DE2113994A1 - Pharmazeutische Praeparate - Google Patents
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Description
Anmelder: Dr. Merton Sandler,
10 Kilmorey Road, East Twickenham,
Middlesex, England
Pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Depressionen oder der Parkinson'sehen
Krankheit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde neue pharmazeutische Präparate zu finden, die eine verbesserte
Linderung der Symptome bei zumindest einem Teil der Patienten bewirken, die an Depressionen und/oder der Parkinson»
sehen Krankheit leiden.
Segenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß pharmazeutische
Präparate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Verbindung der Formel I
HO >^"y CH2-CH-NHR
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit
einer Verbindung der Formel II
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Hp-CH-NHK 2 I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, wobei in den Formeln die einzelnen Symbole die folgenden
Bedeutungen haben:
R steht für Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl,
R1 steht für Wasserstoff oder COOR2, worin R2 Wasserstoff
oder Alkyl bedeutet, mit der Haßgabe, daß nicht R und R1
beide Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer L-Isomeren
(worin R1 nicht Wasserstoff ist) verwendet. Eine bevorzugte
Verbindung der Formel I ist das m-Tyrosin.
Die Verblutung der Formel II, in der R für Wasserstoff und R1
für COOH steht, ist als Dopa, d.h. 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)alanii
bekannt. Es ist bekannt, daß bei gewissen Patienten, die an der Parkins on ss alien Krankheit leiden, eine Linderung des Zustandes
durch Verabreichung von L-Dopa erreicht werden kann. Diese Behandlung ist jedoch nicht wirksam bei allen am Parkinsonismus
leidenden, und selbst bei denjenigen Patienten, denen geholfen werden kann, braucht eine Linderung während eines
wesentlichen Zeitraumes seit Beginn der Behandlung mit L-Dopa nicht eintreten und/oder eine Linderung kann nur erzielt werden
bei Dosen, die so hoch liegen, daß unerwünschte■■. Nebenwirkungen
eintreten. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde ein Kombinationsprodukt zu finden, daß
eine wirksamere Verwendung von Dopa ermöglicht hinsichtlich der Geschwindigkeit eines Einsetzens einer Wirkung und/oder einir
Verminderung der Nebenwirkungen und/oder einer Verminderung der Dopa-Dosis.
Die Präparate gemäß der Erfindung können auch zur Behandlung von Depressionen bei Personen, die darunter leiden, verwendet
werden, und zwar insbesondere bei Patienten, die retardiert deprimiert sind. Wenn auch die PathogeiSSe dieser Krankheits-
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gruppe in allgemeiner Beziehung unbekannt ist, dienen die
Präparate gemäß der Erfindung insbesondere dazu, eine Auswahlmöglichkeit zur chemotherapeutischen Behandlung für diejenigen
Patienten dieser Krankheitsgruppe zu liefern, die einen niedrigen Spiegel an Homo-Vanillins au re in der Rückenmarkflüssigkeit
aufweisen, und für diejenigen Patienten, deren depressive Krankheit eine Folge der Behandlung mit gewissen anderen Drogen, insbesondere
Reserpin und anderen Verbindungen mit ähnlicher Wirkung ist.
Die Verwendung der Verbin düngen der Formel I und II in Kombination
scheint zu einem synergistischen Effekt zu führen.
In den obigen Formeln I und II bedeutet der Ausdruck "»alkyl11
geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 (vorzugsweise 1-4) Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, s-Amyl, t-Amyl, n-Hexyl und
s-Hexyl. Der Ausdruck "alkoxy11 soll im Sinne der vorliegenden
Erfindung in gleicher. Weise ausgelegt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind diejenigen, in denen R für Wasserstoff und R- für COOH steht.
Die Verbindungen der Formeln I und II, in denen R für Alkoxycarbonyl
steht, sind neue Verbindungen. Sie werden im allgemeinen leichter absorbiert und/oder haben geringere Nebenwirkungen
als das freie Amin. Sie können leicht durch Reaktion des freien Amins mit dem entsprechenden Alkylchloroformat hergestellt
werden. Die Verbindungen der Formel I, in der R1 für COOR2 und R2 für Alkyl stehen, sind ebenfalls neue Verbindungen,
und sie können leicht durch Veresterung des L-Isomeren der
freien Säure unter Verwendung von beispielsweise dem entsprechenden Alkanol oder Alkylhalogenid hergestellt werden.
Wenn R1 in den Formeln I und II für COOR2 steht und R2 Wasserstoff
ist, umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze die basischen Salze und die Salze mit Ionenaustauscherharzen. Wenn
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R in den Formeln I und II Wasserstoff bedeutet, umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze Säureadditionssalze und Ionen
austauscherharz-Salze.
