ho Tage

Zone I (Verbindung I₉ Io ppm) Zone II (Verbindung 2, Io ppm) Zone III (Verbindung 5, Io ^vppm) Zone IV (Verbindung 7, 5 ppm) Kontrolle (kein Zusatz)

ο/2ο	ο/2ο ,	3/2ο	4/2ο
ο/2ο	ο/2ο	ο/2ο	ο/ 2ο
ο/2ο	1/2ο	2/2ο	4/2ο
ο/2ο	ο/2ο	ο/ 2ο	2/2ο
2ο/2ο

Beispiel 16

A* Eine Pferdemakrele (etwa 12 cm lang) wurde unmittelbar nach dem Fangen in Seewasser mit einem Gehalt jeweils von 5 ppm der Verbindung 1 oder 2 gemäss Tabelle I 2o Minuten lang einget acht und bei H⁰C konserviert; die Menge flüchtigen basischen

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--fie. -

Stickstoffs im Fisch wurde nach der Conway-Diffusionsanalyse gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III veranschaulicht. ' . " '

Zone I (Verbindung 1)
Zone II (Verbindung 2)
Kontrolle (kein Zusatz)

Tabelle III	(O (O (O	Tage	2	Tage	4- Tage	6 Tage
O		,2 »8	18 16 27	,2 »5 .' ,5	27,5 ' 27' H 5 8, ο	(mg%) 91,2 lol,8 ' 156,5

; B. Makrelen wurden unmittelbar nach dem Fangen-(etwa 3 5 cm 'lang) in Salzwasser mit einem Gehalt von 5 ppm der Verbindung 7 gemässe Tabelle I oder 7,5 ppm der Verbindung 5 gemäss Tabelle I zusammen mit Eis in derselben Menge wie entsprechend dem Seewasser eingetaucht;·die so eingetauchten Makrelen wurden von dem Ort, wo sie gefangen worden waren, während 7o Stunden bis zum einem Hafen transportiert und dann entladen. Danach wurden diese Makrelen bei 2°bis H⁰C in einem Kühlhaus gelagert; die Mengen flüchtigen basischen Stickstoffs (mg %) im Fisch wurden an jedem Tag nach der Conway-Diffusionsanalyse gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV veranschaulicht.

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Tabelle IV

Verbindung

Anzahl der Lagertage

7 (5 ppm) 5 (7,5 ppm)

Kontrolle (kein Zusatz)

11*2 17,5 29,4 71,5 lo,l 18,8 33,8 94,6

12,1 24,1 61,7 129,8

Beispiel· 17

Junge Hühner sind gleich nach dem Ausschlüpfen aus·dem Ei wenig widerstandfähig und empfindlich nicht nur gegenüber Virusseuchen, sondern auch gegenüber Beanspruchung infolge Temperaturwechsel und Verabreichung eines Wurmmittels; infolge*· dessen treten verschiedene Krankheiten in erheblichem Mass auf. Zu diesen Krankheiten gehören Pullorum disease (weisse Diarrhea), Salmonella disease und Coccidiosis.

Wenn loo ppm jeweils der Verbindungen 1 und 2 gemäss Tabelle I zum Kückenfutter hinzugegeben werden, wird beim Aufziehen der Kücken der Angriff durch Coccidiosis und Salmonella disease verhindert und das Öberlebensverhältnis karin\wie in Tabelle V veranschaulicht verbessert werden. '

0 09838/2164

Tabelle V :

Oberlebensverhältnis in %

Zone I (Verbindung 1) . " - 9M-,5

Zone II (Verbindung 2) · 95,5

Kontrolle (kein ,Zusatz) 79,7

Beispiel 18

Wenn vierblättrige Gurken 5o bis 7o cm gewachsen sind,

* ο werden sie in einem Vinylhaus einer Temperatur von 37 C, und einer Feuchtigkeit von 7o bis 75% angepasst; dann werden loo ppm-_. Suspensionen der Verbindungen 1,2, 5 und 7 gemäss Tabelle I auf jede Gurke um 9 Uhr morgens an jedem zweiten Tag aufgesprüht; es wird dann das Verhältnis des Auftretens einer Epidemie (Phytophthora fungus) beobachtet. Wie in Tabelle VI veranschaulicht,lagen die Ergebnisse so, dass in einer nicht-behandelten Zone loo%iges Auftreten dieser Epidemie zu beobachten War, während die Verhältnisse im Auftreten der Epidemie bei Gurken in behandelten Zonen nur Io bis 25% betrugen, so dass Verhinderungseffekte hinsichtlich dieser Epidemie deutlich zu erkennen Waren., Die Anzahl getesteter Gurken in jeder· Zone ,betrug 2o.

