DE1670469A1

DE1670469A1 - Neue Pyrazino[1,2-a]chinoline

Info

Publication number: DE1670469A1
Application number: DE19671670469
Authority: DE
Inventors: Rossi Dr Alberto; Sury Dr Ernst
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-10-05
Filing date: 1967-09-27
Publication date: 1971-02-11
Also published as: BE704695A; NL6713502A; FR1549377A; ES345734A1; FR7112M; GB1197327A

Description

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CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6ll5/6O25/E

Deutschland

Neue Pyrazino[l,2-a!chinoline

Die Erfindung betrifft in 3-Stellung unsubstituierte 2,3* ¹Ij^a,5*6-Hexahydro-lH-pyrazino[ 1,2-a] ühinoline, die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome
der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind.

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Neu· Unterlagen ma 7 ■ ι am _{9 M}n ***, <. *-

Als Substituenten an den Kohlenstoffatomen des aromatischen Ringes kommen z.B. Nitrogruppen, Aminogruppen, Acy!aminogruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen und vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome und Trifluoromethylgruppen in Betracht. Als Substituenten der Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe selen insbesondere Alkylreste, wie niedere fe Alkylreste genannt.

Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl·», Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste. . . . ■■■··.■

Niedere Alkpxygruppen sind beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Methylendioxygruppen. ·

, -....,.. Niedere Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Allyl-» oxy- oder Methallyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht. Als Acyloxygruppen oder Acylamlnogruppen kommen z.B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest ,von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z.B. einer Phenylessigsäure, z.B* der Phenylessigsäure selbst oder, einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder

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einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z.B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der tert. Butyloxy- oder Aethoxyameisensäure ableitet.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer zentralhemmenden Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

worin Ph für einen ein-, zwei- oder mehrfach durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkenyloxyreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen und/oder Trifluoromethylgrup-

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pen substituierten o-Phenylenrest steht,"R₂ und R niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten und η und ρ ganze Zahlen kleiner als 3 sind und insbesondere die Verbindungen der Formel

worin R, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet und vor allem das 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin, das beispielsweise in Form seines Hydrochloride an renal hypertonen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung besitzt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Beispielsweise geht man so vor, dass man in einem in 3-Stellung unsubstituierten 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazlno[l,2-a]chinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amid'ischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoff atome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht oxygenierte Koh-

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lenstoffatome der heteroeyelisehen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstltuiert sind, die amidische(n) QxQgruppe(n) reduziert.

Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung eines zur Araidreduktlon geeigneten,Hydridionen abgebenden Mittels» wie eines entsprechenden Bileichtmetallhydridea, speziell eines Alkaliraetall-alueinluaihydrldes, wie tlthiuai- oder NatriTfflwTmntntiimhydrld, erfolgen« Falls notwendig, IcSdnen die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchloride angewendet werden. Sie Reduktion kann auch zum Beispiel elektrolytisch, zwecktaässig an Kathoden adt hoher Üeberspannung, wie Quecksilber-, Blelamalgam oder Bleikathoden, erfolgen.

Eine weitere BfSglichkelt zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin« class man ein 1,2,3,*~ Tetrahydroohinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen. Substltuenten aufweist und in !-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten β-X-Ae thy !rest und in 2-3tel}un£ einen gegebenenfalle alkylierten X*-Methylrest trägt, worin einer der Reste X und X* die Amlnogruppe und der ander· einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet« und in den die Kohlenstoffatorae des heterooycliachen Teils dos Tetrahydroohinolinrings unsubstituiert oder alkyleubatituiert ■lnd, intramolekular kondensiert.

gegen eine Aminogruppe austauschbarer Heat let

BAD

§ 1§7Q469

z.B. die Aminogruppe oder eine freie oder vor alle« ein· reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind z.B. Hydroxylgruppen, die mit starken anorganischen oder organischen sauren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-* teas- oder Jodwasserstoff säure, oder alt Arylsulfonsftxren, «1· Benzol-, p-Bronibenzol- oder Toluolsulfansäure, verestert alnd,

