DE1670593A1 - Neue chemische Verbindung der Formel C18H16Cl4N2O3 - Google Patents

Neue chemische Verbindung der Formel C18H16Cl4N2O3

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DE1670593A1 DE19681670593 DE1670593A DE1670593A1 DE 1670593 A1 DE1670593 A1 DE 1670593A1 DE 19681670593 DE19681670593 DE 19681670593 DE 1670593 A DE1670593 A DE 1670593A DE 1670593 A1 DE1670593 A1 DE 1670593A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description

ITeue cbemieobe Verbindung der Formel Priorität vom 6.März 1967, ITr. 620 799, U.S.A.
Die erfindungsgemässe neue "Verbindung mit pharmazeutischer Wirksamkeit wird hergestellt, indem man Chloralbydrat und 7-Oblor-ri -methyl-5-phenyl-i, 4-3H-benaodiazepin-2 (1 H)-on miteinander umsetzt. Die Molekülformel der neuen Substanz, die einen Schmelzpunkt von ungefähr 11O0C beaitzt, heleet CjgH^igOl JSgO,· Das I.H.-Spektrum (s.Zeichnung) zeigt* Abeorptionsbanden u.a. bei ungefähr 3430 und 1670 em~ *·
Die Erfindung besieht sich auf eine neue Substanz und auf das Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 7~Ohlor-1~metb3rl-.5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin~2(1H)-on-chloralbydrat und das Verfahren zu dessen Herstellung.
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BAD ORJGJNAl.
Zweck der Erfindung ist es eine neue und brauchbare Substanz zu schaffen. Sin anderer Zweck war es auch, das Verfahren BU dose en Herstellung bereitzustellen.
Sas erfindungsgemässe Produkt besitzt die allgemeine Formel:
C18S16C1A°3 und **** Qinen Schmelzpunkt von ungefähr 1100O. Ss zeigt insbesondere charakteristische Infrarot-Banden bei ungefähr 1670 cm"1 und bei ungefähr 3430 om~1. Das gesamte Infrarot-Spektrum, in Kalixmtan&d aufgenommen, ist in der p einzigen Vigur der Zeichnung gezeigt·
... · i · Die erfindungegemässe Verbindung zeigt wertvolle pbarmäko-
logisehe Eigenschaften. Insbesondere zeigt sie.tranqullisierende, antikonvulsive und mueke!entspannende Eigenschaften.
Bei der Prüfung an Mäusen war der Effekt am zentralen Nervensystem sowohl qualitativ als auch quantitativ verschieden von denen von 7-0hlor-1 -methyl-5-ptaeny 1-1, 4-3H-ben»odiazepin-2(1 H)-on und von denen der physikalischen Mischung des Letzteren mit Chloralhydrat im Molverhältnis 1 : 1 und 1 : 2 festgestellt. Die erfindungsgemässe Verbindung ist ein potentes Kuskelentspannungsmittel wie in Tabelle 1 gezeigt und ein antikonvulsives Mittel (gegen mit Strychnin induzierten Konvulsion), wie in Tabelle 2 gezeigt· In beiden Tabellen wird das erfindungsgemässe Produkt mit A bezeichnet, während B 7-Chlor-1-methyl-5-methyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1 H)-on und 0 Chloralhydrat, D eine äquimolare mechanische Mischung von B und C darstellt und £ eine me-
, chanische Mischung von B und C im 1 t 2 Molverhältnis be-
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BAD ORIOINAL Tabelle 1 Dosis an verschiedenen Muskelrelaxern. (per OS)
Zahl der
Muse		 EDgO (Muskelrelaxation) Analyeendaten Bereich P-Wert
gegen A		 Wirksamkeit von
A gegen
A 50 SD50 n«Ag 3,27 bis 8,91
B 40 5,4 10,77 Ms 18,20 (o,O5 2,6 (1,5 Ms 4,55)
C 74 14,0 142,1 Ms 513 <0,05 50,0 (22,5 Ms 112,5)
D 40 270,0 6,4 Ms 20,7 N. S. 2,13 (0,99 Ms 4,5)
E 40 11,5 15,0 Ms 38,4 <0,05 4,44 (2,24 Ms 8,79
24,0
* Bereich für 19/20 Erfahnmgeduroheohnittawert
H. S. unbedeutend hei Srfahrtmgsdurohaohnittswert 19/20
cn CD CO
Tabelle 2
Sonutzdosis (K)50) gegen Stxybnin (1.7.) Mortalität verschiedener Verbindungen bei Hausen (per OS)
Verbindungen Zahl der
Mäuse		 Η)™ Sohutedoais BD50 ng/kg Bereich * P-Wert
geeen A		 Wirksamkeit
A (ZBRGn 		9,4 bis 22,48 ^0,05 2,64 (1,3 bis 5,23)
A 50 5,5 3,24 bia 9,35 mm 6,77 bia 16,28 N.S. 1,9 (0,96 bis 3,76) _>
O)
B 40 13,0 . 9,0 bia 18,9 ^0,05 1,63 (1,24 bis 4,48) ^
C 24 sogar bei
BD72 (500 mg/kg) - kein Sohutz (100 # Mortalität)
D 40 14,5
B 40 10,5
* Bereich ftlr 19/20 Erfahrungsdurchsolmittewert H.S· unbedeutend bei 19/20 Erfahrtmgedurohsohnittswert
OJ
Wie aus der obigen Beschreibung klar ersichtlich, ist die pharmakologische Wirksamkeit des erfindungsgemässen Produktes qualitativ und quantitativ verschieden von den Wirksamkeiten sowohl der Auegangsstoffe als auch ihrer mechanischen Mischungen. Diese hohen Wirksankelten konnten aus den Wirksamkeiten der Bestandteile und den Ergebnissen von deren Prüfungen nicht vorhergesehen werden und sind unerwartet und überraschend.
In gleicher Weise überraschend ist die leichte Bildung des erfindungsgemässen Produktes, insbesondere im Hinblick auf die Tatsache» dass Benzodiazepinone in Stellung 1 nicht substituiert oder substituiert mit Substituenten wie einer Phenylgruppe in Stellung 3 nicht mit Chloralhydrat unter den für die Herstellung des neuen Produktes angewendeten Bedingungen reagieren·
Die erfindungsgemässe Verbindung kann verarbeitet werden zur Verabreichung durch Verarbeiten mit den üblichen pharmaseutischen Trägern zur oralen Verabreichung.
