DE1670685A1 - 6-Acylaminopenicillansaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FAHBWIiItKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: - Fv.' 5OI8 = HOE 66/F 09I

Datum: 23. April I97O Dr.Ka/Pa

G-Acylaminopenicillansauren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ö-Acylaminopenicillansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung. Es ist bereits bekannt, dass man die Aminogruppe der 6-Amino-penicillansäure durch Reaktion mit Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, acylieren kann. Die auf diese '..'eise entstehenden halbsynthetischen Penicilline sind durch direkte Fermentation vielfach nicht zugänglich und zeichnen sich durch besondere therapeutische Eigenschaften aus.

Es sind weiterhin bekannt Thienylacetylaminopeniciilansäuren, die am Kohlenstoffatom der Acetylgruppe beispielsweise durch einen Alkylre&t substituiert sein können. Gegenüber diesen, den erfindungsgemässen Verbindungen am nächsten kommenden Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen dadurc¹· aus, dass sie bei gleicher bzw. besserer Wirksamkeit gegen penicillinsensible Keime eine erheblich höhere Stabilität gegen Säuren besitzen, was insbesondere für die perorale Applikation von Bedeutung ist»

Es wurde nun gefunden, dass man 6-Acylaminopenicillansauren der allgemeinen Formel

I? O I_-. rl

0-CH-C0-NH-<mi^__h^cif3

CH ° COOH *'

s 2 5

i 2
in der K und H für Wasserstoff oder eine Methyl gruppe stehen, odvr deren Alkali-, Ammonium-, Erdalkali- oder nicht toxischen Aminsalze erhalt, wenn man 6-Aminopcr.icil lansiiure. insbesondere 'im'.'· ihrer Salze mit einer d -Thienyloxybuttersiiure der -i! lgameinen Forme] Ii ._n

'S

R 2-^^-1JJ-O-CH-COOH II,

1 2
In der R und R ' die oben genannte Bedeutung besitzen, oder mit einem gegenüber einer NH^-Gruppe reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Bilgemeinen Formel II in an sich bekannter V/eise umsetzt und anschließend gegebenenfalls aus erhaltenen Salzen die Säuren freisetzt und/oder die Säuren in Salze Überführt.

Erfindungsgemäß kommen z.B. folgende ThienyloxybuttersÜuren als Ausgangsmaterial in Betracht: <"-(2-Thienyloxy)-buttersäure, v-(j5~Thienyloxy) »buttersäure", χ -(5-Methyl-ji-thienyloxy) buttersäure, -v-(4-Methyl-?-thienyloxy)-buttersäure, *--(2-Methyl 3-thienyloxy)-buttersäure, v-(5-Methyl-2-thienyloxy) -buttersäure, s£ -(k,S-Dimethyl-^-thienyloxy)-buttersäure, x:-(2,5-DimethyI-3-thienylosy)-buttersäure.

Die als Ausganpsmaterial eingesetzten i-Thienyloxybuttersäuren lassen sich nach an sich bekannten Verfahren gewinnen. Beispielsweise veräthert man ^-Hydroxythloner.-S-earbonsäureester mit χ-Brombuttersäure, verseift dann alkalisch und decarboxyliert schließlich die Dicarbonsäure.

Erfindungsgemäß werden die neuen Acylderivate der 6-. penicillansäure und deren Salze erhalten, indem man 6-Aminopenicillansäure oder ein neutrales Salz derselben, z.B. ein Alkalisalz, wie z.B. das Natriuw-oder das Triäthylnmmoniumsalz, mit einer ^r-Thienyloxybuttersäure umstzt. Um brauchbare 'usbeuten zu erzielen ist es angebracht, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorzunehmen. Geeignet hierfür sind z.B, Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Piisopropylcarbodiimid. Vorteilhaft löst man zunächst die 6-"minopenlcillPnsäure in Form eines Salzes in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B.

