DE1695144A1 - Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamidderivates - Google Patents

Description

1695U4

RAN 4440/92

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamidderivates

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von M¹-(6-Hydroxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, weiches dadurch gekennzeichnet ist, dass man N¹-(6-fdethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid mit einer Mineralsäure behandelt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemäss'eingesetzte Mineralsäure ist z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure etc. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, aber sie liegt zweckmässig im Intervall von ca. 80°C bis zum Siedepunkt. des Reaktionsgemisches, z.B. bei ca. 100 C, wobei die Siede-. «/26.5.66 009851/21BS

temperatur des Reaktionsgemisches (Rückflusstemperatur) besonders bevorzugt ist.

Da N¹-(6-Kydroxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid amphoter ist, kann es durch Verwendung von starken Säuren z.B. Salzsäure., Schwefeisäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure etc. in Säureadditionssalze übergeführt werden, umgekehrt kann es mit einer starken organischen oder inorganischen Base, z.B. mit Diäthanolammonium-hydroxid oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxid, -carbonat oder -bicärbonat in ein Basenadditionssalz übergeführt werden.

^-(S-Hydroxy-^-pyrimidinylJ-sulfanilamid und seine Salze weisen gegen zahlreiche Bakterien hohe Wirksamkeit auf und können in der für Sulfonamide bekannten V/eise für die Bekämpfung bakterieller Infektionen .verwendet werden .

Die typischen Dosierungen liegen im Bereich von ca. Id bis ca. 105 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, wobei die Dosierung zweckmässig den individuellen Bedürfnissen angepasst wird. Die erfindungsgemass erhältlichen Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation ge-

^{W:;i J 0}Io 9851/2 IBS BAD ORIGINAL

einneren pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. "Wasser,. Gelatine, Milchzucker, Starke, Kagnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Gummiärabicum, Polyäthylenglykol, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Korr., z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Kilfsctoffe, wie Konservierungs-, Stabilislerungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

20 g N¹-(6-Kethoxy-4-pyrimidinyl)sulfanilamid werden in 60 JT.1 konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird unter Rühren auf 3G-9O°C erhitzt. Nach ca. JO Minuten fällt uin festes Produkt aus. Die Suspension wird bei der angegebenen Temperatur weitere 3 Stunden erhitzt und anschliessend auf Hi-umteniperatur gekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, r;:it Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet {12,4 gj. Das I^iltrat" wird durch portionenweise Zugabe von Hatriumbicarbonat auf pH 3-4 ab^epuffert. Der ausfallende Feststoff wird filtriert, i:dt V.'asser gewaschen und an der Luft getrcclcnet \3»4 eil · Die vereinigten Produkte (15,3 g) werden in ^00 r.l

BAD ORIGINAL 009851/2155

' 16 9 51 4 Λ

heissem Dimethylformamid gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck bis auf ca. I50 ml konzentriert. Das nach Zugabe eines Ueberschusses von Wasser in Form weisser Kristalle ausfallende N¹- {6-Hydroxy-4-pyrimidinyl}-sulfanilamid schmilzt nach dem Waschen mit V/asser und Trocknen bei 50. C unter vermindertem Druck bei 292-295°C (Zersetzung).

Beispiel 2

™ Herstellung von Tabletten nachstehender¹

Zusammensetzung:

N^Co-Hydroxy-^-pyrimidinylJf-sulfanilamiä 505 mg

Maisstärke Lactose · Gelatine

Talcum

Magnesiumstearat

) . Nⁱ-(6-Hydroxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, Maisstärke und Lactose werden gründlich vermischt und mit einer lO^igen Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das Granulat wird über Nacht getrocknet, durch ein Sieb passiert, mit dem Talcum und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von ca. 65O mg . gepresst.

Pro	Tablette
	mg
29	mg
Qk	mg
12	mg
15	mg
5	mg

00 9 85 1/2155. BAD ORIGINAL

1695 HA

Beispiel 3

Herstellung einer äusserlich anwendbaren Creme nachstehender Zusammensetzung: pro 100 g Creme

U¹-i6-Hydroxy-^-pyrimidinyl)-sulfanilamid 10,2 g

Stearinsäure 15,0 g

leichtes Mineralöl 1,5 g

Sorbitan-monostearat 2,5 g

Methylparaben USP 0,08 g ä

Propylparaben USP 0,02 g

Sorbitollösung N.F. 5,0 g

Polyoxyäthylensorbitan-monostearat 1*69 g

destilliertes Wasser 67*5 S

Die Stearinsäure, das Mineralöl, das Sorbitanmonostearat und das Methyl- und Propylparaben werden bei ungefähr C zusammengeschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wird mit einer Suspension des Wirkstoffes in einer Lösung von Polyoxy- | äthylen-sorbitan-monostearat, Sorbitol NP und destilliertem V/asser versetzt und bei 75°C homogen gerührt. Die.Mischung wird unter konstantem Rühren allmählich abgekühlt. Wenn die Temperatur 48 C erreicht hat, wird die Creme in Wachs-ausgekleidetän Zinntuben abgefüllt. Es können auch opale Glasbehälter verwendet werden.

009851/2155

Beispiel

Herstellung einer oral zu verabreichenden flüssigen Darreichungsform: P^{ro ml}

N^-Co-Hydroxy-^-pyrimidinylJ-sulfanilamid 500,00 mg

Sucrose 2770,00 mg

Cellulosegummi, Typ 7LP 22,50 mg

SorbitollÖsung NP ^x 650,00 mg

Natriumeitrat USP * 30,00 mg

Citronensäure USP 9,50 mg

Sucaryl-natrium . 2,50 mg

Alkohol USP . 0,0l6 mg

Methylparaben USP .9,00 mg--

Propylparaben USP 1,00 mg

geeigneter Geschmacksstoff q.s.

Methocel USP 100 cps 1,50 mg

Sorbitan-monolaurat 0,17 mg "

destilliertes Wasser q.s. ad 5,00 ml

Ein Anteil des Methylparabens und Propylparabens wird in destilliertem Wasser aufgelöst. In diese Lösung werden das Natriumeitrat, die Citronensäure, die Sucrose, das Cellulosegummi und die SorbitollÖsung NP eingetragen und gelöst. Die Lösung wird mit einer alkoholischen-Lösung des restlichen " j Methyl- und Propylparabens und dem Geschmackstoff versetzt. Es werden getrennte wässrige Lösungen von Methocel- und Sorbitan-

. ν 00 9851/2155 „_iuAi

.·-'■. - ORIGINAL

monolaurat hergestellt. Der Wirkstoff wird mit den Methocel- und Sorbitan-monolaurat-Lösungen angeteigt und mit destilliertem Viasser aufgeschlemmt* Die Suspension wird homogenisiert, mit der sirupösen Grundmasse dlspergiert und homogenisiert.
Die Suspension wird nach Einstellen des Volumens mit destilliertem Wasser erneut gründlich gemischt und auch während
des Abfüllens in Flaschen kontinuierlich gerührt.

009851/2155

Claims (3)

16951U Patentansprüche

1. Verfahren zur Hers teilung· eines Sulfonamidderivates, dadurch gekennzeichnet, dass man ^-(S 4-pyrimidinyl)-sulfanilamid mit einer Mineralsäure behandelt und er wüns cht enf alls das entstandene Produkt in ein Salz, überführt.

h

2. Verfahren nach Anspruch 1_# dadurch gekennzeichnet,

dass man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren bei einer Temperatur zv/ischen 80 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisehes durchführt*

^009851/2155