DE1695005A1

DE1695005A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Info

Publication number: DE1695005A1
Application number: DE19671695005
Authority: DE
Inventors: Norbert Dr Gruenfeld
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-01-25
Filing date: 1967-01-24
Publication date: 1971-02-25
Also published as: GB1131191A; IL27312A; SE339475B; BE693079A; ES336020A1; AT262997B; CH474522A; GR36359B; NO117129B; FR1508888A; US3459763A; FR6337M; DK121302B; NL6701100A

Description

Dr. Π. ^r'c"'-i"'"SGrger
Dip!."· '" 'Sauer 4-2337/GC 204*

1 c r .j -a

München 2, Bräuhausslrafje 4/III

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, ihre pharmazeutische Verarbeitungsweise und ihre /erabreichung.

Bisher waren Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,

^R3

- ^R2 (I)

und deren tautomere Formen,

in der

η eine ganze Zahl von 0 bis 2,

einer der Substituenten

R₁ und R₂ Wasserstoff, der andere eine unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy- oder eine Trifluormethylgruppe, mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei im Falle der Disubstitution die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können, sowie

R₃ und R₄ je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze nicht

bekannt. 109809/2177

BAD ORIGINAL

Wie nun überraschenderweise gefunden wurde,besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie z.B. cardiovasculäre, analgetische, entzündungshemmende und systemisch wie auch lokal gefässverengende Eigenschaften sowie Magensekretion-hemmende Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen einen neuen Typ entzündungshemmender Mittel dar, wie die erwähnten pharmakologischen Ergebnisse zeigen. Die beachtenswerten cardiovascu- ■ lären Eigenschaften zeigen die Möglichkeit einer Behandlung bei Schock oder chronischen Schwächezuständen.

Man kann diese Verbindungen entweder parenteral oder oral in den üblichen Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Lösungen, Sirups und dergleichen, sowie als Präparate mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die nach jeder an sich bekannten Herstellungsart zusammengesetzt werden können, verabreichen. Besonders wertvolle Formulierungen sind Pulver, Cremen, Salben und Lösungen zur lokalen Verabreichung.

Alle physiologisch annehmbaren Salze der Imidazolderivate der allgemeinen Formel I sind in der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Diese physiologisch brauchbaren, nicht toxischen Additionssalze schliessen solche ein, die von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet sind wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Aepfel-, Malein-, Aconit-, Phthal-, Weinsäure und dergleichen.

In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 1 und in den entsprechenden unten definierten Ausgangsstoffen bedeuten R₃ und R₄ als niedere Alkylgruppen, z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, secButyl-, tert.Butyl-j n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Bexyl-Gruppe und ähnliche.

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-^ .. BADORfGiNAL

Einer der Substituenten R₁ und R₂ stellt Wasserstoff dar, während der andere ein Phenylrest ist, der entweder in o-, m- oder p-Stellung mono-substituiert sein kann z.B. durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; durch eine Kethoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-Gruppe und dergleichen ; durch die Trifluormethylgruppe oder durch eine niedere Alkylgruppe wie unter R₁ und R, erläutert, oder der duch zwei verschiedene oder gleiche der eben erwähnten Reste disubstituiert sein kann, z.B. in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung.

Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und deren Saureadditionssalze wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha bzw. Hb

-R R₁

ι" ι¹

C ΗΝ KN - CCH^)_n - R₀

H-, Cn

^R4 *

yJH - (CH₂)_n - R₂ (iib)

I I

v\

R₃ -C- NH

0 C

Ii

-*oder deren tautomere Forxnen, sowie deren Säureadditionssalze, der

*°^R1' Rp? Bqf R₄ und η die oben angegebene Bedeutung haben und

jj und R^ je eine niedere Alkylgruppe oder beide zusammen eine ^■niedere Alkylengruppe bedeuten,

mit einer Säure zum Ringschluss gebracht und das Produkt in Form eines Salzes oder als freie Base isoliert und die freie Base

BADOBlGlNAt

gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt.

Rc und Rg bedeuten als niedere Alkylgruppe vorzugsweise eine Methyl- oder Aethylgruppe oder als niedere Alkylengruppe vorzugsweise eine Aethylen- oder Tr!methylengruppe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung- kann in wässriger Lösung oder in einer Mischung von mit Wasser vollständig oder teilweise mischbaren Lösungsmitteln und bei Temperaturen, die zwischen . ■Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung schwanken, durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch bei schwach erhöhter Temperatur, z.B. bei 50° . Im allgemeinen können zur Beschleunigung des Ringschlusses Mineralsäuren oder Lewissäuren verwendet werden, wobei eine starke Mineralsäure wie konzentrierte Salzsäure bevorzugt wird.

Entsprechend der sauren Reaktionsbedingungen sind die Verbin ringen der allgemeinen Formel Ha bzw. Hb als Salze in der Reaktionsmischung vorhanden ; sie können als freie Basen oder als Salze der Reaktionsmischung beigefügt werden.

Die Umsetzung kann auf verschiedene Arten durchgeführt werden, z.B. durch Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha bzw. Hb oder Salzen davon als Ausgangsstoffe oder durch Bildung solcher Verbindungen, in situ, welche dann ohne vorzeitige Isolierung und Reinigung zum Ringschluss gebracht werden.