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Methylenchlorid, Chloroform, wasserhaltigem Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Dimethylformamid und fügt dnnn die Thienyloxybuttersäure sowie das Kondensationsmittel zu, vorteilhaft beide ebenfalls In gelöster Form. Die Umsetzung knnn bei Raumtemperatur oder vorzugsweise schwach erniedrigtem Temperntüren vorgenommen werden. Nach ihrer Beendigung'filtriert man gegebenenfalls vom ausgefallenen Harnstoff ab. Bri Verwendung von nicht mit V'asser nischbaren Lösungsmitteln .dampft man die LS sun;? zur Isolierung des entstandenen Penicillins ein. Im anderen Fall verdünnt man direkt mit V'asser, stellt durch Zugabe von Mineralsäure auf* einen pH-V'ert von 2 ein und nimmt das Penicillin in einem Inerten Lösungsmittel auf. Geeignet sind hierfür Kther wie z.B. Diäthyl- oder Piisapropylather oder Ester wie beispielsweise Ethyl- oder Butylacet^t. N-fch dem Trocknen mit einem Trockenmittel kann die ö-Acylaminopenicill^risäure durch vorsichtiges Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Um das Produkt In Form eines wasserlöslichen Salaes zu gewinnen, extrahiert man beispielsweise die Lösung des Penicillins in dem inerten Lösungsmittel mit einer wässrigen Blc^rbonat- oder Orbonatlösung. Turch Gefriertrocknung; derselben erhält dann das entsprechende ?tlz.

Eine besonders vorteüiafte Form der Isolierung des neuen Penicillins besteht dTln, die 6«Aeylnminopenieillnnsäure in das in vielten Fällen gut kristallisierende Kaliumsalz zu überführen. Dabei verfährt man so, daß man die Lösung des Penicillins in einem inerten Lösungsmittel „wie sie mch Beendigung der Umsetzung anfällt, mit der Lösung eines Kaliuntsalzes einer geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Kthylacetat, Aceton, " Diäthyläther oder Alkoholen versetzt. In Fmge kommen hierfür die Kaliumsalzc von Fettsäuren wi« Essigsäure, Buttersäure,. PivalinsUure, Piäthylesslesäure, ?.- ^thylhexansäure u.a. Die Kaliumsalze der Penicilline scheiden 3i©h zunächst als öl oder direkt in kristalliner Form ^b. Fallen sie ölig aus, kann man sie nach dem Abdek^ntieren des L"sungs-

und Anreiben mit Aceton, Essigsster oder einem "'ther Kristallisation bringen.

Amine mit großen organischen Resten wie Benzhydrylamin oder N,N^f-Dibenzyl-äthylendiamin bilden mit den neuen 6-Acylamino-peniclllansäuren in Wasser schwer lösliche Salze. Sie fallen in fester Form aus, wenn man wässrige Lösungen von wasserlöslichen Penicillinsalzen mit wässrigen oder alkoholischen Lösungen entsprechender Aminsalze versetzt.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man die ö-Aminopenlcillansäure. bzw. eines ihrer Salze mit reaktionsfähigen Derivaten der ^"-Thienyloxybuttersäuren umsetzt. Geeignet sind z.B. die Faurechloride,· Säurebromide, aktivierte Ester, wie beispielsweise p-IJitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester, Säureazide oder symmetrische bzw. gemischte Säureanhydride. Auch der durch Einwirkung von !!,N-Dimethylchlorformimminiumchlorid auf eine <r-Thienyloxybuttersäure entstehende Komplex kann in diesem Sinn eingesetzt werden. Bewährt haben sich vorzugsweise gemischte Anhydride, die sich von einer der vorstehend definierten ΛΤ-Thienyloxybuttersäuren der allgemeinen Formel II und einer niedrigen aliphatischen Säure, einer niedrigen Hfiogenfettsäure oder einem Halbester der Kohlensäure mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol ableiten. ΓοIche gemischten Anhydride entstehen beispielsweise bei der Einwirkung entsprechender S'iurechloride auf ilälze der -ar-Thlenyloxybuttersäuren in inerten, vorzugsweise mit V'asser mischbaren Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton.

Die'reaktionsfähigen Säurederivate der Λ-Thlenyloxybuttersäuren kennen gegebenenfalls ohne vorhergehende Isolierung mit der Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt werden. Man arbeitet dabei* in einem pH-Bereich von 6 --9 und bei Raumtemperatur oder vorzugsweise schwach erniedrigten Temperaturen. 'Is besonders günstig hat sich der Bereich zwischen -10 und +10⁰C erwiesen. Als Verdünnunp.s-.