Beispielswelse kann eine Menge des erfindungsgemässen Produktes von ungefähr 2 mg bis ungefähr 200 mg, individuell ausgearbeitet nach den au behandelnden Bedingungen in Dosiseinheiten verarbeitet werden mit jedem der Üblichen pharmazeutischen Träger, beispielsweise Lactose, Stärke, Gelatine usw.
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Das erfindungsgemässe Produkt wird leicht in hervorragenden Ausbeuten erhalten, wenn man 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on und Chloralhydrat miteinander umsetzt· Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn aan die Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolaren Mengen zusammenbringt· Es ist bevorzugt, die Reaktionsmischung zu erhitzen, z.B. auf Baumtemperatur, jedoch findet die Reaktion bei Anwendung eines Lösungsmittels sogar bei Raumtemperatur statt· Sine bloße mechanische Mischung der zwei Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels ergibt nicht dae gewünschte Produkt bei Baumtemperatur· Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Medium eines im wesentlichen unpolaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise Senzol, Toluol, Xylol oder Hexan· Das erfindungsgemässe Produkt kann jedoch auch erhalten werden, wenn die beiden Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels zusammen verschmolzen werden.
Die Natur der bei der Reaktion erhaltenen Bindung ist nicht klar. Möglicherweise wird die hohe partielle positive Ladung des mit 3 Chloratomen substituierten Kohlenstoffatomen in dem Chloralhydrat partiell kompensiert durch die partielle negative Ladung des Iminosticketoffee des anderen Reaktionsteilnehmers· Eine andere Hypothese 1st, dass der Iminodlpol duroh Addition einer I^ydrosylgruppe von dem Chloralhydrat entladen wird. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf Irgendeine theoretische Interpretation der Reaktion beschränkt.
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Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele vorgelegt, die jedoch nur zur Erläuterung und nicht zur Beschränkung der Erfindung dienen sollen·
Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 6,8 g Chlorelhydrat in 12 al Benzol bei einer Temperatur von ungefähr 4O0C werden 10 g 7-Chlor-1 -methyl-5-phenyl~1,4-3H-benzodiazepin-2 (1H) -on Λ zugegeben. Diese letztere Verbindung geht unmittel oder sofort in Lösung und das Reaktionsprodukt fällt in einer kurzen Zeit aus der Reaktionsmischung aus· Es wird durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und bei Baumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt ungefähr 15 g.
Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren aus Benzol hergestellt und besitzt einen Schmelzpunkt von ungefähr 1100C.
Analyse: bereohnet für C18H16Gl4Ii2O3 ; C 48,02; H 3,58; Cl 31,51; H 6,22 0; gefunden C 48,01; H 3,77? Cl 31,52; N 6,10 £.
Beispiel 2
Das Verfahren wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Toluol anstelle von Benzol als Lösungsmittel verwendet wird. Ee wird das gleiche Produkt viii in Beispiel 1 in einer Menge von 13,2 g erhalten.
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Beispiel 3
Bei der Verwendung von Xylol anstelle von Benzol als Reaktionsmedium wird sonst das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt« Es wird das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 erhalten in einer Ausbeute von 13 g.
Beispiel 4
Zu einer siedenden Lösung von 6,8 g Chloralhydrat in 100 ml !tacan werden 10 g T-Chlor-i-methyl-S-phenyl-i^-3H-benzodiazepin-2(1 H)-on zugegeben. Dieses letztere Ausgangsmaterial lust sioh unmittelbar und das Reaktionsprodukt fällt beim Kühlen aus. Die Ausbeute beträgt 14*1 g und das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen.
Beispiel 5
Eine innige Mischung von 1,4 g Chloralhydrat und 2 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on wird auf 1000O erhitzt und bei dieser Temperatur 10 Hin. gehalten· Nach dem Kühlen wird das Produkt in Benzol verrieben und durch Filtration gesammelt. Die Auebeute beträgt 2,25 g; das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen.
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Beispiel 6
Zu einer gerührten lösung von 6,8 g Ohloralhydrat in 15 ml Benzol werden 10 g 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,4~3H-benzodiazepin-2{1H)-on bei Raumtemperatur zugegeben· Diese letztere Verbindung geht unmittelbar in Lösung und das Reaktion©· produkt fällt aus der Reaktionsmiaohung in kurzer Zeit aus· Es wird durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen . und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt H,3 g und das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen«
Patentanspruch·
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Claims (11)