Säureadditionssalze sind insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren
nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren wie mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserst
off säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren,
oder mit organischen Säuren wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, o-Acetyloxybenzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure,
oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. MethansuIfon-,
Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, p-Toluolsulfon- oder
Naphthalin-2-sulfon-Säure.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann in die freie Verbindung nach an sich bekannten Verfahren übergsführt werden, z.B.
durch Behandlung mit einer Base wie einem Metallhydroxid, z.B.
einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid;
einem Metallcarbonat wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B.
Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat; Ammoniak; mit einem Hydroxylionenaustauscherpräparat oder
mit irgendeinem anderen geeigneten Reagenz.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übgeführt
werden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz behandelt werden, wie
Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem ein erhaltenes anorganisches
Salz unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditionssalz kann
auch in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem Anionenaustauseherpräparat übergeführt werden.
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Eine freie Verbindung kann in ein Säureadditionssalz nach an
sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise dadurch, daß die Verbindung, vorzugsweise eine Lösung davon in
einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, mit der
entsprechenden Säure oder einer Lösung davon oder mit einem j£nionenaustauscherpraparat zur Reaktion gebracht und das gewünschte
Salz isoliert wird, das gegebenenfalls in Form eines Hydrates erhalten werden oder Kristallisationslösungsmittel
enthalten kann.
Harzsalze der Verbindungen der Formeln I und II, in denen R für Wasserstoff steht, d.h. Salze, bei denen die Base ionisch
an ein Ionenaustauschermaterial gebunden ist, können dadurch erhalten werden, daß ein Kationenaustauschermaterial mit einer
Lösung der Base in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte Grad der
Sättigung, in der Regel eine im wesentlichen vollständige Sättigung, des Austauschermaterials mit der Base erreicht worden
ist. Geeignete kationische Austauscherharze für diesen Zweck sind Zeocarb 225H, Dowex 50W-X8, Amberlite IR 120,(H),
Zeocarb 226H und Amberlite IRC 50(H) (die Worte "Dowex", "Amberlite11 und "Zeocarb" sind eingetragene Warenzeichen).
Die Verbindungen der Formeln I und II, worin R1 für COOH steht,
können auch in basische Salze nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Reaktion der Säure,
vorzugsweise in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, mit der entsprechenden Base oder
einer Lösung davon, oder mit einem anionischen Austauscherpräparat und Isolierung des gewünschten Salzes, das in Form
eines Hydrats erhalten werden oder Kristallisationslösungsmittel enthalten kann.
Salze der freien Säure der Formel I umfassen insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salze mit geeigneter
Basen wie diejenigen mit einem Hydroxyl, z.B. Ammoniumhydroxid
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oder einem Alkylammonium7 Aralkylammonium-y Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid,
Tetrabutylammoniumhydroxid oder Cholinhydroxidj mit einem Carbonat wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetall
carbonat oder -hydrogencarbonat, "beispielsweise natrium-,
Kalium- oder Caleiumcarbonat oder -hydrogencarbonat; oder mit
einem Hydroxylionenaustauscherpräparat, oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagenz.
Harzsalze der freien Säuren der Formeln I und II können dadurch
erhalten werden, daß ein Anionenaustauscheraaterial mit
einer Lösung der Säure in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte
Grad der Sättigung, in der Regel im wesentlichen vollständige Sättigung, des Austauschermaterials mit der Säure stattgefunden
hat . Geeignete Anionenaustaaseherharze für diesen Zweck sind die Hydroxylformen der unter den Warennamen DeAeidite FP,
Amberlite IRO-400, Dowex 1 und Dowex 2 (das Wort "DeAcidite"
ist ein Warenzeichen) bekannten Präparate.
Die Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral oder rektal in Porm von beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Eine tägliche Dosis kann 4 bis 8 g pro Tag L-Dopa zusammen
mit bis zu 6 g pro Tag DL, m-Tyrosin oder bis 3 g pro Tag L, m-Tyrosin betragen, wobei die Dosis von m-Tyrosin in
der Regel innerhalb dieses Bereiches während des "Verlaufs der Behandlung erhöht wird.
Das Medikament wird zweckmäßigerweise in Form einer Dosiseinheitsform
verabreicht. Der Ausdruck "Dosiseinheitsform11 bedeutet
eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine bestimmte Menge der aktiven Bestandteile enthält, und zwar in der Regel
in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder in sonstiger Vereinigung mit einem pharmazeutischen Träger
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wobei die Menge der aktiven Bestandteile derart ist, daß eine oder mehrere Einheiten in der Regel für eine einzelne therapeutische
Verabreichung benötigt werden oder daß, im Falle von teilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten zumindest ein Teil
wie eine halbe oder ein Viertel einer teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird. Eine
Dosiseinheit kann beispielsweise 10 bis 1000 mg von jeder der Verbindungen der Formel I und der Formel II enthalten.