BAD

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oder Lösungsmittel kommen alle Solventlen In Frage, die sich nicht selbst an der Beaktlon beteiligen. So kann man beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure in Form eines ''minsalzes wie z.B. des Triäthylaminsalzes in Methylenchlorid oder Chloroform lösen und die Lösung des reaktionsfähigen Säurederivnts im gleichen oder einem anderen inerten Lösungsmittel zutropfen. Es ist auch möglich, die 6-Aminopenicillansäure z.B. als ^fllkali- oder Aminsalz in Wasser zu lösen. In diesem Fall ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel für das reaktionsfähige Säurederivat eine mit Wasser mischbare Substanz zu wählen«,

Nach allen diesen flusführungsformen des Verfahren-s gemäß der Erfindung fallen die neuen Penicilline bzw. ihre falze in Form von Lösungen an, aus denen sie wie vorstehend beschrieben, isoliert werden können.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten *r-Thienyloxybuttersäuren besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb in zwei, optische Antipoden gespalten werden. Diese beiden optisch aktiven Formen der Säuren liefernde! der Verknüpfung mit der 6-Aminopenicillansäure zwei diastereomere Penicilline, die vor allem einen unterschiedliehen Drehwert besitzen. Geht man bei der Synthese dagegen von den Bacematen der <r-Thienyloxybuttersäisen aus, entstehen die beiden dlastereomeren Formen nebeneinander und werden als Gemisch isoliert. Dabei liegen die beiden Substanzen nicht immer im Verhältnis 1 : 1 vor, da Unterschiede in der Löslichkeit zur Anreicherung einer Form führen können.

Die neuen ö-Acylaminopenicillansäuren sind feste, amorphe oder kristalline Produkte _p die sich in Wasser schwer, in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie Äther, Xthylaeetat, Aceton, Alkoholen u.a. leicht lösen und noch bej einem pH-.Wert von 2 stabil sind. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkali-,;, Ammonium- oder Erdalkalisalze, die sich in Wasser mehr oder weniger leicht lösen. Auch mit Aminen tritt Salzbildung ein. Je· nach Art des Amins- sind diese .fnlze in Wasser sehr leicht bis sehr schwer luslich.

109848/1966 \ _BAD original

Die Verfahrensprodukte besitzen eine hervorragende antibakterielle V'irksamkeit, die gegen grampositive Keime besonders ausgeprägt ist. Dabei ergeben sich beim Vergleich mit anderen säurestabilen, halbsynthetisch gewonnenen Penicillinen, die bisher bekannt und in die Therapie eingeführt worden sind, deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit einzelner Keime. Vielfach werden die bannten Substanzen von den Verfahrensprodukten erheblieh tibertroffen, so da3 letztere bei der Bekämpfung von Infektionen mit entsprechenden Bakterien entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. In der nachfolgenden Tabelle 1 wird z.B. dieV'irksaaikeit des Kaliumsalzes der 6- /"ac-(3-Thienyloxy)«butyrylamino ^-peniei^lansäure (A) mit der des unter dem Namen Oxacillin bekannten Penicillins (B), das den Rest der 5-Methyl-3-pheny\-lsoxazol-3-carbonsäure enthält, verglichen. Die angeführten V'erte geben die minimslen Heinmkonzentrationen der beiden Substanzen für einige Bakterien wieder„ wie sie im Reihenverdtinnungstest bei einer KeimeInsaat von/10^ Keimen pro Röhrchen ermittelt wurden.

Tabelle 1

Keime

In /''ml

	nur. SG 511	Subst. A	Fubst. B
Staph.	■A 308	0,015	0,125
Strept.	B Äronson	0,006	0,0?5
	D faeclum MD 8b	0,01IO	0,?50
	D faecelis 80^3	25,0	100,0
	D dura ns	31,5	100,0
	D glycerinaceus	- 15,6 4	625,0
	15,6	250,0

Past, multocida S. tythimurium

0,03 125,0

1,60 500,0

Die Tabelle 2 enthält die Ergebnisse eines vergleichenden cheinotherajKfut ische-n Versuches an der infizierten Maus·

Tabelle 2:

Keime	. Λ 7 aur*.	7, sor-ol. Giorgio	Gruppe A	DC	95	•	Ln mg/kg Maus	Subst	. B	97 0
			Subst	49 59	. A	SC.	po.
			SC	I po.	9,03 22,5	39, 27,
Strept Stnph.			1,	3,15 4,28

Wie bereits zum Stand der Technik erwähnt, besitzen die erfindungsgemass herstellbaren Produkte überlegene Eigenschaften gegenüber den 6-(Thionylacylamino)-peniciliansauren, den konstruktionsmassig ähnlichsten vorbekannten (Japan.Patentanmeldung Sho 40-4065) Verbindungen* m. und b wurden Beispiel 1 der genannten japanischen Patentanmeldung entnommen, Verbindung c entspricht dem nachfolgenden Beispiel 2.

