DE1621849A1

DE1621849A1 - Antikoagulative Beschichtung von Substratoberflaechen

Info

Publication number: DE1621849A1
Application number: DE1967D0052321
Authority: DE
Inventors: Stebleton Leo Fredrick; Krahnke Robert Harold
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1966-02-18
Filing date: 1967-02-17
Publication date: 1971-06-03
Also published as: NL6702195A; GB1153824A; DE1621849B2; AT278243B; DE1621849C3

Description

-Nf. 52]64) ' -■ '-"''"'- -München* ^rden Iß»^Februar. I967 DOW GORWlivQ Corp. V^ ; Dr Wß

pe: 1331/801 .-ν'ν-Λ" ■ ""^:;;-;^;-"'r-./'

AntlkoaKulatlve BesGhiQh^unfe: von S^bstratoberfläcnen

Die Vorliegende Erfindung befaßt slcli mit Fornjteilen aus Glas, silikat ischeh WeTkstoffen, Kunststoff en "lindJfetall, deren Oberflächen mit quaterntren Ämmoniümha|;ögeni(ien von; Organosilieiumverbindünsgen besahichtefe werden* um diese anti thrombogen zu machen. Es werden versoniedene Methoden ztir ESeschlchturig dieser Oberflächen: mit bestimmten Verbindungen besehrieiaeh., die diesen verbesserte und ausgezeicbhete Antikoagulationseigenschaften verleihen, sowie eine siglfikante "ferzögerung von ungewünschter Blutgerinnung, -wenn das Blut in direkte Berührung mit den Oberflachen dieser iormteile kommt. Das erfindungsgeroMße Verfahren; ist daher besonders nützlich zum Beschichtet: von Testrohren und anderen Glasbehältern für Blut, verschiedeheh chirurgischen Instrumenten aus Metall oder Kunst stoffen und prothetlsehen . Vor-. riehtungen und Implantaten a^jts sliikatlschen-Werksfeffen,

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1,62 7-849

die heute in der modernen medizinischen Praxis allgemein .üblich und außerordentlich wertvoll sind.

Zur Erhöhung der Antikoagulation wurden bisher oberflächenaktive Mittel verwendet, die den Energiezustand der festen Grenzflächen verändern, wodurch eine Erniedrigung der Oberflächen- oder Grenzflächenspannung erzielt wurde. Diese oberflächenaktiven Mittel sind aufgrund ihrer elektrischen ladung in vier Grundkategorien einzuordnen: 1. kationische oder positiv geladene Mittel, 2. anionische oder negativ geladene Mittel, 3. nieht-ionogene oder keine elektrische ladung tragende Mittel und 4. amphotere Mittel, deren Ladung in der Hauptsache von dem pH-Wert des Mediums abhängig ist.

Aus früheren Arbeiten, z.B. von Gott ü. Mitarb., Heparin Bonding on Colloidal Graphite Surfaces, Science, vom 6* Dezember 1963, Bd. 142, ΉΠ 3597, Seite 1297 - 1298, ist ferner zu entnehmen, daßkationische oberflächenaktive Mittel am wirksamsten in bezug auf die Unterstützung der gewünsch-* ten Antikoagulation sind. Diese Studien zeigen jedoch, daß die ^:kationischen oberflächenaktiven Mittel bei der Unterstützung der gewünschten Wirkung versagen, wenn die entsprechende Oberfläche nicht zuerst durch Auftragen von colloid dalem Graphit vorbehandelt worden ist* Diese Vorbehandlung mit'COlloidalem Graphit ist für die Haftung des oberflächenaktiven Mittels auf dem entsprechenden Substrat notwendig.

