DE1692487A1 - Kompositionen und Methoden zur Behandlung von Coccidiosen - Google Patents

Description

DlpWng. Karl Klekeben

Berlin 19, Kaiserdamm 28

29r August 1966
P.4701

Sankyo Company, Limited in
Tokyo (Japan).

Kompositionen und Methoden zur Behandlung
von Goccidiosen. ' ■

Die. Erfindung bezieht sich auf neue Kompositionen
und Methoden zur Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen:
vorzugsweise des Geflügels an Goccidiosen. Sie bezieht sich
insbesondere auf neue Kompositionen, die als ein aktives
anticoccidiales Mittel gewisse quaternäre Thiazoliumsalze _; ; enthalten* " |

Die Goccidiosen sind bekannte und .weit verbreitete f Erkrankungen des Geflügels, insbesondere der Hühner, | Truthähne und Puten, welche Erkrankungen hervorgerufen werden | durch gewisse Arten von parasitären Protozoen der Gattung i Eimeria« Die bedeutenderen dieser Arten sind E. maxima« i 2· acervulina, E. tefleliay E>; neoai?rix« E» brunettit ? E. praecox, E* malaggidia, E» adenojdea und E# mitis.
JQie schwefeh Formen dieser SrfcraiilfUngeni führen häufig zu
geringen Gewichtszunahme^ uiid

hoher Sterblichkeit« Daher ist; jdie erfölgpeiohe Koiitrolie

der Coccidiosen für die öeflügelindustrie außerordentlich wichtig.

Es ist ein Gegenstand der Erfindung, neue Kompositionen aufzuzeigen, die bei der Behandlung und Verhinderung von Coccidiosen wirksam sind· Bin weiterer Gegenstand der Erfindung ist es» eine neue Methode füi* die Behandlung und. Verhinderung von Oöccidiösen aufzuzeigen. Weiiiere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden spezielleren Beschreibung. :-.:^:':] . :' - . '".· ^{: :}:-.- .- ; .."..- _; : ■ -/

Semäß vorliegeiider Erfindung ist nun gefunden worden, daß <$ii! quaterriä^eii ihiazoliußisalze mit der allgemeinen

,N

worin R eine niedere Älkylgruppey X Chlor ötier Brom und g ein Anion diärstellir, m eine ganze 2aiilÖ oder 1 and η eine ganze Zahl 1 Qde-P ^ ist, wobei ν wenn ri = Λ bedeutet, m a ö ist, und wenn η ^* ä bedeutet, iß ei und 2ί ein ^ Naplrbhalindigulfonatiön ist, ausgezetichriete antieoccidiale Aktivitäten aufweisen und bei den örfihdungsjgemäßen Methoden und Kompositionen verwendet werden können.

Mit Bezug auf die obige Formel (I) kann R eine Alkylgrüppe» vorzugsweise ml* 1 bis 3 Kohleiistorfatomen,^ wie Methyl«·!^ Äthyl-, n-Propyl- oder %^^flöpröpylgruppani sein,

/1ti

- 3 - ■..;■■.

und ferner kann Z ein anorganisches Anion sein, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat und dergleichen, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Nitrat und Sulfat, oder das Anion einer organischen Säure, wie Essigsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure oder Naphthalindisulfonsäuren, vorzugsweise Naphthalindisulfonsäure, und insbesondere 1,5-, 1,6-* 2,6- oder 2,7-Naphthalindisulfonsäuren*

Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt anzuwendenden Verbindungen schließen ein:

3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid, -bromid-Hydrobromid, -disülfat, -chlorid, -bromid, -nitrat, -naphthalin-1,5-disulfonat;

3-(2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid, -bromid-Hydrobromid, -disülfat, -chlorid, -bromid, -nitrat, -naphthaiin-1,5-disulfonat; und

Bis- |J5- (2-methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl—"ή—methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazolium} -naphthalin-2,6-disulfonat.

Die Verbindungen der Formel (I) werden dem Geflügel zweckmäßig beigebracht als eine Komponente des Futters oder Trinkwassers, aber sie können auch dispergiert oder vermischt mit anderen Trägersubstanzen oral verabreicht werden.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung werden neue Kompositionen vorgesehen, wobei ein quaternäres $hiazoliumsalz (I) als ein wirksamer Bestandteil vorhanden ist. Solche Kompositionen -ithalten das quaternäre Salz innig dispergiert oder mit eine⁷¹ xnerten Trägersubstanz vermischt* Der hier gebrauchte Ausdrück "inerte Trägersubstanz" bezeichnet eine