Die Intramolekulare Kondensation (Ringschluss} erfolgt in an sich bekannter Welse, gegebenenfalls In Anwesenheit von sauren oder baslachen KbndensstlonsMltteln, wie starken Säuren« z.B. MineralaBuren, wie Salsslure oder Schwe-fölsäure, oder organischen Basen, wie tertiären Aalnen oder anorganischen Basen« wie Alkalljaetsllcarboxsaten oder -hjrdroxyden, und gegebenenfalls von Lösungs- oder Yerdffrmwngsint ttela bei gewöhnlicher oder erhellter Temperatur, falls notwendig;« Ib geschlossenen GFefäss unter Oracle und/oder unter einer Inertgasatraosphäre.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen verbindungen besteht z.B. darin, dass sen ein 1,2,3#4-Tetrahydrochinolin, das am aromatischen Hing «iodeatens einen Substituenten aufweist und das in 2-Stellung einen H- . unsubstituierten und gegebenenfalls C-alkylierten P-X*^f-Aethylaminonrethylrest, worin X*^f einea gegen eine Aminogruppe «ustÄUschbaren Rest bedeutet, tragt und In den dl· Kohlenstoff atome des heterocyclischen Teils des TetrÄydrodiinolin-

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rings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, intramolekular kondensiert.

" Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest ist vor allem eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine der otien genannten.

Die intramolekulare Kondensation erfolgt in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, zvB. Mineralsävtren, wie Salzsäure, oder organischen Basen, wie tertiären Aminen oder anorganischen Basen, wie Alkalimetallearbonaten oder -hydroxyden, und gegebenenfalls von LÖsungs- oder Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter !Temperatur, falls notwendig, im geschlossenen Oefäss unter Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ein 2-Z-l,2,3*4-Tetrahydrochinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in 1-Stellung einen gegebenenfalls alkylierten Z'-Methylrest aufweist, wobei einer der Reste Z und Z^r einen gegebenenfalls C-alkylierten Formylrest und der andere einen gegebenenfalls C-alkylierten AmI-nomethylrest bedeutet, und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, intramolekular kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt gleichzeitig

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oder anschliessend reduziert.

Die Kondensation und die Reduktion erfolgen in üblicher Weise. Die Pormylgruppe kann auch in Form ihrer funktionelien Oxoderivate vorliegen, wie z.B, der Acetale, Aeylale oder Imine. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladiumoder Nickelkatalysators. Das als Kondensationsprodukt erhaltene Tetrahydropyrazino[l,2-a]chinolin kann aber auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall -erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man in einem 3-Y-2,3>-4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin, das am,-aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und worin Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y abspaltet.

Y ist beispielsweise ein durch Reduktion abspaltbarer Rest. Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt. Y ist vcr allem ein a-Aralkylrest,, wie ein Benzylrest, oder ein ^-Aralkoxy-carbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der ix=;.*pi#Isws:l^-; auroh Hydro:;^i> jl/;;s, ?:,B, durch Reduktion Th\^!<- :~:.\'-;--\l ^vJ;-*,S'3h ?'■->/- ν ^r: Van 3 f-rr; ■■..,??., wie VZri^^erstoff in

BAD ORJQfNAL

Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie sines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. durch Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann.

Y kann auch einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest, wie einen Acylrest, z.B. einen Alkanoylr.est, vor allem einen niederen Alkanoylrest, wie den Acetylrest, einen Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. den tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder einen Aralkoxycarbonylrest, z.B. einen Carbobenzoxyrest, bedeuten.

Die Abspaltung von Y kann in üblicher Weise durah Hydrolyse, z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineral-•Kuren« wie Schwefelsäure oder HalogenwasserstoffsKuren, oder

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vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z»B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, erfolgen.

In den erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise im Rahmen der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden»

So kann man in. erhaltenen Verbindungen, die am aromatisehen Ring niedere Alkoxyreste aufweisen, diese in üblicher ρ Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.