•Verbindungen der allgemeinen Formel Ha bzw. Hb erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R₁ - NH - C = N - (CH₀),, ~R_O ,_ΎΎΎ,

l j Z'n 2 viii;

109809/2177

oder deren tautomeren Formen sowie ihrer Säureadditionssalze, in der X eine abspaltbare Gruppe, insbesondere eine niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder eine substituierte

1-Pyrazolylgruppe bedeutet, und n, R-^, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit eiiier Verbindung der allgemeinen Formel IV,

-^R6

0 0 (IV)

R₃ CH - NH₂

in der R₃, R₄, R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel HIa

E₀E -C=E- (CR₀)„ - R₉' (ti

^ά \ d η d (HIa) X

in der Ro¹ eine unsubstituierte oder eine durch Halogen, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, bedeutet, wobei im Falle der Disubstitution die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

η und X die oben angegebene Bedeutung haben, ,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

I695U05

R₄-CH- NH₂

³A

ο ο

■ ^R5 ^R6

in der

Rg, R₄, Rc und Rg die oben, angegebene Bedeutung haben. Diese Umsetzungen können in neutralen, wasserfreien organischen Lösungsmitteln wie Alkanolen, z.B. absolutem Aetbanol, bei Temperaturen zwischen 0° bis zu erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Erhitzen am Rückfluss während mehrerer Stunden vervollständigt.

Die zweite Herstellungsart von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IIa bzw. Hb geht von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa bzw. VIb

R₁ ¹ - NH - C = N ' (Via) R₂ ^f - (CH₂>_n - NH - C'= N (VIb)

in der

R,' und R₂ ¹ eine unsubstitulerte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy- oder eine Trlfluoromethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei Im Falle der DI-substitution die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIa werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt f solche der allgemeinen Formel VIb können mit Verbindungen der allgemeinen ljV<;s^§er V umgesetzt werden. Man kann diese Umsetzung

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ir. inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, z.B. in absolutem Benzol,bei Temperaturen von ca. 50 - 100^c, vorzugsweise bei der RUckflusstemperatur der Reaktionsmischung durchführen, also bei ca. 80°, wenn Benzol als Lösungsmittel verwendet wird.

Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, V, VIa und VIb sind entweder an sich bekannt oder können auf herkömmliche Weise, ausgehend von bekannten Verbindungen, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X z.B. d| die Methylthiogruppe bedeutet, erhält man durch Methylierung der entsprechenden Thioharnstoffe (z.B. mit Kethyliodid),die ihrerseits das Produkt einer Umsetzung zwischen entsprechend

und der Bedeutung von R- und R-, substituierten Am inen/I sothiocyanaten

A. C

Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erhalt man durch Ketal- oder Aeetal-Bildung ies entsprechenden a-Aminoketons oder a-Axinoaldehyis, aas z.l·. durch Austausch des Kalogenatoms des entsprechenden a-Halogenketcns oder a-Halogenaldehvds durch die Amiriogruppe hergestellt wird. ™

Veri:indungen der allgemeinen Formeln VIa und VIb können aus den entsprechenden Thioharnstoffen durch Behandlung mit starken raser, und Ketallsalzen, wie z.B. Bleiacetat, ^uecksilberacetat, Kupfersulfat etc. hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Sie beschränken keineswegs die Erfindung. Die Temperaturen sind in Ceisiusgraien angegeben.

10980972177 bad

- ^b - 1695U05

Beispiel 1

l-(p-I-'ethoxvphenvl)-2-amlnolmidazol-hydrochlorid 59,5 g rohes l-(p-Methoxyphenyl)-3-(ß,ß-diäthoxyäthyl)-

24
guanidiniui.-jodid (n^ = 1,57) werden in 250 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wird 1 Stunde auf 50° erwärmt. Die saure Lösung wird abgekühlt, mit /fässer verdünnt, mehrmals mit Aether gewaschen und im Vacuum auf ein Kleines Volumen eingeengt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch (pH 9) gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert.

w Die Chlorofcrmlösung wird mit einer kleinen Menge V.'asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 25,ό g eines halbfesten Stoffes erhalten wird. Um*cristallisierung aus Aethylacetat ergibt das höher schmelzende Rohpro- ' dukt (Smp. 153-156'-); eine zweite Ausbeute von tiefer schmelzen-.dem unreinen Produkt (Smp. 121-129') wird auch erhalten. Das höher schmelzende Produkt wird in Isopropanol gelöst, die Lösung abge-oihlt und 4,5 ml 7,5n 'ithanolische Salzsäure zugesetzt, wobei das Kydrochlorid (Smp. 222-225- Zers.) auskristallisiert. Die

_Ä tiefer schmelzende Mischung (Smp. 121-129°) ergibt ebenfalls noch etwas erv/ünschtes Hydrochlorid (Smp. 219-223- Zers.). Zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol (Aktivkohle) ergibt die erwünschte. Verbindung (Smp. 225-227° unter Zersetzung). l-(p-Hethoxviihenyl)-2-aminoimidazol·

0,5 g l-(p-Kethoxyphenyl)-2-aminoimidazol-hydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst. Das pH wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt und das Produkt mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit ein wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft, wobei man das obengenannte Produkt (Smp, 160-16 3°) erhält.

¹^ ,< 109809/2177 bad original

1695.UQ5

Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten '· -

l-(p-Methoxvphenvl) -3-(ß. ß-diäthoxväthyl)-guanldinium-.iodid

45 g p-Methoxyphenyl-S-methyl-isothiuronium-jodid (0,139 Mol) werden in 140 ml trockenem Aethanol gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und 18,5 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,139 Mol) werden unter Rühren zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und.zur Trockne eingedampft, wobei man 59,5 g eines OeIs (n^⁴-= 1,57) erhält.

Beispiel 2 l-Phenvl-2-aminoimidazol-hvdrochlorid

Eine Lösung von 37,8 g rohem l-Phenyl-3-(ß,ß-diäthoxyäthyl)-guanidinium-jodid in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf 50° erwärmt. 300 ml Wasser werden zugefügt ; die Lösung wird mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt und, nachdem man die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt hat, mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformiösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und 12 ml 8n äthanolische Salzsäure werden zugesetzt. Nochmaliges Eindampfen zur Trockne ergibt einen halbfesten Stoff, welcher nach Umkristallisieren aus 75 ml Isopropanol die erwünschte Verbindung (Smp. 206-209°) ergibt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol (Aktivkohle) ergibt die erwünschte Verbindung (Smp. 213-215°).