109832/1610

solche Trägersubstanz, die im wesentlichen mit dem aktiven Bestandteil nicht reagiert, oral aufnehmbar und für das Geflügel verträglich ist. Die Menge des quaternären Thiazoliumsalzes, die für die Kontrolle von Ooccidiosen im Geflügel erforderlich ist, schwankt etwas entsprechend der angewendeten spezifischen Verbindung. Im allgemeinen sind die quaternären Thiazoliumsalze (I) wirksam für die Verhinderung einer Erkrankung, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen oder toxische Erscheinungen auftreten, wenn sie in einer Menge von mehr als etwa 0,004- Gewichtsprozent des Futterjs verabreicht werden. Zur Erzielung guter prophylaktischer Ergebnisse ist es zweckmäßig, daß das Futter zwischen etwa 0,004- und 0,02 Gewichtsprozent des aktiven Bestandteils, insbesondere zwischen etwa 0,004- und 0,013 Gewichtsprozent, enthält» Wenn die Thiazoliumsalze für therapeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden größere Mengen während kürzerer Zeitdauer verwendet. So können Konzentrationen von etwa 0,02 bis etwa 0,06 Gewichtsprozent des Futters für die Behandlung von Coceidiosen zweckmäßig verabreicht werden. Wenn diese Verbindungeil für therapeutische Zwecke verwendet werden sollen, ist es erwünscht, die niedrigsten Mengen anzuwenden, welche anticoccidiale Wirksamkeiten ausüben, um jede Gefahr durch Nebenwirkungen, die bei längerer Fütterung auftreten könnten, zu beseitigen.

Bei der Herstellung fester Kompositionen kann eine gleichförmige Dispersion des aktiven Bestandteils innerhalb der Trägersubstanzr durch die üblichen Methoden des Zerkleinerns, Rührens oder Mahlens bequem erhalten werden.

Viele dieser quaternären Thiazoliumsalze lassen sich vorzugsweise mittels des Trinkwassers dem Geflügel beibringen. Diese Behandlungsmethode kann oft bei der therapeutischen Anwendung benutzt werden, da von Coccidien befallenes Geflügel -nur geringere Mengen an festem Futter aufzunehmen vermag als normales Geflügel* Die quaternären wasserlöslichen Salze können zu dem Trinkwasser direkt hinzugegeben werden.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden neue Kompositionen angefertigt, in denen der aktive Bestandteil in verhältnismäßig großen Mengen vorhanden ist, und die für die Hinzufügung zum Geflügelfutter, sei es direkt oder nach Durchführung einer Verdünnungsstufe, geeignet sind. Solche Kompositionen, die eine bevorzugte Ausfuhrungsforin der Erfindung darstellen, sind sogenannte Futterzusätze oder Vormischungen. Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäß zu verwendende Trägersubstanzen sind feste orale Trägersubstanzen, wie getrocknete Getreideabfälle der Alkoholgewinnung, Getreidestärke, Kartoffelstärke, Fermentierungsrückstände, gemahlene Austerschalen, Attapulguston, Reiskleie, Weizenkleie, Weizenmischprodukte, Melasselösungen aas Getreidemehl, eßbare vegetabile Substanzen, Sojabohnenkuchen, Sojabohnenmehl, antibiotisches Myzelium, gebrochener Kalkstein und dergleichen. Die quaternären Salze werden in den vorerwähnten festen inerten Trägersubstanzen innig dispergiert oder gemischt. Zusammenstellungen, welche von etwa 5 bis etwa 30 Gewichtsprozent, und vorzugsweise von etwa 10 bis 25 Gewichtsprozent, an aktiven Bestandteilen enthalten, sind für diesen Zweck besonders geeignet. Bei industrieller

109832/161Ö

-6 -

- 6 - .■"■■■

Anwendung ist es zweckmäßig} etwa 1 bis 3 kg eines solchen Fütterzusatzes pro Tonne Futtermittel zu verwenden.

Typische Futtermittelzusätze, die quaternäre Salze in einer inerten Trägersubstanz dispergiert enthalten, schließen beispielsweise die folgenden ein:

Quaternäres Salzt Gewichtsteile;.

A. 3~(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid 2F>

Weizenkleie 75

B. 3-(2-Methya-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-C2-chloräthyl)-

thiazoliunjnaphthalin-i ,5-

disulfonat . 20

Reiskleie 80

G. 3-(2-n-Propyl-4—amino-5~pyrimidinyl)-methyT-4-methyl~5~(2-chloräthyl)-

thiazolium-naphthalin-1_t5-

disulfonat 10

Söjabohnenmehl '90

""Die quaternären Salze (I) können leicht durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden, beispielsweise, indem man ein mono- oder di-saures Salz einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure zur Reaktion bringt

^jU-CH₂-M

(H)

-H₃

1Q9832M61G " 7 -

worin R und X die vorerv/ähnten Bedeutungen haben.

Die Herstellung der typischen Verbindungen, die Bildung
der Verbindungen und die coccidiostatische Wirksamkeit der
Verbindungen sind den folgenden Beispielen deutlicher zu
entnehmen.