  1. PATENTANSPRÜCHE
  2. 2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von ungefähr 1100C und ein Infrarotabsorptions-Spektrum in festem Kaliumbromid, entsprechend den beiliegenden Diagrammen·
  3. 3· Verfahren zur Herstellung einer chemischen Substanz mit einer Summenforael von CoH-cCl.lioO, mit einem Schmelzpunkt Ton ungefähr 11O0C und Infrarot-Absorptionsbanden bei 3430 und 1665 cm , dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1-meti^l-5~i&enyl~1,4-3H-benzodiazepin·' 2( 1Η)-οη und Chloralhydrat miteinander umsetzt·
  4. 4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch g e k β η η ztiohnet, dass man die Reaktionstellnefeaer miteinander in Berührung hält bei einer Temperatur höher als Eauetemperatur in Abwtetnheit eines Lösungsaitttls.
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    BAD ORIGINAL
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer mit einem Medium von im wesentlichen unpolaren organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Benzol verwendet.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn- ™
    zeichnet, dass man als Losungsmittel Toluol verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Xylol verwendet.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel η-Hexan ä verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur höher als Raumtemperatur durchführt.
  11. 11. Pharmazeutisches Präparat mit psychotroper Wirksamkeit, gekennzeichnet duroh einen Gehalt an einem pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Menge des Produktes nach Anspruch 2.
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    Leerseite
DE19681670593 1967-03-06 1968-03-06 Molekülverbindung der Summenformel C tief 18 H tief 16 Cl tief 4 N tief 2 O tief 3 aus 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,2-dlhydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on und Chloralhydrat Expired DE1670593C3 (de)

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DE1670593B2 DE1670593B2 (de) 1975-12-04
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AT286991B (de) 1971-01-11
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BE711676A (de) 1968-09-05
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