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Bei Abwesenheit von eolloidalem Graphit haftet das: katioiaische Mittel auf der Oberfläche des Formteile" nicht und die gewünschte Ant!koagulation wird nicht erreicht.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es hingegen möglich, die gewünschte Wirkung ohne Vorbehandlung mit col-¹ loidalem Graphit zu erzielen. Die erl'indungsgemäß verwendbaren Ammoniumhalogenide von Örganosiliciürnverbinaungen: können direkt auf die Oberfläche des zu behandelnden ^;Gegenstarides aufgetragen werden und sie haften auf der besagten Oberflaehe ohne Mitverwendung eines' colloidalen Graphitbindemittels..

Prothetische und andere medizinische Vorrichtungen aus silikatischen Werkstoffen finden seit geraumer Zeit in der Medizin Verwendung. Diese bemerkenswerte' Entwicklung ist in der Hauptsache darauf zurückzuführen, daß Organopolysiloxahe sich gegen Körpergewebe inert verhalten. Es besteht daher eine konstante Nachfrage nach diesen Produkten für die Verwendung als Implantate und zahlreiche prothetische Vorrichtungen. Da jedoch die Oberflächen ausVOrganopolysiloxanen sieh aufladen, besteht die Gefahr, daß das Blut, wenn es mit derartigen Oberflächen in Berührung kommt, zumKoagulieren neigt. Dabei ergeben sich für die Formteile die üblichen-Nachteile, die eine periodische Reinigung oder eventuelle^Entfernung oder Ersatz derselben erforderlich machen.

'■* -109823/1 3 9 6_BAD0B1GmM.

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Es gibt daher bis heute keine erfolgreiche Methode₅ einschließlich dem Gebrauch von colloidalem Graphit^ zur Lösung dieses Problems. Hier kann das erfindungsgemäße Verfahren mit gutem Erfolg angewendet werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Qrganosiliciumverbindungen haften leicht auf sllikatisehen Werkstoffoberflächen und binden ihrerseits Hepa'rin,, das die Produktion; von Fibrin verhindert» Aufgrund ihrer Gewebeverträglichkeit sind Organopolysiloxane besonders für prothetische Vorrichtungen und Implantate geeignet. Die Verleihung von antikoagulativen Eigenschaften für solche Werkstoffoberflächen ist daher von außerordentlicher Wichtigkeit. '

Es sei darauf hingewiesen, daß die Koagulation an derartigen Oberflächen bei Tieren stärker ist, als bei Menschen. Aufgrund dieser Tatsache stellt die Prüfung von Vorrichtungen in vitro ein experimentelles Problem dar, Wenn Organopolysiloxanartikel einer neuen Form oder Konstruktion entwickelt werden, die besonders vorteilhaft erscheinen, ist es daher schwierig, signifikante Ergebnisse zu erhalten, wenn diese bei Tieren auf ihre mögliche Verwendbarkeit geprüft werden, aufgrund der Tatsache, daß die Koagulation ziemlieh rasch erfolgt und die Artikel ersetzt oder

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BAD ORIGiNAL

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entfernt; werden müsseja, bevor ihr Werfe /durch experimentelle

Daten bestimmt und te /

Zusatz 1 Ich; zu der Üia-te rstützuiag der Äntilcoagulatlon siiad die ; erflndiingsgemaß verwendbaren qüateq^ ■■■■".■■-

von Organos iliclumverbijudungen -auch als '; Eakt er leide und Fungielde wirJcsara» Das/ist besonders vorteilhaft tei der Behänd- _: ; lung νοϊι Glas, Q&arz, /Silikatenj/Metällen, Metalloxl4en> Si- "/ liepnen und -aindereii: Oberflächeiij,. dle/sterilisi^rt werden jnüs- /| sen. So ist bei^ielsweise belcannt, cEaB Quarzi¹!Iter aufgrund von Bakterien oder, Pllzwachstüm verstopfen. Filter\aus Diato-* meenerde und anderen Silicium enthaltenden Materialien .,die / mit den .erfindungsgeinalß verwendbaren Verbindungen behandelt, werden, haben einen großen Widerstand gegen dieses wachstum^ ohne daß es hierzu notwendig ist, in die zu filtrierende ;: Flüssigkeit Bakterieide oder toxische Stoffe zu injizieren. ; Daraus/ergibt sich eih großer Vorteil für die Anwendimg bei chirurgischen Instrumenten, Gläsern, Silberwaren und Organopolysiloxanelastomeren. Außerdem sind die erfindungsgemaß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von: Orgänosiliciumverbindungen sowohl gegen gräm-posltive, als/auch gegen gram-hegative Bakterien wirksam. Da die meisten der im/Blutstrom vorkommenden Bakterien gram-negativ sind, ist das auf der-.Öberfläche dieser ArtikeΓ haftende Heparin besonders geeignet, derartige Bakterien abzuweisen* /?