- . , BAD" ORIGINAL

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1695U05

1 -Phe ην 3,-2 -amino Imidazol .

0,5 g des obigen Hydrochlorids werden in die freie Base . übergeführt, indem man eine alkalische Lösung (pH 9).mit 3'nloroform extrahiert. Unreines l-Phenyl-2-aminoimidazol (Smp. 117-121) wird erhalten.

Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten :
1-Phenyl-3-(ß. B-diäthoxväthvl)-guanidin!uai-:odid

13,3 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,1 Mol) werden einer abgekühlten Suspension, von 29,4 g Phenyl-S-methyl-isothiuroniumjodid-(0,.l Mol) in wasserfreiem Aethanol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft und ergibt 41,30 g eines OeIs (n^⁴ = 1,5620).

Beispiel 3 -.--■....:,.

l-(p-Mjfctho%yphenyl) -5-methyl.-2-aminoipidazol-hydro Chlorid : , _ _c.

36,-3-g-rohes l-(p-Methoxyphenyl)-3- α- (β, β -äthylendioxypropyl·) guanidin!um-jodid werden in 100 ml Isopropanol gelöst ; 50 ml . . konzentrierte Salzsäure werden unter Kühlung zugefügt und die,.-;... . erhaltene Lösung 1 1/2 Stunden auf 50^D erwärsst. Das Isopropanol wird unter vermindertem Druck entfernt 5 150 al Wasser werden .zugefügt ; die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen, unter. vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft^ mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt und 4mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Di· ehloröformlösung wird ait Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergibt, ein OeI. Dieses wird in Isopropanol gelöst und mit 16,5 ml 8, Jtt äthanolisolier Salzsäure behandelt ;

109809/217T bad original

iie erhaltene Lesung wird wiederum zur Trockne eingedampft. Der Hückstani vird in 150 ml *ethylacetat aufgeschlämmt. Nach zwei tag ig ex. Aufbewahren in; Kühlschrank bildet sich ein halbfester Stoff. Las Äethylacetat wird dekantiert ; der Rückstand wird unter vermindertem Iruck getrocknet und in 100 ml Aceton suspendiert. Der entstandene Feststoff wird abgetrennt (Smp. 209-211^c), mit den identischen aus andern Ansätzen gewonnenen Produkten, vereinigt und wieder in die freie Base (Smp. 146-146^C) übergeführt. Nochmalige UeLerführung in das Kydrochlorid (wie oben beschrieben) · ergibt die erwünschte Verbindung (Smp. 210-212°). Umkristallisierung aus Isopropancl ergibt" die erwünschte Verbindung (Smp. 210-212°).

Der in diesem Eeispiel verwendete Ausgangsstoff wird auf folgende V.'eise erhalten :
l-(p-Methcxvphenyl) -3-a-(B_f fi-äthvlendioxvprooYl) -Euanldlnium-.iodld

10,t5 g Äminoacetcn-äthylenketal (0,091 Mol) werden einer gekühlten Suspension von 29,€ g p-Kethoxyphenyl-S-methyl-isothiuroniuir.-Jcdld (0,091 Mol, =iehe Beispiel 1) in 100 ml absolutem Aethancl zugetropft. Die entstandene Losung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Der unlösliche Stoff wird abfiltriert und die Lösung zur Trocicne eingedampft, wobei caan 30,3 g eines OeIs erhält.

Beispiel 4
~* C-(p-FluorchenYlaiEino)-igidazcl

o — '—: *—*

£ Eine Lesung ven 45 g rehern l-(p-Fluorphenyl) -3-(^, e-iiätnoxy-

<o iithyl)-guanidiniui-;odid in 15C ml kenzentrierter Salzsäure vird

v. " ■ -

Ml Stunde auf 50" erwärmt. Die entstandene Lösung wird xit Aether

^J gewaschen, unter venindertez Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, mit gesättigter Hatrlusicarbonatlösung (pH 9) "täsisch gestellt und mehrmals aiit Chlorcfcrm extrahiert. Der in 3hlorofcrx

BA0 ORIGINAL

- 12 - 1695U05

und in Wasser unlösliche Stoff wird abfiltriert (Smp. 173-179° 'Zers.). Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein OeI zurückbleibt. Dieses wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst } zusätzliches Produkt (Smp. 171-178° Zers.) kristallisiert aus. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft (siehe Beispiel 5). Sublimation einer kleinen Probe bei 120°/0,05 Torr ergibt die Verbindung (Smp. 174-176° unter Zersetzung).

φ 4,1 g 2-(p-Fluorphenylamino)-imidazo! werden in Isopropanol gelöst ; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. 3·, 1 ml 7,5n äthanolische Salzsäure werden zugesetzt und.die entstandene Lösung" zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aktivkohle in , Isopropanollösung behandelt und zweimal aus 50 ml Isopropanol-Aethylacetat-(1: 4) umkristallisiert und ergibt die erwünschte Verbindung (Smp. 175-178°).

Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird auf folgende Weise erhalten :
D-Fluorphenvl-S-methyl-isothiuronium-.iodid

17,9 g Methyljodid (0,126 Mol) werden einer eisgekühlten Suspension von 20,4 g p-Fluorphenylthioharnstoff (0,12 Mol) in 60 ml trockenem Aethanol unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt ; völlige Auflösung'geschieht innerhalb einer Stunde. Das Reaktionsgemisch

^ wird zur Trockne eingedampft und in wasserfreiem Benzol aufge-

co schlämmt ; langsames Kristallisieren ergibt 36,1 g des Produktes

ο (Smp. 147-150°).