Die Präparate gemäß der Erfindung bestehen in der Regel aus mindestens einer Verbindung der Formel I und mindestens einer
Verbindung der Formel II vermischt mit einem Träger oder verdünnt mit einem Träger, oder eingeschlossen oder eingekapselt
durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutelchens, eines Kachet, eines Papiers oder eines anderen Behälters
Ein Träger oder ein Verdünnungsmittel kann ein fester, halbfester oder flüssiger Stoff sein, der als Vehicle, Excipens
oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient. Einige Beispiele für die Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die
für die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, inorose, Sorbit,
Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragacanth, Gelatine,
Sirup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat
und Methyl- und Propylhydroxybenzoat. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel zugefügt werden, um ein Verkleben und
Ankleben der pulverisierten Bestandteile an die Matritzen und Stempel der Tablettenmaschine zu vermeiden. Für diesen Zweck
können beispielsweise Talk, Aluminium, Magnesium oder Calciumstearat
oder Mineralöl verwendet werden.
Es ist für den Fachmann klar, daß der für jeden Patienten gewählte
Dosisbereich bestimmt werden wird durch die Reaktion des Patienten auf die antidepressive oder anti-Parkinsonismus-Behandlung
gemäß der Erfindung. Es kann jedoch gesagt werden, daß aine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I und einer
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Verbindung der Formel II in der Regel die Verabreichung einer
kombinierten Gesamtdosis von 10 bis 100 mg/kg pro Tag oder besonders häufig einer Gesamtdosis von etwa 5 bis 75 mg/kg pro
Tag erfordert, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen den Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I etwa
10:1 bis 1:5 beträgt.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die Erfindung.
Es wurden Tabletten mit jeweils der folgenden Zusammensetzung
hergestellt:
L-3-(3-Hydroxyphenyl)alanin 200 mg
N-Äthoxycarbonyl-3,4-dihydroxyphen-
äthylamin 300 mg
getrocknete Maisstärke 100 mg
Talk ' 25 mg
Natriumlaurylsulphat 2 mg
Calciumnatriumalginat 14 mg
Aluminiumstearat 1 mg
Eine Stärkepaste (1 in 10) wurde aus einem Teil der Stärke (20 mg pro Tablette) und Wasser hergestellt.
L-3-(3-Hydroxyphenyl)alanin, N-Äthoxycarbonyl-3,4-dihydroxyphenäthylamin,
und Stärke wurden durch ein B.S. Nr. 20 Sieb getrieben und vermischt. Das Pulvergemisch wurde mit der Stärkepaste
angepastet, und die Masse wurde granuliert. Das Granulat
wurde getrocknet, gesiebt und mit den verbleibenden Bestandteilen vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.
Die Verabreichung von zwei derartigen Tabletten viermal täglich führt zu einer Befreiung von oder einer Verminderung der
Depression bei zumindest einem Teil von Patienten, die an Depressionen aus der Parkinson'sehen Krankheit leiden.
—9—
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Tabletten mit ähnlicher Wirkung als diejenigen von Beispiel 1
wurden dadurch hergestellt, daß der 1thy!ester von L-3-(3-Hydroxyphenyl)alanin
anstelle der freien Säure verwendet wurde.
Kapseln wurden dadurch hergestellt, daß 250 mg L-Dopa und 250 mg
L-3-(3-Hydroxyphenyl)alanin mit 25 mg Lactose vermischt und das Gemisch in Gelatinekapseln gefüllt wurde. Die Verabreichung von
drei Kapseln dreimal täglich verursachte bei einigen Patienten eine schnell antidepressive Wirkung ohne schädliche Nebenwirkungen.
109842/1P35
Claims (5)
- - ίο -Patentansprüche1-. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekenn zeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel ICH2-CH-NHR R1oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einer Verbindung der Formel IIHO. HO^\___ CHp-CH-HHR•Joder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, wobei in den Formeln die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:R steht für Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl, R1 steht für Wasserstoff oder COOR2, worin R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht R und R1 beide Wasserstoff bedeuten.
- 2. Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel I m-Tyrosm enthalten.
- 3. Präparate gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindung der Formel I L, m-Tyrosin enthalten.
- 4. Präparate gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das G-ewichtsverhältnis zwischen den Verbindungen der Formel II und den Verbindungen der Formel I 10:1 bis 1:5 beträgt.
- 5. Präparate gemäß Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsformen vorliegen, wobei jede Dosis-^j_1 0 9 8 A 2 I U- 3 5einheit 10 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel I und 10 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel II enthält.10984?/1S>35
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