6- V^ :>///-■ ./; - 1QM23/13S0

₀Nun zu den Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Das erfindungsgemäße Verfahren zur antikoagulativen Beschichtung von Substratoberflächen ist dadurch gekennzeichnet, daß auf die Substratoberflächen quaternäre Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen der allgemeinen Forme!gruppierung

[R₃NR¹SU]X

aufgetragen werden, worin R Aryl-, Alkyl-* Alkaryl- oder Aralkylreste mit 1 bis l8 C-Atomen, R¹ zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis l8 C-Atomen, X Halogenatome bedeuten, mindestens eine freie Valenz des Si-Atoms an eine hydrolysierbare Gruppe oder ein weiteres Si-Atom über ein Sauerstoffatom, in Form einer Siloxanbindung oder über einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffätherrest in Form κ einer Silcarbanbindung gebunden ist und die restlichen freien Valenzen des Si-Ätoms durch einwertige Reste, die mit dem quaternären Ammoniumsubstituenten verträglich sind, abgesättigt sind, und die Substratoberflächen anschließend mit Heparin beschichtet werden.

Als Substratoberflächen körasn solche aus silikatischen Werkstoffen, wie Glas, Metallen, Metallegierungen, wie rost-

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SAD ORIGINAL

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freier Stähl_s Metalloxide^ organischen■ Ka.-uts<jh«ksort"en_a Or» ganopolysiloxanelasfcQBJeren-, organischen* thermoplastischen oderhitzehartbareaHarzen■" verwendet werdeÄo ■"-_.. """:■■"■■" ■;",-· ·_

Beispiele für Reste H in den erf indungsgemäß verwendbaren " *" quaternären AmmoaliiitialögeKiden von Orgänosiliciumverbindungen sind Älkylreste_s wie Methyl-,. Xthyi-j, Propyl-^ Isopropyl-j, But-yl-_s Isobutyl-i".Äa^rl--, öetyl-.j Dodecyl- d restes Arylreste^ .tnie Pheüyl*-*. Xenyl-j Waphthyl-j, und -Aiithra-" ■: cylrestes Alkaryirestej wie Ü?olyl-_A S-Mthylphenyl—^ 2-Propylphenyl-» und Xyljlrestes." Aralky-lreste, wie Benzyl^,. 2-Ph"enyläthyl-und S-Pheagrlpropylreste. ^

Beispiele für zweiwertige Kohlenwasserstoffreste R' sind Methylen-j, Äthylen-*, Propylen-s Hexylen-j, Phenyien-j, Isopropylen- und Xenylenreste.

Beispiele für hydrolysierbare oder funktioneile/Gruppen, die an mindestens eine freie Valenz des Sl-Atoms gebunden sein können, sind Alkoxyreste mit 1 bis h C-Atomen^ wie Methoxy-^, A'thoxy-^, Propoxy-j, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxyrestej Halogenatome, wie Chlor-, BrOm=J^Fluor- oder Jodatomeι Acyloxyreste_a wie Aeetoxy-^ Propionoxy-₅ Butoxy-oder Decanooxyrestej Oximreste/der allgemeinen Formel (YpC=WiO=) _s

1 £21.849

Y ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, wie Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylreste; Äryloxyreste, wie Phenoxy-, Anthryloxy- und Naphthyloxyrestej Aminreste der allgemeinen Formeln (YNH-), (NH₂-) und (YpN-), worin Y die angegebene Bedeutung hat.