^ !-(p-Fluorphenyl) -3-(ß« ß-diäthojcyäthyl) -guanidinium-.iodic).

^ 14,63 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,11 Mol) werden einer

eisgekühlter. Lesung von 34,32 g p-Fluorphenyl-S-methyl-isothiuronium-Jodid (0,11 Mol) in 110 ml trockenem Aethanol zugetropft.

BAD ORIGfNAL

Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht', über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur

24 Trockne eingedampft, wobei man 45,70 g eines OeIs (n^ = 1,55) erhält.

Beispiel 5

1-(p-Fluorphenvl)-2-aminoimidazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 45 g rohem I-Cp-Fluorphenyl)-3-(ß,ß-diäthoxyäthyl)-guanidin!um-jodid (siehe Beispiel 4) in 150 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf 50° erwärmt· Die entstandene Lösung wird mit Aether gewaschen, auf ein kleines Volumen unter vermindertem Druck eingedampft, mit gesättigter" iiatriumcarbonatlösung basisch (pH 9) gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der in Chloroform und in Wasser unlösliche Stoff wird abfiltriert (Smp. 173-179° Zers.). Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergibt ein OeI. Dieses wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst \ zusätzliches Produkt (Smp. 171-178° Zers.) kristallisiert aus. Die Mutterlauge wird zur. Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. 13 ml 7,5n äthanolische Salzsäure werden zugesetzt und die Lösung zur Trockne eingedampft. Kristallisierung aus 40 ml Isopropanol ergibt.die obgenannte Verbindung (Smp. 239-244°). Zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol (Aktivkohle) ergibt die erwünschte Verbindung (248-250° unter Zersetzung).

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Beispiel 6

l-Phenvl-S-methvl-g-aminoimidazol-hvdrochlorid 36,6 g rohes l-Phenyl-3-a-(ß,ß-äthylendioxypropyl)-guanidiniumjodld werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und diese . Lösung wird 1 Stunde bei 50° gerührt. 30 ml Wasser werden zugesetzt ι die wässrige Lösung wird mehrmals mit Aether gewaschen und fast zur Trockne eingedampft. Gesättigte Natriumcarbonatlösung wird zugesetzt. Die basische Lösung (pH 9) wird mehrmals mit Chloroform extrahiert (5mal mit Je 200 ml). Der Chioroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst, die Lösung abgekühlt und 12,5 ml 7,5n äthanolische Salzsäure zugefügt. Die Lösung wird auf 50 ml eingedampft und das Produkt kristallisiert aus (Smp. 253-257°). Umkristallisierung aus Isopropanol (Aktivkohle) ergibt die erwünschte Verbindung (Smp. 260-263° unter Zersetzung)..

Die in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoffe werden auf folgende Weise erhalten :
1-»Phenyl-3-α- (β, ß-äthylendioxvpropyl) -guanidinium-.iodid

11,70 g Aminoaceton-äthylenketal (0,1 MbI) werden einer gekühlten Suspension von 29,40 g Phenyl-S-methyl-isothiurcnium-Jodid (0,1 MoI) in 100 ml wasserfreiem Aethanol zugetropft. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft, wobei 41,30 g eines OeIs (n^ = 1,59) zurückbleiben» ~* Dieses OeI wird wiederum in Methylenchlorid gelöst. Der un-O₀ lösliche Stuff wird abfiltriert und die Lösung nochmals zur Trock-

o ■ ■ ' ""

co ne eingedampft, wobei man 36,6 g eines OeIs erhält.

*·* Aminoaceton-äthylenketal

^? Diese Verbindung wird erhalten, indem man Kaliuraphtalimid mit 1-Chlorpropanon in wasserfreiem Benzol umsetzt. Das entstandene N-Aeetonylphtalimid wird mit Aethylenglykol in wasserfreiem

Benzol unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator kondensiert. Das so erhaltene Phtalimidoacetonäthylenketal wird mit Hydrizinhydrat in Wasser behandelt. Diese Umsetzung kann man durch Verseifung mit 25iigem wässrigem Kaliumhydroxyd oder durch Erhitzen mit überschüssigem n-Butylamin in Methanol am Rückfluss durchführen.

Beispiel 7 .

2-(o-Chlorbenzvlamino)-imidazo! . -

Eine Lösung von 136 g !-(o-ChlorbenzyD-S-Cßjß-diäthoxyäthyl)-guanidinium-jodid in 200 ml Isopropanol und 300 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf 50° erwärmt. Die entstandene Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, die wässrige Lösung mit Aether gewaschen» mit gesättigter Hatriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene OeI wird in Isopropanol gelöst. 51 ml 7,5n äthanolische Salzsäure werden unter Kühlung zugesetzt und die entstandene Lösung zur Trockne eingedampft. Eine Isopropanollösung wird mit Aktivkohle behandelt, und das Produkt wird aus Isopropanol-Aethylacetat-dtö) kristallisiert (Smp. 183-189°). Dieses wird in Kasser gelöst $ die wässrige Lösung wird filtriert, mit Aktivkohle behandelt, mit Aether gewaschen und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt. Das ausgeschiedene Produkt (Smp. 173-175°) wird zunächst mit Wasser und anschliessend mit Chloroform gewasche,.

109809/2177 bad original

- ie■ - 1695U05

2~(o-Chlorbenzy !amino)-imldazol-hvdrochlorid

Eine Lösung von 11,3 g 2-(o-Chlorbenzylamino)-imidazol in Isopropanol wird filtriert, gekühlt, mit 7,65 ml 8,5n äthanolischer Salzsäure behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol (Aktivkohle) umkristallisiert und ergibt das erwünschte Produkt (Smp. 204-207°). Eine nochmalige Umkristallisierung aus Isopropanol (Aktivkohle) ergibt die reine erwünschte Verbindung (Smp. 204-206°).

Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird auf

folgende Weise erhalten s
o-Chlorbenzyl-S-methvl-isothiuronium-.iodld

9,33 ml Methyljodid (0,15 Mol) werden.einer eisgekühlten Mischung von 25,27 g o-Chlorbenzyl-thioharnstoff (0,13 Mol) in 60 ml wasserfreiem Aethanol zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (Smp. 108-113°) wird in ca. 150 ml Aethylacetat aufgeschlämmt, bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und filtriert. Ausbeute : 45,5 g, Smp. 113-118°. !-(o-ChlorbenzvD-S-CB^ß-diäthoxyäthvD-guanidlnlum-.iodid

40,2 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,3 Mol) werden einer eisgekühlten Suspension von 102,5 g o-Chlorbenzyl-S-methyl-isothiuronium-jodid (0,3 Mol) in 300 ml absolutem Aethanol zugetropft. Die entstandene Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft, wobei man die rohe Guanidiniumyerbindung (136 g) erhält.

BAD ORIGINAL

109809/2177

Beispiel 8

l-(o-Chlorphenyl)-2-aminoimidazo!

Eine Lösung von 21,7 g rohem l-(o-Chlorphenyl)-3-(ß,ß,-diäthoxyäthyl)—guanidin wird eine Stunde in 75 ml konzentrierter . Salzsäure auf 50° erhitzt. Der entstandenen Lösung werden 75 ml Wasser beigefügt. Die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen, auf ein kleines Volumen eingedampft, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird dann über 140 g Florisil ehromatographiert. Die Elution mit 1500 ml Chloroform ergibt 2-(o-Chloranilin)-imidazol (Smp. lOZ-117⁰) (siehe Beispiel 9). Eine weitere EJlution mit 1000 ml Chloroform ergibt ein OeI, Weitere Elution mit 1000 ml Chloroform, 1500 ml Chloroform - 1% Methanol und 500 ml Chloroform - 3% Methanol ergibt das rohe l-(o-Chlorphenyl)-2-aminoimidazol mit dem Schmelzpunkt von ca. 150°. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man ein reineres Produkt (Smp. 166-169°), und nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol die gewünschte Verbindung (Smp. 168-170°).

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
l-Co-Chlorphenyl)-3-(β _τ ß-diäthoxyäthyl)-guanidin

Eine Lösung von 11,4 g o-Chlorphenylcyanamid (0,075 Mol) und 1,9 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,075 Mol) in 150 ml wasserfreiem Benzol wird drei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und ergibt 21,7 g Rohprodukt.

1098*9/217?

Beispiel 9 2^o-Ch^orphenvlamino)-imidazo!

Eine Lösung von 21,7 g rohem l-(o-Chlorphenyl)-3-(ß,ß-diäthoxyäthyl)-guanidin (siehe Beispiel 8) wird während einer Stunde in 75 ml konzentrierter Salzsäure auf 50° erwärmt. Der wässrigen Lösung werden 75 ml Wasser beigefügt, danach wird sie mit Aether gewaschen, auf ein kleines Volumen eingedampft, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, Das Rohprodukt wird über 140 g Florist! chromatographiert. Die Elution mit 1500 ml Chloroform ergibt Rohprodukt (Smp. 107-117°). Umkristallisation aus Benzol ergibt ein reineres Produkt (Smp. 126-129°)»Eine weitere Umkristallisation aus Benzol erbringt die gewünschte Verbindung (Smp. 125-127°). 2- (o-Chlorphenylamino)-imldazol-hydrochlorld

Eine Lösung von 1,25 g rohem 2-(o-Chlorphenylamino)-imidazol in 25 ml Isopropanol wird zuerst mit Aktivkohle behandelt und anschliessend unter Kühlung in einem Eisbad mit 1,1 ml 8,5n äthanolischer Salzsäure umgesetzt. Das Ganze wird zur Trockne eingedampft und der Rest aus Isopropanol-Isopropyläther (1:1) umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird (Smp. 175-177°), Eine weitere Umkristallisation aus Isopropanol-Aethylacetat (1:2) ergibt reines Produkt (Smp. 176-178°).

T098D9/2177

reispiel IC

2-(ο.ο' -Diehlorphenvlamino^imidazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 20 g rohem ο,ο'-Dichlorphenyl-cyanamld und 11,0 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,083 Mol) in wasserfreiem Benzol wird zwei Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird dann filtriert und zur Trockne eingedampft, was 27,6 g rohes Guanidin ergibt. Dieses Rohprodukt wird eine Stunde bei 50° in 140 ml konzentrierter Salzsäure erwärmt. Man fügt 140 ml Wasser bei, filtriert heiss, um die nicht-löslichen Teile zu entfernen,

wäscht mit Aether und dampft unter vermindertem Druck auf ein ^w kleines Volumen ein. Das dabei ausfallende Rohprodukt (Smp. 251-25S^C) wird durch Filtration entfernt. Es wirdaus 40 ml Isopropanol umkristallisiert (Aktivkohle) und ergibt das gewünschte Frodukt (Smp. 276-278°_t Zersetzung), in reinerer Form. Die Mutterlauge wird mit gesättigter !iatriumcarbonatlösung" auf pH 9 gestellt ; unlösliche Stoffe werden abfiltriert (freie Base, Smp. 224-229^c) und ir.lt ein wenig Chloroform gewaschen. Das Produkt wird in Isoprcranol gelöst, mit 3,0 ml 8,5η äthanolischer Salzsäure behandelt und die sich ergebende L'Ssung zur Trockne eingedampft, m wobei rohes Produkt "Von: Smp. 2b6-272^a gewonnen wird. Zweimalige Umkristallisation aus loOpropanol (Aktivkohle) ergibt ein reineres Frodukt (Sn.p. Zb?-2"72^C, Zersetzung). Dieses wird mit dem zuerst gewonnenen (Smp. 276-278°) vermengt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (Sap. 273-274°, Zersetzung) erhalten wird.
2-(ο_το' -Dichlorphenylacaino)-Imidazo!