Snurestabilitnt

ft = 6 - _i/fA-(2-Thienyl)-butyrylamino_y-peniciilansäure-kaliuoi (Sho 40-4065, Beispiel 1, S. 5)

b = 6 - £t£-(Isobutyl-ci -(2-thienyl)-acetylamino_7""Penitill*nsäure-(Sho 40-4065, Beispiel 1, S. 6) kalium

c « 6 - ££ -(3~1*hienyloxy)-butyrylamino_/-penicillansäure-kalium (Ausführungsbeispiel 2) -■

Öie Säurestabilität wurde dadurch bestimmt, dass vässrige Lösungen CO,05 /ί-ig') der Substanzen a - c mit 0,1 η HCl auf einen pH-Wert von eingestellt und der Gehalt der Lösungen zu Deginn des Versuches, sowie nach 60 Min. auf jodometrischem Wege bestimmt wurde,

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Gehalt nach 60 Min.

in % des Ausgangswertes

a 75

b 81

c 97

Auegangevert: 100 %

Die erfindungsgemässe Verbindung c besitzt demnach eine wesentlich höhere Stabilität gegen Sauren als die vorbekannten Verbindungen a und b der vorbekannten japanischen Patentanmeldung*

Die angegebenen Werte lassen die Überlegene Wirksamkeit der Verfahrensprodukte erkennen. Darüberhinauß besitzen sie eine ausseroderdentlich' gute Verträglichkeit. Infolgedessen stellen •ie wertvolle Therapeutica dar, die in hervorragender Weise für die OekSmpfung bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier geeignet sind.

Beispiele

Die in den Beispielen beschriebenen neuen Penicilline wurden durch den Rf-Wert d·« Dünnschichtchromatojjramas charakterisiert. Als Schicht wurde Kieseigel G und*als Fliessmittel ein Geraisch von Methanol/Isopropanol (70 : 30) verwendet. Die Entwicklung der Platten erfolgte durch die Einwirkung von Joddampf. - Ferner zeigten alle Penicilline im IR-Spektrum die für die Ö-Lactamring charakteristische Bande bei 5*6/u. Der Reinheitsgrad der erhaltenen Substanzen wurde auf jodometrischere Wege bestiamt.

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Beispiel 1 . -

Ein Gemisch von 10,8 g 6-Aminopenleil !ansäure, 4,2 g Natriumbicarbonat, 30 ecm Wasser und 30 ecm Tetrahydrofuran wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 15°C gerührt, wobei die 6-Aminopenicillansäure in Lösung geht. Nacheinander gibt man dann eine Lösung von 9,3 g· Ar-(3-Thienyloxy)-buttersäure in 30 ecm Tetrahydrofuran und eine Lösung von 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ecm Tetrahydrofuran zu und rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur nach. AnschlieQend werden 100 ecm Wasser zugesetzt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt, das Filtrat mit 5n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Äther extrahiert. Nach der Trocknung über Natriumsulfat wird die ^therlösung mit einer Lösung von 9#3 g «r-fithylcapronsäure-kal-iumsaiz in 20 ecm Äther versetzt. Das Kaliumsalz der 6- /V-(3-Thienyloxy) -butyryl'mino^-penicillansäure fällt zunächst ölig aus, kristallisiert aber beim Anreiben mit Aceton. Gehalt 95" - 100 <; Rf-V^!ert 0,75-

4,22 g 6-/"it-(3-Thienyloxy).-butyryl-'^:»mino_^r-penicillansäurekaliumsala werden in 40 ecm kaltem Wasser gelöst. Bei der Zugabe einer Lösung von 1,57 g N^-Dibenzyläthylendiamindlhydrochlorid in 20 ecm Methanol fällt das schwer lösliche Aminsalz des Penicillins sofort aus und kann durch 'bsmigen isoliert werden.

Man versetzt die Losung von 4-,22 g 6- /"V-(3-Thienyloxy)-butyrylamino ⁷-peniciiransäure-kaliumsalz in 4o ecm ^vasser mit einer Lösung von 2,2 g Benzhydrylamin-hydrochlorld in 20 ecm Methanol. Das Aminsalz des Penicillins scheidet Rich zunächst ölig ab, kristallisiert aber beim -'nreiben'durch*