Es sei darauf hingewiesen, daß mindestens eine freie Valenz des Sili.ciumatoms auch mit einem weiteren Siliciumatom über Siloxanbindungen oder Silcarbanbindungen verknüpft sein kann. Beispiele für zweiwertige Reste der letztgenannten Bindungen sind solche derFörmeln -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH )CH₂-,

-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂-,

Die restlichen freien Valenzen des Siliciumatoms können durch einwertige. Reste, die mit dem Ammoniumrest verträglich sind, abgesättigt sein. Beispiele für derartige Reste sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- und Aralkylreste, sowie halogenierte und Cyanoderivate der genannten Reste.

Aus diesen Ausführungen ist leicht ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von

ORIGINAL

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Organosiliciumverbindungen in Form von Silanen, Siloxanen und Silcarbanen eingesetzt werden können. Die Siloxane und Silcarbane können entweder Homopolymerisate oder Mischpolymerisate sein, da sie mit anderen Siloxanen vermischt werden können. Wenn die Substrate aus einem organischen Kunststoff bestehen, können sie.manchmal in diese eingearbeitet werden. Bei diesem letztgenannten Fall ist es wichtig, daß die Organosiliciumverbindungen in ausreichenden Mengen eingesetzt f werden, damit sichergestellt ist, daß eine genügende Menge der Ammoniumverbindungen auf der Substratoberfläche vorhanden ist.

Beispiele für Halogenatome X sind Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome. Chloratome sind jedoch bevorzugt, da die entsprechenden Ausgangsverbindungen im Handel leicht erhältlich sind.

Die 'erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhaloge- , nide von Organosiliciumverbindungen können durch Vermischen von Organosiliciumverbindungen mit der Formelgruppierung XR'Si=, worin X und R^f die angegebene Bedeutung haben, mit einem tertiären Amin der Formel R-,Ν, worin R die angegebene Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Butanole Propanol, Isopropanol, Äthylacetat, Butylacetat, Äthyläther, Isopropyläther, Methylisobutylkefon und

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109823/1398

- ίο -

Aceton hergestellt werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser quaternären·Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen können den folgenden Beispielen entnommen werden.

Die Art des Auftragens der erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf die Substratoberflächen ist nicht entscheidend und kann " in beliebiger gewünschter Weise erfolgen, beispielsweise durch Aufsprühen, Eintauchen, Aufstreichen oder auf andere Art, die jeweils für den speziellen Gegenstand, der beschichtet werden soll, am besten geeignet ist.

Unabhängig von der Art des Aufbringens ist die Menge der erfindungsgemäß Verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf der Oberfläche des beschichteten Gegenstands nicht entscheidend. Es ist nur wichtig, daß dieselben in ausreichender Menge vorhanden sind, um das Heparin wirksam zu binden. Wenn die quaternären Ammoniumverbindungen in Lösungen aufgetragen werden, ist es jedoch vorteilhaft, daß die Konzentration der quaternären Ammoniumverbindung in dem Lösungsmittel zur Zeit des Aufbringens im Bereich von 0,1 bis 5,0 %■, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 %, bezogen auf das Gewicht der Lösung, liegt.

Die Wahl des für die Herstellung de'r Lösung verwendbaren Lo-"

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-ii > ■-■■■■;,■- ..■■-■ ·■■

sungsmittels. hängt im wesentlichen von der Natur des zu beschichtenden Substrates ab. So können in Abhängigkeit von der jeweiligen Anwendung Lösungsmittel,, wie Methanol, Methylenchlorid., Wasser und Acetonitril verwendet werden.