2,3 g ^-(ojo'-DichlorphenyD-imidazol-hydrochlorid werden in heissem Wasser gelöst ; a.e Lösung wird filtriert und mit gesättigter Natriumcarbonatlösüng auf pH 9 gestellt, wcbei das Produkt ausfällt (Smp, 225-228-).

10 9 8 0 97217t BAD ORIGINAL

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt ί
Ofp ' rDi, chlorohenylcvanami d

- Eine kochende Lösung von 99 g Kaliumhydroxyd (85%) in 240 ml Wasser wird zu einer kochenden Suspension von 33,2 g 0,0'-Dichlorphenylthioharnstoff (0,15 Mol) in 240 ml Wasser gegeben· Die dabei erhaltene Lösung wird sofort danach unter starkem Rühren zu einer heissen gesättigten Lösung von 62,7 g Bleiazetattrihydrat gegeben.; Biese Mischung wird 6 Minuten erhitzt und dann auf 0° in einem Salz/Eis-Bad abgekühlt. Das Bleisulfid wird abgesaugt und mit 100 ml kochender öliger Kallhydroxydlösttng gewaschen« Das iiltrat wird mit 108 ml Eisessig angesäuert, wobei die Temperatur bei-0-5° gehalten wird* Das Produkt (Smp, 250-.26-5«) wird durch Filtration entfernt } es wird mit 300 ml Methylenchlorid erhitzt j die unlöslichen Teile (6*1 g nicht gewünschtes Produkt, Smp, 271-280°) werden abfiltriert und die Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingedampft und ergibt 20 g unreines Cyanamid (Smp. 93-118°).

Beispiel 11

2 -Γ β - ( πι _τ ρ -Dime thoxvphenyl) -äthvlamino 1 - imi da zol

1,33 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,01 Mol) werden tropfenweise zu einer Suspension von 3,82 g ß-(m,p-Dimethoxyphenyl)-äthyl-S-methyl-isothiuronium-jodid (0,01 Mol) in 10 ml absolutem Aethanol gegeben. Die Mischung wird während 64 Stunden unter Rückfluss erwärmt und die sich ergebende Lösung zur Trockne eingedampft, was 4,95 g OeI ergibt. Dieses wird in 10 ml konzentrierter Salzsäure und 7 ml Isopropanol gelöst 5 die Lösung

,;. 109809/2177 BAD OBKW«t

wird bei 50° 1/2 Stunde erwärmt j anschliessend werden 10 ml Wasser beigefügt. Die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mit 3 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft» Dieses wird in Isopropanol gelöst j dann fügt man 1,7 ml 7,In äthanolische Salzsäure "bei und kühlt ab. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, mit Aether gewaschen, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt, und mit Chloroform extrahiert, was ein OeI ergibt. Dieses wird über 10 g Florisil chromatographiert ; zuerst wird mit ca. 250 ml Methylenchlorid eluiert, wobei ein OeI gewönnen wird. Weitere Elution mit 600 ml Methylenchlorid-Chloroform (1:1) bringt reineres OeI. Dieses wird aus Benzol (Aktivkohle) kristallisiert und ergibt die Ausgangsverbindung (Smp, 112-114°).

Die in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt :
ß-Cm.p-Dimethoxvphenvl)-äthvl-isothioeyanat

Zu einer Lösung von 36,2 g ß-(m,p-Dimethoxyphenyl)-äthylamin (0,20 Mol) in 50 ml Chloroform wird tropfenweise eine eisgekühlte Mischung von 23,0 g Thiophosgen (0,20 Mol), 28,0 g CaI-ciumcarbonat (0,28 Mol), 65 ml Wasser und 65 ml Chloroform unter ständigem Bewegen mittels eines Vibromixers beigefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 3 Stunden unter starkem Rühren auf 35-40° erwärmt, Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und die Salze werden gut mit Chloroform gewaschen ; der pH wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 8 gestellt; die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäss-'rige Schicht nochmals mit .Chloroform extrahiert. Der vereinigte

109809/2177 ._1MAt

.*. ii W'HJ :;~j BAD ORIGINAL

- 22 - 1695U05

Chlorof'jrmextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert und ergibt 25 g reines Isothiocyanat (Kp. 140-145°/0,2 Torr, np⁴ = 1,5873).
R-(m.ρ-Dirnethoxvphenvl)-äthvl-thioharnstoff

Zu dner Lösung von 33,0 g ß-fm,p-Dimethoxyphenyl)-äthylisothiocyanat in 200 ml Benzol werden tropfenweise 400ml einer eisgekühlten gesättigten Ammoniaklösung in wasserfreiem Benzol beigefügt. Wasserfreies Ammoniak· wird anschliessend fünf Stunden lang unter Rühren und Kühlen durch die Reaktionsmischung geleitet Die Reaktionsmischung wird über 'lacht gerührt und das ausgeschiedene Produkt gesammelt (Ausbeute : 27,5 g, Smp. 161-lo3^c). Umkristallisation einer 5,0 g-Probe aus Aethanol ergibt die Analysensubstanz (4,73 g , Smp. 160-lo2^c).
ß-(m_TP-Dirnethoxyphenyj. ) -äthy 1 -S-methy}-isothiuronium-.iodid

