DE1643520B2 - Omega,4-dinicotinoyloxy-3-methoxyacetophenon und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Omega,4-dinicotinoyloxy-3-methoxyacetophenon und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
Bei ihren Untersuchungen der Corticohormone haben J. von E u w et al aus den Extrakten von Rinderglandulae
kleine Mengen einer Substanz isoliert, die sie als »Substanz Z« bezeichnet und als o>,4-Dihydroxy-
?-methoxy-acetophenon identifiziert haben. Diese Arbeitsgruppe hat auch die biologischen Eigenschaften
untersucht (vgl. HeIv. Chim. Acta 42 [1959], S. 1817
bis 1959).
Im Anschluß an diese Anfangsuntersuchungen über diese Substanz wurde ein praktisches Syntheseverfahren
erarbeitet (vgl. Chim. e. Ind. 43 [1961], S. 621 bis 1961) und eine vollständige Untersuchung der
pharmakologischen Aktivität dieser Substanz durchgeführt.
Gegenstand dieser Erfindung ist nun der Dinicotinsäureester des cu,4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenons,
nämlich das av^-Dinicotinoyloxy-S-methoxyacetophenon
der Formel
dessen Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Erfindungsgemäß wird diese Verbindung dadurch hergestellt, daß man o),4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon
mit einem reaktionsfähigen Derivat der
Nicotinsäure in an sich bekannter Weise umsetzt.
Als reaktionsfähiges Nicotinsäurederivat ist sowohl
das Anhydrid als auch das Chlorid geeignet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart eines entsprechenden Säureakzeptors wie Nairiumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin.
Besonders geeignet ist Pyridin, da es gleichzeitig die Rolle des Lösungsmittels und des Säureakzeptors
spielt. Das w,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxyacetophenon
kann selektiv durch Kochen in Wasser/ Alkohol in Gegenwart von Trichloressigsäure zum
w-Nicotinoyloxy-4-hydroxy-3-methoxy-acetophenon hydrolysiert werden.
Die erfindungsgemäße Substanz besitzt eine kapillarschützende und gleichzeitig anti-inflammatorisehe
Aktivität, die insbesondere für die Behandlung von Krankheitszuständen geeignet ist, die durch Kapillarblutungen
und Erhöhung der Kapillarbrüchigkeit charakterisiert sind, wie degenerative Vasculopathien,
allergische Zustände und die Zuckerkrankheit.
Diese Substanz ist insofern auch therapeutisch hierfür besonders geeignet, als die Nicotinsäure auf
Grund ihrer Rolle als Vitaminbestandteil und ihrer vasodilatatorischen Aktivität vorteilhaft bei der Behandlung
von krankhaften Zuständen verwendet wird, bei denen unter anderem auch eine Erhöhung
der Kapillarbrüchigkeit vorliegt.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die das w,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
oder dessen Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren enthalten.
Gemäß den folgenden Vergleichsversuchen hat sich die erfindungsgemäße Substanz gegenüber be-
kannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen. Als Vergleichssubstanzen wurden
Hesperidin und das 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin
(Phenylbutazon) (vgl. L. S. (ioodman und A. GiIman, »The Phannacologial Basis of
Therapeutics«, 3. Auflage, MacMülan, New York 1965 S. 312, 336 und 1678) verwendet
Versuch 1
Durch Anwendung der von Bacharach und Mitarbeitern (vgl. Biochem. J. 36 [1942], S. 407) beschriebenen
Methode hat sich ergeben, daß w,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
die Hauptkapillarresistenz bei Meerschweinchen stärker als Hesperidin erhöhen kann (s. Abb. 1).
150 -
«1,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
Hesperidin
= 100 —
Die drei Verbindungen wurden in Gaben von je 200 mg/kg peroral verabreicht. Auf die Farbstoffdifrusion
haben sie wie folgt hemmend gewirkt:
Abb. 1
Wirkung auf die Kapillarresistenz der Haut bei Meerschweinchen.
Jeder Punkt stellt den Mittelwert von 6 Tieren dar.