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Beispiel 2

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden in eine Mischung von 80 ecm Wasser, 8 ecm Aceton und 8,4 g Natriumbicarbonat eingetragen. Nachdem mnn 30 Minuten bei 5°C gerührt hat, ist «lies gelöst. Nun tropft mnn bei 0⁰C eine Lösung von 6,1 g ^~(3-Thienyloxy)-butyrylchlorid (hergestellt aus dem Natriunsalz der Säure und OxaIy!chlorid) in 4o ecm trockenem Aceton zu und rührt 15 Minuten bei 0⁰C und 30 Minuten bei 5⁰C noch. Anschließend verdünnt man mit Wasser, überschichtet mit Diisopropyläther und stellt durch Zugabe von 5n Schwefelsäure auf einen pH-V.'ert von.2 ein. Nachdem man gut durchgeschüttelt hat, trennt man die organische Phase ab, trocknet sie üDer Natriumsulfat und versetzt sie schließlich mit einer Lösung von 4,7 g Diäthylessigsäure-kaliunisalz in 80 ecm Aceton. Dabei kristallisiert das Kaliumaalz der 6- /~«-(3-Thienyloxy)-butyrylamlno_7-perüeill«naäure aus. Gehalt 95 - 100 %; Rf-V'ert 0,75.

Beispiel 3

6*9 g A?-(3-Thienyloxy)-buttersäureanhydrid werden in 30 ecm trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer «.uf 0⁰C abgekühlten Lörung von 5,4 g 6-Anincpenicillansäure In einer Mischung von 30 ecm Wasser und 2,52 g Tr la" thy la min getropft. Man rührt 30 Minuten bei O⁰C nach, verdünnt dann mit V'as-er und säuert mit 5n fehwefelsäure bis zu einem pK-V^:ert von 2 an. Die 6- /V-(3-Thienyloxy)-butyrylamino_^r-penieillansäure wird mit Xther aufgenommen. ^Λα3 dieser Lösung gewinnt man das Xallumsalz des Penicillins in der im Beispiel 2 angegebenen Waise. Gehalt 95 - 100 & Rf-Vert 0,75.

Beispiel 4

Eine fuspension von 2,4 g Ν,Ν-Dimethyl-chlorforiTjifiOTlniumchlorld (Coll. Czech. Chem. Comm. £4, 4o48 (I95B)) in 4o ecm trockenem Tetrahydrofuran wird bei -10⁰C tropfenweise nit einer Lösung von 3»48 g x>(jj-Thlenyloxy) -buttersäure In 20 ecm trocknen

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Tetrahydrofuran versetzt. Die klare Reaktionslösung wird noch 15 Minuten bei -10° gerührt und dann in eine aus 4 g 6-^fminopenicillansäure, 2,56 ecm Triäthylamin und 25 ecm V'nsser bereitete Lösung eingetropft. Den pH-Vert hält man dabei durch gleichzeitiges Eintropfen von 2,56 ecm Triäthylamin bei 5,5. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0⁰C nachgerührt und dann mit 100 ecm Elswasser verdünnt. Nachdem mnn mit 5n Schwefelsäure auf pH * P eingestellt hat, nimmt man die 6- /~<c -¹YSThienyloxy)-butyrylamir.o ⁷-peniciIlansäure in £ther auf. Aus dieser LHsung kann man d«s Kaliunsalz wie in Beispiel ? angegeben isolieren, gehalt 95 - 100 $\ Pf-X'ert 0,75.

Beispiel 5

Aus 3,72 g X-(j>-Thienyloxy)-buttersäure, h,0* g.Triäthylamin und 30 cer» trockenem Aceton wird eine Lösung bereitet, in die man bei -10⁰C ?,k\ g Pivaloylchlorld tropfen lässt. Man rührt noch 15 Minuten nach und tropft die Beftktlonslösung bei 0⁰C tu einer aus *,32 g 6-Aroinopenicillansäure, 2,02 g Triäthylftmln und 30 ecm Vnsser hergestellten Lösung. Dann wird noch Je 30 Minuten bei 0°C und 10⁰C nachgerührt, 100 ecm Eiswaaser zugesetzt und mit 5n Schwefelsäure auf einen pH-Vert von 2 geetellt. Man extrahiert anschließend zweimal mit Je 80 ecm Düsopropyläther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und versetzt sie mit einer Lösung von 3,1 g Dläthylessigsäure-kallumealz in 50 ecm Aceton. Das zunächst ölig ausfallende Kaliurnsalz der 6- /~Jf-(3-Thienyloxy)-butyrylamlno ⁷-penicillansäure zerfällt kristallin beim Anreiben mit Xther, Gehalt 90 - 95 *; Rf-V?ert 0,75.