Eine Lösung von 26,6 g ß-(m,p-dimethoxyphenyl)-äthyl-thioharnstoff, 23,56 g Methyljodid in 100 ml absolutem Aethanol wird drei Stunden bei 50° gerührt, Die Suspension wird abgekühlt und das Produkt auf einem Buchner Trichter gesammelt (Ausbeute: 38,24 g, Smp. 140-142°), Umkristallisation aus Isopropanol ergibt Analysensubstanz (Smp. 140-142°),

Beispiel 12

( -4_T 5-dimethylimidazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 23,9 g rohem l-(o-Chlorphenyl )-3-β-(γ,γ-äthylendioxybutyl)-guanidin in 240 ml konzentrierter Salzsäure wird 1/2 Stunde auf 60° erwärmt, Die Lösung wird abgekühlt und 240 ml Wasser beigefügt $ die wässrige Lösung wird mit Aether gewaschen unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen

109809/2177

eingedampft (100 ml). Dieses wird gekühlt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 8-9 gestellt undmit 3 χ 500 ml Chloroform extrahiert« Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein OeI zurückbleibt. Dieses wird in 250 ml Isopropanol gelöst ; die Lösung wird filtriert, mit 11 ml 8n äthanolischer Salzsaure versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein·» gedampft. Der Rückstand wird nochmals in Isopropanol gelöst, die Lösung zweimal mit Aktivkohle behandelt und wiederum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol-Aethylacetat (It20) auskristallisiert und ergibt ein Produkt vom Smp. 193-195°, Zer setzung. Dieses wird wiederum in Isopropanol gelöst, nochmals mit Aktivkohle behandelt und die Lösung zur Trockne eingedampft* Zwei Umkristallisationen aus Isopropanol-Aethylacetat (1x9) ergeben Testsubstanz vom Smp. 200-201^C.

Die in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt t

Eine Mischung von 13,3 g o-Chlorphenyl-cyanamid (0,087 Mol) und 11,4 g 3,3-Aethyl idioxy-2-butylamin (0,087 KoI) in 400 ml wasserfreiem Bpnzci vertan 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmisehung vird auf Raumtemperatur abgekühlt und 1,2 g unlc-i *:■?:-.·:- Stoffe (Smp. 251-255') werden atfiltriert. Die Mutterlauge vird zur Trockne eingedampft uni ergibt I⁷,8 g Rohprodukt, aas unmittelbar hydrolysiert wird. Die Zugabe einer Lösung vcn c-Chlcrphenyl-cyanamid in Benzol zu einer Lösung von 3,3-Aethylendioxy-2-tutylamin in Eenzol ergibt sofort einen Niederschlag einer Verbinde j;it dem Sap. 114-115°, offenbar das Aminsalz vcn o-Chlorphenyl-cyanamid.

BAD 109809/2177

- ²⁴ - 1695UU5

3_T 3-Aethylendioxy-2-butylamin

Diese Verbindung wird auf ähnliche Weise wie Aminoacetonäthylenketal, beschrieben in Beispiel 6, gewonnen, d.h. 3-Phthalimido-2,2-athylendioxybutan, erhalten aus 3-phtalimido-2-butanon und AethylenglykoljWird mit 25$ Kaliumhydroxyd hydrolysiert.

Beispiel 13 2-(p-Chlorbenzylamin)-imidazol

Eine Lösung von 2,0 g l-(p-Chlorbenzyl)-3-(ß,ß-diäthoxyäthyl)-guanidinium-^odid in 4,5 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde bei 50^c erwärmt. 4,5 ml Wasser werden beigefügt ;die Lösung wird mit Aether gewaschen, unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Isopropanol gelöst ; die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und anschliessend mit 0,6 ml δ,5n äthanolischer Salzsäure behandelt. Die sich ergebende Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Gel zurückbleibt. Dieses wird in Wasser gelöst; die Lösung wird mit Aether gewaschen, mit gesättigter NatriumcarbonatlÖsung auf pK 8,5-9 gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergibt einen halbfesten Stoff (Smp. 1G2-116^C). Dieser wird in Hexan aufgeschlämmt ; das Hexan wird durch Atgiessen entfernt ; der Rückstand kristallisiert aus Benzol (Aktivkohle), was die gewünschte Verbindung (Smp. 122-125^C) ergibt. Dieses Material wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt reinere rrcr;>*e (Smp. 128-130°).

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2-(ρ-Chlorbenzylamirü-imidazol-hydroChlorid

1,6 g 2-(p-Chlorbenzylamin)-imidazol werden in 50 ml Isopropanol gelöst ; dann werden 5,0 ml 8,0n äthanolische Salzsäure beigefügt. Die entstandene Lösung wird zur Trockne eingedampft ; der Rückstand kristallisiert aus Aethylacetat (Smp. 140-144°). Zwei Umkristallisationen aus Isopropanol-Aethylacetat-(1:2) ergibt Analysensubstanz (Smp. 143-145°).

Die in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt :
D-Chlorbenzyl-S-methvl-isothiuronium-.iodid

Eine Mischung von 20,1 g p-Chlorbenzyl-thioharnstoff (0,1 Mol) und 9,3 ml Methyljodid (0,15 Mol) in 50 ml absolutem Aethanol werden zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührtj zur Trockne eingedampft ergibt dies 34,26 g OeI, das langsam aus Aethylacetat auskristallisiert (Smp. 104-108°) (ca. 25,0 g). 1- (p-Chlorbenzyl) -3-(β. ß-Diäthoxyäthyl) -guanidin!um-.iodid

0,67 g Aminoacetaldehyd-diäthylacetal (0,005 Mol) werden zu einer eisgekühlten Suspension von 1,71 g p-Chlorbenzyl-S-methyl-isothiuronium-jodid (0,005 Mol) in 5 ml trockenem Aethanol gegeben. Die entstandene Lösung wird drei Stunden am Rückfluss erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was 2,1 g eines OeIs ergibt (n_ß = 1,54).