In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen besitzen, kann man diese in- be-- . kannter Weise älkylieren oder acylieren. Die Alkylierung er-· folgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen der Hydroxyverbindung, vorzugsweise in Gegenwart einer starken, Base, oder in Form eines ihrer Salze, wie Metallsalze, z«B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Die Acylierung . erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen der Hydroxyverbindung _;

oder eines Salzes davon, z.B. eines der genannten, mit einer ■

Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrei» reaktionsfähigen !.

' Derivate« ■ · - -".-." -;^:

Reaktionsfähige Esttr sind z.B. solche mit ttar-

ken anorgftniiohtn oaar orgi^iieoöen Säia?fn_f vpriüfewfUt VQn

Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, oder von Schwefelsäure oder von Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure.

Funktionelle Säurederivate sind beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride, wie Chloride, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuyemonoaikyiestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester. ""' ν -

Je nach den Verfahrensbedingungeh und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Welse, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch. Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Eildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren sein , beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren. Salpetersäure; aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-* Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ι Phenylessig-., Benzes-; p-Äminobenzoe-., Anthranil=,, p-Hydroxy-benzoe«, Salicyl- oder p-Aminosalicy!säure, Erabonsäurej Methansulfon·=, Aethansulfon-,

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Hydroxylithansulfon^j Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsülfön-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder SuIfanilsäure; Methionin oder Tryptophan*

■ - Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier.Form P und in Form ihrer Salze sind Im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Verbindungen, die mehr als ein- asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können als Racematgemische, reine Racernate oder als optische Antipoden und Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Kacemische Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Mikroorganismen oder wie folgt, in die optischen Antipoden auftrennen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungs-

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mittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.B» auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiteii, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisph aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Gamphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. ·'.'··"

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs% formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältliche^ Verbindung, z.B. einem entsprechenden Tetrahydrppyrazino[l,2-alchinolin, insbesondere einem entsprechenden ^,^ajSjö-Tetrahydro-r IH- oder 1,2,4a,5-Tetrahydro-6H-pyrazlno[l,2-aJchinolin, ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte, z,B. die Reduktion der CN-Doppelbindung, durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht. · ' ' ·

Erfindungsgemässe Ausgangsstoff.e. können auch in. Form ihrer Salze eingesetzt oder unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. ,

So kann man beispielsweise ein lj,2,3*4-»Tetrahydrochinolin, das am aromatischen Ring mindestens einen Substi-

tuenten aufweist und in 1-Stellung einen gegebenenfalls C- - · OQ90&7/2126

alkylierten ß-X"-Aethylrest und in 2-Stellung einen gege-. benenfalls alkylierten X'-Methylrest trägt, worin die Reste X' und X" gegen Aminogruppen austauschbare Reste sind, und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, mit Ammoniak umsetzen. Dabei wird zuerst einer der beiden Reste X¹ und X" mit dem Ammoniak in die Aminogruppe übergeführt, die dann erfindungsgemäss mit dem andern intramolekular kondensiert. m. Ferner kann man z.B. ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline

das in 2-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten Amino-, methylrest trägt und in dem der aromatische Ring mindestens einen Substituenten aufweist und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, mit einer Verbirt—.. dung der Formel

worin R für einen gegebenenfalls alkylierten 1,2-Aethylen.» t rest steht und X und X^f gegen Aminogruppen austauschbare Reste, vor allem Halogenatome, sind oder auch zusammen eine Epoxygruppe bilden können, umsetzen. Dabei reagiert die Verbindung der vorstehenden Formel zuerst mit einem der beiden Stickstoffatome unter Bildung eines Zwischenproduktes, das dann erfindungsgemäss intramolekular kondensiert.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlioh solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben er-

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wähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewönnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Fprm pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenteral© oder topicale Applikation.-geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren-, wie ζ .Β« Wasser, GeIatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger»-Die pharmazeutischen Präparate können ζ.B-,- als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen, oder Emulsionen.vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterili-. siert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten» Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Dis neuen Verbindungen können auch in der Tier-

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medizin, ζ .B-. in einer der oben genannten Formen oder in Form-von .Futtermitteln oder von Zusatzmitt-eln für Tierfutter , verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in" den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. · . -

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Beispiel 1

95 S. ^-

pyrazino[l,2-a]chinolin, werden in 500 ml Aethanol gelöst/ mit 250 ml Eisessig und 30 ml äthanolischer 8 η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle (10 %) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit 10 η Natronlauge alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Methylenchloridrückstand liefert bei der Destillation am Hochvakuum dös.; 8-Methyl-2,>,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[ 1,2,-a] oh.ino-·' lin der Formel . .

als sohwaoh gelbes OeI vom Kp. 95-100° (0,07 mm Hg,).