Beispiel 6 ..

Setzt man In der In Beispiel 5 angegebenen Weise die rechts drehende Form der <kr-(3-Thienyloxy)-buttersäure (f~*r_^7D =+ 53,^⁰) um, so erhält nwn das Kaliumsalz der entsprechenden diastereomeren 6. ^"v-(3-Thienyloxy)-butyrylnrnino ^r-penicillansäure mit einer BoezifIschen Drehung von f"^v"_7^D « +r>71°. Gehalt 95-1CCi; Ff-Vert 0,75·

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Beispiel 7

Petzt man in der in Beispiel 5 beschriebenen V'eise den links drehenden Antipoden der •-(3-Thienyloxy)-buttersäure um, so gewinnt man die entsprechende diastereomere 6- /V-(3-Thienyloxy)-butyrylamino ⁷-penicillansäure in Form ihres Kaliumsalzes mit der spezifischen Drehung von/V._7^D - +186°. Gehalt 95 100 %', Rf-Wert 0,75.

Beispiel 8

4/0 g ^-(4-Methyl-3-thienyloxy)-buttersäure und 2,02 g Tri-P äthylamin werden in 35 ecm trocknem Tetrahydrofuran gelöst.

Hierzu tropft man innerhalb von 15 Minuten bei O⁰JC eine Lösung von 2,73 g Chlorameisensäurelsobutylester in 10 ecm trockenen Tetrahydrofuran; Man rührt noch I5 Minuten bei gleicher Temperatur nach und tropft diese Renktionslb'sung dann ebenfalls bei O⁰C zu einer aus 4,32 g 6-Aminopenicillansäure, 2,02 g Triethylamin und 25 ecm Wasser bereiteten Lösung, 'nschllebend rührt man noch eine Stunde und lässt die Temperatur dabei auf l0°C ansteigen. Nachdem man mit Eiswasser verdünnt und mit Diisopropyläther überschichtet hat, stellt man den pH-Wert mit 5n Fchwefelsäure auf 2 und schüttelt gut durch. Die organische Phase wird Jann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von 2,88 g Diäthylessinsäure-kallumsalz in 50 ecm Aceton versetzt. Das auskristallisierte .Caliumsalz der 6-/~K-(4-Methyl-3-thienyloxy)-butyrylamino 7-penicillansäure wird durch Absaugen gewonnen. Gehalt 95 - 100?? , Rf-V'ert 0,71·

In analoger Weise werden erhalten

aus <*r-(5-Methyl-3-thienyloxy)-buttersäure das Kaliumsalz der 6- /V-(5-Methyl-3-thlenyloxy)-butyrylnmino_⁷-penicillansäure; Gehalt 95 - 100 %, Rf-Wert 0,75.

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aus w-(5-Methyl-2-thlenyloxy)-buttersäure das Kallumsalz

der 6-/\-(5-Methyl-2-thienyloxy)-butyrylamlno^-penlcillansaure Gehalt 90 %, Rf-Wert 0,68 und

aus o\.-(2,^-Dimethyl-4-thienyloxy)-buttersäure das Kaliumsalz
der 6-/"o<-(2,3-Diniethyl-4-thienyloxy) -butyrylamlnoJ-penicillansäure; Gehalt 95 %', Rf-Wert 0,71.

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Claims (2)

-14-Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylarainopenicillansäurcn der allgemeinen Formel

R²—pha-O-CH-CO-NHj fLT"⁰"τ

J5 CJL· O COOH I,

2 5

1 2 in d#r Π und H für Wasserstoff oder eine Mcthylgruppn stehen, oder deren Alkali-, Ammonium-, Erdalkali- oder nicht toxischen Aminsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Ληίηο-penicillansäure, insbesondere eines ihrer SaIzR₁IUIt einer Thienyloxybuttersäure der allgemeinen Formel

1 2 in der R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem gegenüber einer NH -Gruppe reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise umsetzt und anschliessend gegebenenfalls aus erhaltenen Salzen die Säuren freisetzt und/oder die Säuren in Salze überführt.

2. ö-Acylaminopenicillansäuren der allgemeinen Formel

CH.

R²H^. Q-CH-CO-NH1 C [" ^CH3

C H ^C00H

^C2^H5

1 2 in der R und R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen, oder deren Alkyli-, Ammonium-, Erdalkali oder nicht toxische Aminsalze.

' erlagon lArt 7 S Τ Λ!?3..2 Nr. l Satz 3 dt3 Ander.ngsfle3 v. 4.

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