Jeder Punkt stellt den Mittelwert von 6 Tieren dar.
acetophenon 35%
Na-Acetylsalicylat 30%
Phenylbutazon kern Effekt
Versuch 4
Die antiphlogistische Aktivität von tu,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
wurde in einer Reihe von Rattenpfotenödernen untersucht, die durch verschiedene,
lokal injizierte, entzündungserregende Wirkstoffe verursacht worden waren.
In einer oralen Dosierung von je 100 mg/kg haben u>,4 - Dinicotinoyloxy - 3 - methoxy - acetophenon und
Phenylbutazon wie folgt hemmend gewirkt:
i»,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
Phenylbutazon
Odemformen:
Carragenin-
ödem
ödem
32%
46%
46%
Forma-
lintJdem
43% 32%
Eiweißödem
35% 14%
Hyalu-
ronidase-
Ddem
14%
Versuch 2
a) bei Ratten wird durch eine orale Dosis von 100 mg/kg m,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon,
das Diffusionsgebiet der um die Histamininjektionsstelle intravenös injizierten Blu-Evanslösung in
der Bauchhaut um 47% im Vergleich zu Kontrolltieren reduziert. Unter denselben Bedingungen führt
Phenylbutazon (100 mg/kg intramuskulär) nur zu einer 28%igen Abnahme.
b) Gleichfalls hat tu^-Dinicotinoyloxy-S-methoxyacetophenon
im Gegensatz zu Phenylbutazon das Ausbreitungsgebiet um die Injektionsstelle von intrakutan
verabreichtem 5-Oxyhydrotryptamin um 23% reduziert.
60
Versuch 3
Die Wirkung von cu^-Dinicotinoyloxy-S-methoxyacetophenon
als Bradykinin-Inhibitor wurde im Vergleich zu Natrium-acetylsalicylat und Phenylbutazon
durch Messung der Blu-Evanskonzentration an der Rattenpfote nach lokal injizierten Bradykinin untersucht.
Aus den obengenannten Ergebnissen darf man folgern, daß die Wirkung von w.4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
auf verschiedene, entzündungserregende Wirkstoffe bedeutend stärker ist als diejenige von Phenylbutazon.
Außerdem hat die erfindungsgemäße Verbindung eine außerordentlich niedrige akute sowie chronische
Toxizität. Insbesondere hat u),4-Dinicotinoyloxy-3-methoxy-acetophenon
in einer sowohl peroral als auch intraperitoneal verabreichten Dosis von 2 g/kg an Gruppen von je 10 Tieren keinen Todesfall zur
Folge gehabt.
Diese Untersuchungen wurden an Mäusen, Ratten und Meerschweinchen durchgerührt. In den chronischen
Toxizitätsversuchen haben orale Tagesdosen von 10 und 50 mg/kg an Hunden und Gaben von 100
und 500 mg/kg, über 6 Monate an Ratten peroral verabreicht, keinen makroskopisch bzw. mikroskopisch
nachweisbaren toxischen Effekt verursacht.
Ebenfalls haben die hämatologischen und biochemischen Parameter keine Veränderungen aufgewiesen.
Diese günstigen Befunde sind besonders in Anbetracht der wohlbekannten, durch die bisher angewandten
Antiphlogistika ausgelösten Nebenwirkungen von besonderer Bedeutung,
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:
Zu 91 g a>,4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon in
1500 ml Pyridin gibt man in Anteilen 30C g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid.
Nach 60stündigem Belassen bei Umgebungstemperatur gießt man in Wasser, macht mit Natriumbicarbonat
alkalisch, filtriert den Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser.
Man erhält so das w,4-Dinicotinoyloxy-3-methoxyacetophenon
mit einem F. von 153 bis 154° C.
Claims (3)
- ϊ 643Patentansprüche: 1. (o^Dinicotinoyloxy-S-methoxy-acetophenon der Formelund dessen Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (o,4-Dihydroxy-3-methoxy-acetophenon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Salz einer nichttoxischen organischen oder anorganischen Säure überführt
- 3. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.
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