Das Hydroohlorid schmilzt bei 186^188°.

Pas als Ausgangsmaterial verwendete^ 3-Benzyl-8 methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino Cl,2-a Jchiholin

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kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 490 g l-Benzoyl^-cyan-o-methyl-1,2-dihydro-chlnolin in 3 1 Essigester wird mit 30 g Raney-Nickel in einem 5 1-Autoklav bei 120 Atmosphären und Il6° ' aushydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator ab, dampft auf 1,5 1 ein, kühlt ab und nutseht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-(Benzoylaminomethyl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin vom F. 130-132°.

300 g dieser Verbindung und 95 S Pyridin werden in 3j5 1 absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 138 g Chloracetylchlorid in 500 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt dann mit 3 i Wasser und nutscht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nachdem man die feste Substanz mit Wasser gewaschen hat, nimmt man sie in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft am Vakuum ein. Der Rückstand wird in 2 1 Aether aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so das l-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl)-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin als praktisch farblose Kristalle vom F. 127-129°. .

100 g dieser Verbindung werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren innert 20 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (§0 $ig in

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Paraffinöl) in 500 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab/ versetzt das Piltrat mit 20° ml Wasser und extrahiert zwei Mal mit je 1 1 Petroläther, Die Dioxan-Wasserschicht wird mit 11 Wasser verdünnt und.3 Mal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aethanol gelöst und beim Versetzen mit 300 ml Aether tritt Kristallisation ein. Man erhält so das l-Oxo-3-kenzoyl~8-methyl-2,3>^.»^a,5,6·'· hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin als schwach braune Kristalle.vom F. 134-135°. V

Eine Suspension von 80 g Lithiumaluminiumhydrid in* 1000 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärrak und tropfenweise innerhalb 1 Y2 Stunden mit einer Lösung von 150 g l-Oxo-3-benzoyl-8-methyl-2,3i4,4a,5j6-hexahy_!dr&». lH-pyrazinotl>2-a]chinolin in 800 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 100 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert am Hochvakuum» Man erhält so das 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a,5*6~hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chliiolin als · schwach gelbes OeX vom Kp, 140-145° (G*Q?

S 8 8-77 2 1-2 8 .

«0

Beispiel 2

'60 g 3-Benzyl-8-methoxy-2,3.>ⁱt,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2~a]chinolin, werden in 300 ml. Aethanol gelöst, mit 1^6 ml Eisessig und l6,5 ml 8 η alkoholischer Salzsäure versetzt und in Gegenwart von >g Palladium-Kphle (10 ^) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hy.-e driert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Die Base wird mit Methylen Chlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Methylenchloridrüokstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 8-Methoxy-. 2,5>^i^a_#;5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin der Formel

NH

als schwach gelbes OeI vom Kp. 108-110 (0,1 mm Hg). Das Hydrochlorid schmilzt bei 235-237°. ,.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzyl-8-me thoxy-2,3, ^ ί ^a, 5,6-hexahydro-lH-pyrazino (l, 2-a ] chlnolin kann folgendermassen hergestellt werden:

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100 g 2-(Benzoylamino-methyl)-6-methoxy-l,2,3i4-tetrahydro-chinolin und 27/5 S absolutes Pyridin werden in 1000 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 4l,25g Chloracetylchlorid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur welter, lässt während 12 .Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit soviel Wasser, bis die Lösung sich trübt. V)Beiia Animpfen scheiden sich M

reichlich Kristalle aus. Diese werden nach dem Abkühlen abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird auf 500-600 ml eingedampft,, warm mit Petroläther versetzt bis hellbraune Kristalle auskristallisieren. Diese' werden abgenutscht, getrocknet und man erhält so das l-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl)-6-methoxy-l,2,-;5j4-tetrahydro-chinolin als schwach braune Kristalle viDm-Ei..133-135^Q·

55 g dieser Verbindung werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren tropfenweise innert 30 Minuten zu einer Suspension von 10,7 50 #-igem Natriumhydrid (in Paraffinöl) in 420 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald.die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Plltrat mit 2 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridiösung wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei 50 eingedampft. Der Rückstand,.wird in Aethanol aufgenommen, abgekühlt, wobei

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das l-Oxo^-benzoyl-S-methoxy^,3/4,43,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin vom F. 118-120° auskristallisiert. Eine Suspension von 21,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 96O ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 39*6 g l-Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3*4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 120 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 90° gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 36 ml Wasser. Nach zweistündigen Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den oeiigen Rückstand in Aether · auf und lässt kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren erhält man das 3-Benzyl-8~methoxy-2,3*4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazin<?- [l,2-a]chinolin als schwach braune Kristalle vom F. 76-77°.

• * . Beispiel 3

7 g 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazlno-[l,2-alchinolin werden mit l40 ml 48 -#-iger Bromwasserstoffsäure und 1,5 ml unterphosphoriger Säure während l6 Stunden am Rückfluss gekocnt. Man dampft dann zur Trockene ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Methanol-Aether. Man erhält so das 8-Hydroxy-2,3,4.,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2~a]chinolin-hydrobromid der Formel

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HO

HBr

als schwach, braune Kristalle vom F. 278 - 28O (Zers.)·

Die freie Base schmilzt bei 19O und deren Hydrochlorid bei 250° (Zers.).

Beispiel 4

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 7-ehlor-8-methyl-2,3,4,4a,5_i6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin, F..des Maleats 187-189°,

- b) SjlO-Dimethyl^-chlor^^^a^o.-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin, F. 93-95°,

c) S-Methyl^-chlor^iM^a^e-hexahydrolH-pyrazino[l,2-a]chinolin, F. des Hydrochloride über 255° (Zers.),

d) 8-Methyl-9-nitro-2,3,4_J4a,5_>6-hexahydro-

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"lH-pyrazinotl^-alchinolin,, F. des Maleats 200-202°,

e) 8-Chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino

[l_}2-a]chinolin,

f) 8-Fluor-2,3,4,4a,5,6-hdxahydro-:m-pyrazino-[l,2-a]chinolin.

Ρ Beispiel 5

Tabletten, enthaltend 50 mg 8-Methoxy-2/3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazinoCl^-alchlnolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung pro Tablette . .

8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-.pyrazino[l,2-a]chinolin-hydroehlorid 50 mg

Weizenstärke · 4.0 mg ■

Milchzucker . 70 mg

" Kolloidale Kieselsäure 10 mg

Marantastärke 19 mg

Talk 10 mg

Magnesiums te ar at ·..?..··· lmg

200 mg

Herstellung .

Das 8-Methoxy-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chJLpcp_p-» lin-hydrochlorld wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mi-

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schung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge. Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angekneteti bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk üftd Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst«

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Claims

Patentansprüche:

1, In 3-Stel lung unsub'stituierte 2,3,4,^,5,6-hydro-lH-pyrazino[l_i2-a]chinoline_i die am aromatischen Ring mindestens einen Substituenten aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind,

2, 8-Methoxy-2,3,ⁱ*i¹ta,5_i6-hexahydrp-lH-pyrazino-[1,2-aJchinolln. ·

3, 8-Methyl-2,3,4,43,5,β.-1ιβχ3]^αΓο-1Η-· pyrazine [1,2-ajchinolin,

4. Die in einem der Ansprüche 1 bis j5 genannten Verbindungen in freier Form.

5. Die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze,

6. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Verbindungen,

Neu· Unterlagen

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