Nach dem Auftragen der Lösung der quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen ist eine Beschichtung mit Heparin für die erfindungsgemäße Wirkungsweise erforder-· ä lieh. Heparin ist ein mehrfach sulfonierten Mucopolysaccharid. Das Heparinmolekül hat ein Molekulargewicht von annähernd 1&.000 und besteht aus Teträsaccharid-Einheiten, die mindestens einen Sulfat- oder SuIfonatrest je Saccharid enthalten. Heparin verhindert in spezifischer Weise die Bildung von Fibrin, das für das charakteristische Gerinnen des Blutes verantwdrtlicil ist. -

Die erfindungsgemäß'verwendbaren Ammoniumhalogenide dienen, dazu, das Heparin auf der Substratoberfläche zu binden, so daß in dem Blutstrom eine mit Heparin angereicherte Oberfläche vorhanden ist, die die Antikoagulation erleichtert.

Es sei darauf hingewiesen, daß Heparin im Blut ~und anderen KÖrpergeweben vorhanden ist. Dieses steht jedoch nicht in ausreichenden Mengen zur Verfügung, um den Gegenstand einfach

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_: V; 10 982 3 /1390 ^:

dem Blut auszusetzen, damit er freies Heparin durch die auf der Oberfläche befindliche Schicht an quaternären Ammoniumhalogenidenadsorbieren kann. Aus diesem Grunde ist es notwendig, den Gegenstand mit Heparin im Anschluß an das Auftragen der quaternären Ammoniumverbindungen zu beschichten. Das Verfahren zum Beschichten mit Heparin ist nicht entscheidend und kann in beliebiger Weise vorgenommen werden.

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Es sei weiter darauf hingewiesen, daß das Heparin in Losung aufgetragen werden muß. Unabhängig von der Methode ist die Menge des aufgetragenen Heparins nicht entscheidend, mit der Ausnahme, daß mindestens 0,1 mg/ml eines löslichen Materials verwendet werden muß, um signifikante Ergebnisse zu erzielen. Aus praktischen Gründen ist ein Bereich von 0,1 bis 10 mg/ml einer salinischen Lösung bevorzugt. Größere Mengen an Heparin können eingeführt und toleriert werden, der Nutzeffekt, der mit einem Ansteigen des Heparingehaltes über 10 mg/ml hinaus in der salinischen Lösung erzielt wird, ist unbedeutend. Das Aufbringen des Heparins ist nicht nur auf die Verwendung einer salinischen Lösung beschränkt, es können auch andere Medien verwendet werden, in denen Heparin löslich ist. Aufgrund der leichten Verfügbarkeit und der relativ geringen Kosten, ist jedoch die salinische Lösung bevorzugt.

Das erfindüngsgemäß an einen beschichteten Artikel gebundene

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• Heparin kann für eine unbegrenzte Zeit aktiv bleiben. Ein Teil des an den Artikel gebundenen Heparins kann allmählich in das Blut auswandern, wenn dieses mit dem besagten Gegenstand in Berührung kommt, jedoch die auf diese Weise verloren gegangene Heparinmenge kann leicht durch endogenes Heparin oder andere antikoagulative Substanzen, die aus dem Blutstrom durch die quaternären Ammoniumhalogenide der Organosiliciumverbindungen adsorbiert, werden, ergänzt werden.

Es ist selbstverständlich wichtig, daß die quaternären Ammoniumhalogenide der Organosiliciumverbindungen rest auf der Substratoberfläche verankert sind, um erfolgreich wirksam zu sein. Es wurde festgesieLlt, daß keine Grundierung oder.Kombinat ionsbe schichtung auf Glas- oder Metalloberflächen erforderlich ist, vor dem ersten Aufbringen des quaternären Ammoniumhalogenids. Vermutlich wird die quaternäre Ammoniumverbindung aufgrund der Oberflächenbeschaffenheit von Glas, Metall und Metalloxiden durch einfaches Aufbringen-der Lösung derselben, fest auf der Substratoberfläche verankert, ohne daß hierzu irgendeine Grundierung oder etwas anderes erforderlich ist.■ Deshalb werden die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf Glasartikel, wie Teströhren, verschiedene Blutbehälter oder andere verwendbare Glas- oder Metallgegenstände, wie chirurgische Instrumente,' metallische, medizinische Armaturen oder andere Metallvorrich-