In diesen Beispielen sind alle Teile nach Gewichtsteilen
bemessen, sofern nichts anderes gesagt ist.

Beispiel 1

25 Teile 3-(2~Methyl-4^amino-5-pyrimidinyl)-methyl-

4-methyl-5~(2-chloräthyl^thiazoliumchlorid-Hydrochlorid %

werden gleichmäßig gemischt mit 75 Teilen Weizenkleie.

Der erhaltene Futtermittelzusatz enthält 25 % aktive
Bestandteile. Die gleichförmige Mischung eines Teiles dieses
Zusatzes mit 1000 Teilen Geflügelfutter ergibt eine Futtermittelkömposition, dia 0,025 ^CJ> aktive Bestandteile enthält.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 56 g (0,15 Mol) 3~(2-Methyl-4- j

amino--5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5—(2-chloräthyl)- , _M

ff thiazoliumchlorid-Hydrochlorid in 280:ml Wasser wird eine ί Lösung von 53 S (0,15 Mol) Pinatriuranaphthalin-1,5-disulfonat ;

in 470 ml Wasser hinzugefügt. !

Die sich abscheidende kristalline Substanz wird fil- ^

trlert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1

81,4 g 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-Tnethyl- 'l

5-(2-chloräthyl)-thiazoliumnaphthalin-'1,5-öisulfonat *

erhält; Schmelzpunkt 276 °0 (unter Zersetzung)* !

' . ■ - 8 109832/1610

20 Teile Thiazoliumnaphthalrn-1,5-disulfonat werden gleichförmig gemischt mit 90 Teilen Reiskleie. Der erhaltene ■Futtermittelzusatz enthält 20 % aktive Bestandteile. Ein Teil des Zusatzes wird gleichförmig gemischt mit 2000 Teilen Geflügelfutter, wobei sich ein lutter ergibt, welches 0,04 % aktive Bestandteile enthält.

Beispiel 3

Das Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 3-(2-Methyl-4-amino~5-pyrimidinyl)-rnethyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid ersetzt wird durch 3-(S-n-Propyl-^— amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl )~thiazoliumchl or id-Hydrochlorid, wobei man 3-(2-n-Propyl-4- amino-5-pyrimidlnyl)-ffiethyl-4~methyl-5-(2-chloräthyl)— thiazoliumnaphthalin- „ 1,5-disulfonat erhält.

Das so erhaltene Thiazoliumnaphthalin-1,5-disuilfonat wird in der gleichen Weise wie In Beispiel 2 in eine Futtermittelkomposition übergeführt.

Beispiel 4

Die coccidiostatische Aktivität von zwei der erfindungs gemäßen quaternären ihiazoliumsalze wird durch die folgende Methode bestimmt.

Gruppen von 20 zwei Wochen alten weißen Leghornhühnern werden mit einer Kost gefüttert, die verschiedene Mengen der quaternären Salze enthält. Nachdem sie 24· Stunden auf diesen Verpflegungssatz gebracht wurden, wird jedes Huhn mit

109837/1610 - 9 -

40 000 Sporen-Oocysten von Eimeriäs tenella" geimpft. Weitere Gruppen von 19 Hühnern werden mit ähnlicher Kost gefüttert, welche keine Abwehrstoffe gegen Coccidien enthalten. Diese , Gruppen werden nach 24- Stunden ebenfalls infiziert und dienen als Kontrollversuch. Die Kost wird den Hühnern 8 Tage nach dem Infektionsdatum verabreicht. Am Ende dieser Zeit werden die infizierten Tiere, welche noch leben, geopfert. Die Anzahl von Oocysten wird durch mikroskopische Untersuchung des homogenisierten Caecum (oecal homogenates) bestimmt. ·

Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle zu ersehen, und zwar im Hinblick auf Sterblichkeit, Gewichtszunahme und durchschnittlichen Infektionsgrad*

-10-ORiQiNAL INSPECTED

109832/1StO

Tabelle

Verbindung

% Verbin- <$ Sterb- g Ge- Durch- Anzahl

dung im lichkeit wichts- schnitt- der

Futter zunähme lieher Oocysten

Infekti- /f, Caecum

onsgrad

3-(2-Methyl-4-anu.no- _{Λ ηη}.. 5-pyrimidinyl) -methyl- ^u»^uw 4-methyl-5-(2-chlöräthyl)-thiazolium-0,008 chlorid-Hydrochlorid

73,5 0,35
74-,O 0,20

496 800

82 800

3-(2-Methyl-4-amino-)

5pyy

methyl-4-metliyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumnaphthaiin-1_t5~disulfonat

0,004 0,008

73,0 0,85
75,0 0,45

513 500 95 700

Koiitrollversuch

31,5

39,4 2,42

938 400

+ Durchschnjlttlichei» Infektionögrad; Normales Gaecum wli?d ■» 0 gesetzt, und Gaecum mit geringen j mäßigen und starken Coccidien-Schäden werden jeweils mit 1, 2 und^3 bewertet. Wenn ein Tier stirbt, wird ihm die Bewertung 4 gegeben. Die Summe der Bewertungen einer Gruppe von Tieren geteilt durch die Anzahl der Tiere wird als "durchschnittlicher Infektionsgrad" definiert.

Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß quaternäre Thiazollumsalze der obigen j?ormel (I) einen außerordentlich hohen Grad von Aktivität gegen Protozoen besitzen, welche Goccidiosen verursachen_$ was mit einer guten Gewichtszunahme des Geflügels verbunden 1st.

'. Patentansprüche;

- 11 -

Claims (10)

P a t e η t a η s ρ r ü c h e :

1. Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein quaternär es Thiazoliumsalz der aligemeinen liOrrael

2"·(HZ)

innig disperfjlert in einer inerten eßbaren Trägersubstanz enthält, worin R eine niedere Alkylgruppe, X Chlor oder Brom und Z ein Anion darstellt, tn eine ganze Zahl 0 oder und η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, wobei, wenn η = Λ bedeutet, m == O ist, und wenn η = 2 bedeutet, m = 1 und Z ein Maphthalindisulfonation darstellt.

2. Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(2-Methyl-4-amino-5~pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl^thiazoliumchlorid-Hydrochlorid innig gemischt in einer inerten eßbaren Trägersubstanz enthält*

3* Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5~(2-chloräthyl)-thiazoliumnaphthalin-1,5-disulfonat innig gemischt in einer inerten eßbaren Trägersubstanz enthält,

4* Geflügelfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß er eine eßbare inerte Trägersübstanz enthält, in welcher dispergiert enthalten sind von etwa 5 bis. etwa J>Q Gewichtsprozent eines quaternären Thiazoliumsalzes der Formel

Z^--(HZ)

worin R eine niedere Alkylgruppe, X Chlor oder Brom und Z ein Anion darstellt/ m eine ganze Zahl 0 oder 1 und η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, wobei, wenn η = 1 bedeutet, m = 0 ist, und wenn η = 2 bedeutet, m = 1 und Z ein IJaphthalindisulfonation darstellt.

5· Geflü.'xelfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß er eine eßbare inerte Trägersubstanz enthält, in welcher dispergiert enthalten sind von etwa 5 bis etwa 30 Gewichtsprozent 2-(2-Hethyl-4-amino-5-pyrirnidinyl)-methyl-4— methyl-^-( 2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid.

6. Geflügelfutterzusatz, dadurch gekennzeichnet, daß er eine eßbare inerte Trägersubstanz enthält, in welcher dispergiert enthalten sind von etwa 5 bis etwa 30 Gewichtsprozent 2-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl—4—methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumnaphthalin-1,5-disulfonat.

7« Anticoccidiale Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Geflü^elfutter besteht, welches dispergiert enthält wenigstens etwa 0,004 Gewichtsprozent eines quaternären Thiazoliumsalzes der Formel

Ζ~·(ΗΖ)

OÄD

32/1610

worin R eine niedere Alkylgruppe, X Chlor oder Brom und Z ein Anion darstellt, m eine ganze Zahl 0 oder Λ und η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, wobei, wenn η = 1 bedeutet, m == O ist, und wenn η = 2, bedeutet, m = 1 und Z ein Naphthalindisulfonation darstellt.

8, Anticoccidiale Komposition, dadurch, gekennzeichnet, daß sie aus einem Geflügelfutter besteht, welches dispergiert wenigstens etwa 0,004 Gewichtsprozent 2-(2-Methyl-4-ainino-5-pyrimidinyl)-methyl-4>-methyl-5~(2-chloräthyl)-thiazoliumchlorid-Hydrochlorid enthält.

9« Anticoccidiale Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Geflügelfutter besteht, welches dispergiert wenigstens etwa 0,004 Gewichtsprozent 2-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidinyl)-methyl-4-methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazoliumnaphthalin-1,5-äisulfonat enthält.

10. Verfahren zur Kontrolle von Geflügel-Goccidiosen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem gegen Goccidiosen empfindlichen Geflügel eine anticoccidiale Menge eines quaternären Thiazoliumsalzes der Formel

¹Y¹Y"

7Γ -(HZ.)

verabreicht, worin R eine niedere Alkylgruppe_t X Chlor oder Brom und Z ein Anion darstellt, m eine ganze Zahl 0 öder 1 und η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, wobei, wenn η - 1 bedeutet t M a Ö ist, und wenn η =* 2 bedeutet, m = 1 und Z ein Naphthalindisulfonation darstellt.

109832/1610