DE1645911B - 5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)barbitursäure, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate davon. Ausscheidung aus: 1445426 - Google Patents
5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)barbitursäure, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate davon. Ausscheidung aus: 1445426Info
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Description
Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)-barbitursäure
der Formel I, deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, von denen
gefunden wurde, daß sie wertvolle chemotherapeutische Mittel zur Bekämpfung der Schüttellähmung
(Parkinsonsche Krankheit) sind, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate
davon.
NH CO
(D
5 - Phenyl - 5 - (2 - piperidylmethyl) - barbitursäure wird in an sich bekannter Weise aus 5-Phenyl-5-(2-pyridylmethyl)-barbitursäure
der Formel II
NH
(II)
CH2
durch katalytisch* Reduktion hergestellt. Die katalytische
Reduktion kann beispielsweise mittels Adams Platiaoxyd als Katalysator und Wasserstoff bei einem
Druck von 1 bis 5 Atmosphären und einer Temperatür von 10 bis 600C durchgeführt werden.
Die so erhaltene 5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)-barbitursäure
kann gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in
das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt wer-
lo den.
Besonders bevorzugt ist das HydrochJorid der 5 - Phenyl - 5 - (2 - piperidylmethyl) - barbitursäure. Es
wurde nämlich gefunden, daß diese Verbindung symptomatische Linderung Patienten verschafft, die an
Schüttellähmung leiden oder Parkinsonsche Symptome zeigen, die durch Verabreichung eines phenothiazinhaltigen
Präparats hervorgerufen wurden.
Es wurde bereits eingangs darauf hingewiesen, daß 5 - Phenyl - 5 - (2 - piperidylmethyl) - barbitursäure
wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzt. Es wurde gefunden, daß sie insbesondere im Test zur
Unterdrückung von Tremorin-induzierten Spasmen bei Mäusen aktiv ist. Dies ist ein anerkannter Auswahltest
für Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie zur Behandlung der Symptome von
Paralysis Agitans bei Tieren und insbesondere bei Menschen nützlich sind.
Versuchsbericht
Verschiedene Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung wurden intraperitoneal an Gruppen von
Mäusen gleichzeitig mit 30 mg/kg Tremorin verabreicht. Für jede Dosis wurden Gruppen von fünf Mäusen
ausgewählt, und jeder Versuch umfaßte auch eine Gruppe, die Tremorin und physiologische Kochsalzlösung
als Kontrolle erhielt. 30 Minuten nach der Injektion wurde das Ausmaß des Tremors, falls ein
solcher vorhanden war, beobachtet und bewertet. Die Dosishöhen, die einen 90%igen Schutz gegen
Tremorin-induzierte Krämpfe ergaben, wurden dann aus diesen Bewertungen bestimmt.
Um die relative Freiheit von Nebenwirkungen zu ermitteln, wurde die pupillenerweiternde Wirkung bei
Mäusen und die spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchen-Ileum ermittelt. Verbindungen,
die zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet sind, sind solche, die eine hohe Anti-Tremorin-Aktivität
zusammen mit einer niedrigen pupillenerweiternden und spasmolytischen Aktivität aufwei-
50 sen.
Verbindung
Toxizität1) mg/kg Anti-Tremorin-Aktivität2)
mg/kg
Pupillenenveiternde
Aktivität3)
Aktivität3)
Einheiten
Spasmolytische
Aktivität4)
Aktivität4)
Atropin
Procyclidine-hydrochlorid5)
Phenylglutarimid-hydrochlorid6)
5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)-barbitursäurehydrochlorid
250 150 300
512
10
1
1
30
22
15
15,8
15
15,8
3,6
J0-IO
ΙΟ-9
J0-IO
10
') Ungefährer Wert fur LD50 bei der Maus, intraperitoneal.
2) Dosis, die einen etwa 90%igen Schutz ergibt.
3) Mittlerer Pupillendurchmesser bei einer Dosis, die einen etwa 90%igen Schutz im Anti-Tremorin-Test ergibt.
*) Konzentrationen, die eine etwa 50%ige Verminderung der Rontraktion ergeben.
5) l-Cyclohexyl-l-phenyl-S-pyrrolidino-propan-l-ol.
') 3-(/3-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-piperidin-2,6-dion.
') 3-(/3-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-piperidin-2,6-dion.
Aus den obigen Daten ist ersichtlich, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine niedrigere Toxizität
und geringere Nebenwirkungen aufweist, wenn auch die Anti-Tremorin-Aktivität nicht so groß ist wie bei
den bekannten Verbindungen. Besonders bedeutsam ist, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei der Behandlung
der Parkinsonschen Krankheit in den therapeutischen Mengen, in denen sie in der Regel angewendet
wird, nur sehr geringe Nebenwirkungen aufweist.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören weiterhin auch pharmazeutische Präparate, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie als aktiven Bestandteil 5 - Phenyl - 5 - (2 - piperidylmethyl) - barbitursäure oder
eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten. Derartige pharmazeutische
Präparate können nach an sich bekannten Methoden vom Fachmann leicht hergestellt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen 5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)-barbitursäure:
Ein Gemisch von 5-Phenyl-5-(2-pyridylmethyl)-bar-
bitursäure (F. = 3200C; 10 g), die aus dem gemäß
Beispiel 3 der deutschen Patentschrift 1 445 426 erhältlichen entsprechenden Thiobarbitursäurederivat
durch oxydative Entschwefelung mittels siedender 2,5 η-Salpetersäure hergestellt wurde, Eisessig
(120 ecm), konz. Salzsäure (5 ecm) und Adams Platinoxyd
(0,5 g) wurde bei Zimmertemperatur und 5 atm Druck hydriert, bis die Aufnahme des Wasserstoffes
aufhörte (3 Mol). Die filtrierte Lösung wurde zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus Wasser,
zu dem einige Tropfen verdünnter Salzsäure zugegeben waren, umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid
der 5-Phenyl-5-(2-piperidylmethyl)-barbitursäure kristallisierte in Form des Hydrats mit dem
F. = 197 bis 199°C.
C16H20N3O3Cl · H2O:
Gefunden:
C 53,96, H 6,08, N 11,9, Cl 9,93%;
berechnet:
C 54,0, H 6,22, N 11,8, Cl 10,0%.
Claims (3)
1.5- Phenyl - 5 - (2 - piperidylmethyl) - barbitursäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche
Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 5- Phenyl-5-(2-pyridylmethyl)-barbitursäure in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert
und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch
unbedenklichen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff und pharmazeutisch üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
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