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tungen direkt aufgetragen, ohne daß hierzu die Verwendung eines Grundiermittels oder einer Kombinationsbeschichtung notwendig ist. Wenn die verwendeten Organopolysiloxanelastomeren die erforderlichen reaktiven Gruppen besitzen, ist auch hierbei die oben beschriebene Oberflächenbeschichtung ausreichend. .

Im allgemeinen sind die in der medizinischen Praxis für Katheter, Schlauchmaterial, prothetische Vorrichtungen und andere medizinische Anwendungsarten verwendeten Gummisorten -^;-aufgrund der vorhandenen Festigkeit entweder organische Kautschükarten, hitzehärtbare Organopolysiloxanelastomere oder thermoplastische Harze. Da in diesen Materialarten nicht genügend reaktive Gruppen vorhanden sein können, kann für eine ausreichende Haftung der erfindungsgemäßen Ammoniumhalogenide von Orgahosiliciumverbindungen auf der Substratoberfläche ein Grundiermittel oder eine Kombinationsbeschichtung erforderlich sein. ·

Viele der verwendbaren Vorrichtungen sind aus organischen Kautschukarten hergestellt, wie Naturkautschuk, Polybutadien, Poly(Styrol-Butadien), PolyCÄthylenpropylen-Cyelohexadien) und Butylkautschuk, oder aus thermoplastischen Harzen, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyisobutylen, Poly-""

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- 15 - ■"■■: - -

vinylchlorid.,. ..Polyvinylidenfluorid, Polyvinylacetat, PoIyacrylonitrilj Polyäthylaerylat, Polymethylmethacrylat, PoIy-(Äthylenglykol-Terephthalat),.-Poly{Hexamethylendiämin-Adipat), Celluloseacetat-,- Äthylaeellulose, Polyformaldehyd und Mischpolymerisate hiervon; oder aus hitzehärtbaren Organopolysiloxanelastomeren, wie Dimethylpolysiloxanelastomeren, die handelsübliche Produkte sind.

Die Bindung zwischen Pormteilen aus Organopolysiloxanelastomeren oder organischen Kautschukarten und den quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen kann durch beliebige geeignete Mittel erreicht werden. Am wirksamsten ist die Verwendung eines chemischen Grundiermittels zur Verbesserung der Haftung zwischen dem Formteil aus Organopolysiloxanelastomeren oder aus organischem Kautschuk und den quaternären Ammoniumverbindungen, Verwendbare Grundiermittel zur Erzielung dieser gewünschten Haftung sind solche der Formeln

NH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂Si(OGH),, CH₂CHCH₂OCH₂CH₂CH₂Si(OCH₃) aus

einem Gemisch der Formeln

O CH-

CH-

0 und

₅ .

₂CH₂CH₂NHCH₂CHSi(OCH₃), in Isopropanol oder einem anderen

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geeigneten Lösungsmittel/ sowie ein Gemisch aus der Verbindung

der Formel CHgCHCHgOCHgCHgCHgSi(OCH,) und Ethylendiamin in Isopropanol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln.

In gleicher Weise kann eine Mercaptosilanlösung, z. B. dem Silan der Formel· HSCHgCHgCHgSi(OCH,), in Lösungsmitteln, wie Isopropanoli als Grundiermittel, sowohl für organische Kautschukarten, als auch für thermoplastische Harze verwendet werden, unter Einwirkung von energiereicher Strahlung, wie UV-Licht oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Benzoylperoxid. Bei Verwendung von Katalysatoren ist im allgemeinen Erhitzen erforderlich... Gegebenenfalls können auch Wasser und Methyltrimethoxysilan zur Verbesserung der Grundierung zugegeben werden.