Beispiel 14

^2-(o-Chlor-m'-trifluormethylphenvlamino-imidazol-hydrochlorid

ο Eine Lösung von 24,6 g rohem l-(o-Chlor-m'-trifluormethyl-

-■•»phenyl) -3- (β, ß-diäthoxyäthyl)-guanidin in 50 ml konzentrierter "-•Salzsäure wird eine Stunde auf 50° erwärmt. Danach werden 50 ml

"wasser beigefügt ; die Mischung wird mit Aether gewaschen und "die wasser-äther-unlöslichen Teile abfiltriert. Die wässrige

BAD ORIGINAL

- ^2ό -

Lösung vird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft ; weitere 50 ml Wasser werden beigefugt. Die Losung wird mit Aktivkohle behandelt und mit gesättigter IIatriu^carbonatlösung auf pH 9 gestellt. Der resultierende niederschlag (ein halbfester Stoff) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und daraufhin in Chloroforx gelöst, Die Ohloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über .'iatriumsuifat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein Gel ergibt. Dieses wird in 25 ml Isopropanol gelöst, die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und anschliessend werden 7,0 ml 7,In äthanolische Salzsäure beigefügt. Die entstandene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Eine Isopropanollösung des Rückstandes wird mit Aktivkohle behandelt und wiederum zur Trockne eingedampft, Die Kristallisation aus siedendem Aethylacetat ergibt unreines Produkt (3mp. 194-196°). Drei Umkristallisationen dieses Produkts aus Isopropanol-Aethylacetat-(1:10) ergeben analysenreine Substanz (Smp. 196-199°).

Die in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt :
2-Chlor-5-trifluormethylphenvl-thioharnstoff

Wasserfreier Ammoniak wird 4 Stunden unter Rühren in eine Lösung von 79,6 g 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl-isothiocyanat in 800 ml Aethylacetat bei Eisbadtemperatur eingeleitet. Das Ende der Umsetzung wird an einem Aliquot durch Fehlen der Isothiocyanatbande im I.R.-Spektrum festgestellt. Die entstandene Lösung wird filtriert, und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Benzol aus und ergibt 39,9 g des gewünschten Produkts (Smp. 131-135°). Zwei Umkristallisationen einer Probe aus Benzol ergeben reineres Produkt (Smp. 136-138°), das jedoch keine zufriedenstellende Elementar-Analyse ergibt, doch für den nächsten Schritt brauchbar ist.

109809/2177 bad o_R(GINA1.

«"'-Chlcr-s-trifluormethvlphenvl-cvanamid

Eine heisse Lösung von 100 g KCH (855?) in 240 ml Wasser wird zu einer Suspension von 39,9 g 2-Chlor~5-trifluormethylphenyl-thioharnstoff (0,152 Mol) in 240 ml Wasser gegeben. Die entstandene Lösung wird sofort mit einer kochenden, gesättigten Lösung ve π 63,2 g :*leiaeetat-trihydrat (0,167 Mol) in Wasser behanielt, wobei die Jugate schnell und unter starkem Rühren geschieht. Lie Mischung wird 2C Minuten unter starkem Rühren zum cieden erhitzt, dann sofort in einem Eis/Salz-Bad auf 0^c abgekühlt ; las Meisulfii wird durch Filtration abgesaugt und mit IGC :r.l kcci.eiiier 4*iger Kaliuii-hydrcxyd-Losung und kochendem Wasser gewaschen. Las Filtrat wird Lei einer Temperatur von 0-5^c mit ICC n.l Eisessig auf pH 5 gestellt. Das entstandene Produkt (31,C g, Sir.p. llc-liG^c) wird alfiltriert. Umkristallisation einer 1,C g-Frote aus 5 .τ.Ι Benzol ergibt die Analysen-Substanz (Sinp. 127-129^C).
i-ic-Chlor-m'-trifluormethylchenvl)-3-(ρ_fß-diäthoxväthvl)-guanidin

Eine Lösung vor. 15,44 g 2-Chlcr-5-trifluorraethylphenyl-cyana.T.id (0,C Mol) uni °,32 g Äminoacetaliehyi-di.'ithylacetal (0,07 McI) in 14C xl wasserfreiem renzcl wird drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Lie r.ea.»:tionsir.isehung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingeiaxpft, was 24, c g Rohprodukt (n£^f = 1,51} ergibt.

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BAD

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Forir.el I,

-R₂

(I)

und deren tautosieren Formen
i:: der

eine ganze Zahl von 0 bis 2, einer ier Sulstituenten

R, und R- Wasserstoff, der andere eine unsutstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy- oder eine Trifluormethylgruppe, mono- oder disutstituierte Fhenylgruppe, votei im Falle der 2isutstitution die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

R3 und R^ je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, tzv. Hb

R -R. R

5 ο ,1

C C KN NH- (CH.) - R-

^l4 *- *-

— oll"

■ Λ

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BAD ORiGiM_AL

- CH \ , I
7\ C ^R4 O O I
NH ^R3 I I

(lib)

oder deren tautomere Formen sowie deren Saureadditionssalze,

in der

R-p Rp, Rg, R₄ und η die oben angegebene Bedeutung haben und R^ und Rg je eine niedere Alkylgruppe oder beide zusammen ein w niedere Alkylengruppe bedeuten,

mit einer Säure zum Ringschluss gebracht werden und das Produkt in Form eines Salzes oder als freie Base isoliert und eine freie Base gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt wird.

RFM/ja/11.1.67

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