009838/,216V

Tabelle VI

Arbeitsgang im Auftreten (Tag)

Zone I (Verbindung 1) . Zone II (Verbindung 2)
Zone III (Verbindung S) Zone IV (Verbindung 7} . Kontrolle (kein Zusatz)

8. Io 12

Verhältnis im Auftreten

2 ., Λ

	•1	-.	3	1" ·	Io
2 »■"			ι. ■.	15
2			2	2o
1.	Io
5	loo

Beispiel 19

Zu. zerhacktem Fischfleisch für gekoqhte Fischpaste (bestehend aus weissem Croaker, gelbem Croaker, Lizard-Fisch, Conger und Haifisch) wurde die Verbindung 5 ,oder 7 gemäss Tabelle I, apfgelöst in Dimethylsulfoxyd, in Verhältnissen von 1,25, 2,&, 5,ο bzw. lo,o ppm gegeben; weiterhin wurde lo%.Stärke, lo% Wasser und eine kleine Menge Natriumchlorid hinzugefügt, so dass eine gekochte Fischpaste erhalten wurde. Das Kochen wurde etwa ^o Minuten lang ausgeführt. Die, Produkte wurden dann bei, 3o°C konserviert; die geschützten Zeiten dieser Produkte sind in der nachstehenden Tabelle VII veranschaulicht.

009838/2164>

Tabelle VII

' Verbindung ' . Zusatzmenge (ppm) geschützte Zeit (h)

7 /■■■ 1,25 ; ■ ■ 48

' , 5,ο 72

• ' lo,o · 9.8

• " ^: 5 . ' -1,25- ' · ■■■■■"-■. ^o

5_so ... ' Bh

^V'lo,o 72 '

Kontrolle (kein Zusatz) - . , Ho

. Beispiel 2o -

Die Atmungskrankheiten bei Kücken bzw. Hühnern treten während des ganzen Jahres auf; wenn eine solche Krankheit erst einmal aufgetreten ist, werden neue Kücken bzw. Hühner, die hinzukorunen, jederzeit infiziert. '""'..

Bei dieser Untersuchung wurden loo männliche Kücken bzw. Hühner von Lordhorn (phonetisch) 12 Tage nach dem Ausschlüpfen verwendet; als Virus werden o,l ml einer Mischkulturflüssigkeit von Kemophilus gallinalum und Mycoplasma galsepticum in die

0.0 9 8 38/ 2 1 6Λ ·~

1895317

Nasenöffnungen dieser Kücken eingetropft, um sie zu .infizieren. Einem Teil der Kücken war die Verbindung 7 oder 5 gemäss Tabelle I oral verabreicht worden» während den übrigen Kücken die Verbindung muskulär als Suspension und lebend oder in anderer Form der eingeimpften Bakterien innerhalb der Nasenöffnungen, der Luftröhren und der Luftsäcke injiziert wurde, wobei jeweils die Effekte bewertet wurden» Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VIII veranschaulicht» Die prozentualen Anteile in der Tabelle zeigen das Heilungsverhältnis (bakteriennegativ) bei den Kücken. " ' ,

Tabelle VIH

Ausmass des Effekts

Verbindung

75%

loo%

25 ppm 2oo ppm'' 3oo ppm

loo

tfoo

8oo

0O9&38/2164

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formel .

A?

Ν—Ν

worin R, und R« jeweils Wasserstoff, eine Acylgruppe* abgeleitet von einer niedrigeren Fettsäure »oder eine H methylgruppe bedeuten und im Fall einerHydroxymethylgruppe beide Gruppen R, und R« Hydroxymethyl darstellest» dadureft gekennzeichnet,, dass man ß-(5-Nitro-2-furyl>-0C-C2^f-foryⁱl)iacryloyl" hydrazin mit einer Halogencyanverbindung umsetzt und anschlies— send das erhaltene S-^2^l-CS^ll-Nitro-2"-furyl)-l^f-C2'^ff-furyl) vinyl! -2-amino-l ,3,4-oxadiazol mit einem. Acylierungsmittel, abgeleitet von einer niedrigeren Fettsäure ,oder mit Formaldehyd, Paraformaldehyd oder einer unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd bildenden Verbindung umsetzt.

uiuerlagon ιαλ";siads-ünma^

• = - ν

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