Die Formteile können durch Eintauchen oder auf andere Art mit der Grundierlösung beschichtet und anschließend getrocknet Werden, mit oder ohne leichtes Erwärmen. Bei der Beschichtung von organischen Kautschukarten ist es häufig wichtig, solche Lösungsmittel zu verwenden, die kein Aufquellen des' Formteils aus dem Kautschuk oder dem thermoplastischen Harz verursachen. Wenn das organische Material aufquillt, kann ein beträchtlicher Teil des Grundiermittels in das Innere Öes Formteils ab-

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wandern, anstatt an der Oberfläche zu bleiben, was häufig zu einer beträchtlich schwächeren Bindung führt.

Nachdem die Formteile mit dem Grundiermittel beschichtet worden sind, folgt anschließend das Aufbringen der quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen und des Heparins auf die Substratoberfläche.

Zusammenfassend sei festgestellt:

Formteile aus Glas, Metall und Metalloxiden können direkt mit den quaternären Ammoniumhalogeniden der Organosiliciumverbindungen beschichtet werden, da vorher keine Grundierung erforderlich ist, während hingegen Formteile aus organischen Elastomeren, normalen hitzehärtbaren Elastomeren und einigen Organopolysiloxanelastomeren zuerst eine Grundierung erhalten müssen, wenn auf der Oberfläche dieser Elastomeren keine reaktiven Stellen vorhanden sind. " ,,- ·

Wenn die verwendeten Organopolysiloxanelastomeren nicht die notwendige Menge an oberflächenreaktiven Gruppen enthalten, . kann folgendes Verfahren angewendet werden:

Es werden Organopolysiloxanelastomere hergestellt, die Siloxan-

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einheiten mit den oben beschriebenen quaternären Ammoniumseitenketten enthalten. Diese Formmassen können als Blutleitungen oder andere Gegenstände geformt und dann in an

sich bekannter Weise gehärtet werden* Anschließend wird das Heparin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aufgetragen und die so erhältlichen Formteile haben dann die gewünschte antikoagulative Wirkung. Ein Alernativverfahren besteht darin, die quaternären Ammoniumhalogenide von Silanen, deren Hydrolysate oder Mischpolymerisate mit anderen Verbindungen, wie Dirnethyldichlorsilan, Phenylmethyldichlörsilan, 3,5*?- Trifluprpropylm.ethyldimethoxysilan oder Phenyltrichlorsilan zu vermählen und in die Organopolysiloxane vor dem Härten einzuarbeiten«

Als Beispiele für Formteile, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Erzielung einer antikoagülativen Wirkung beschichtet werden können, seien folgende aufgeführt: Herzklappenprothesen, einschließlich Aorten und Mitralklappen, Klappenhalter und eingepaßte Obturatoren, Heftpflaster, medizinische Elastomere für Einkapselungen von Implantierten elektronischen Vorrichtungen, Elastomere zur Einkapselung von Aneurysmen, weiche Zahnprothesenverblendungen und 2ahnpro<thesenbasen, Schwammaterial für subdermale Implantate, Brust-Prothesen, Testlkularprothesen, Ohrmuschelplastiken, rheoplastische Implantate, sklerale Schutzvorrichtungen für die

^ ¹^" 109823/1396

Methode*nach Everett, verstärkte und nicht-verstärkte Folien, Organopolysiloxanelästomere als Ersatzteile bei Verletzungen des Gesichts und der Extremitäten, Elastomere zur Rekonstruktion von Knochenbrüchen, Coronaarterien, Eustachischen-Röhren, medizinische Meßrohre für die Durchströmung und andere für
Blut erforderliche Verfahren, z. B. Blutdurchströmungssysteme und andere Kreispumpensysteme, aufgespulte, käplllarenförrnige Membranen für Oxygenatoren bei vollständigem kardial-pulmonal , Durchfluß und arterielle venöse Ableitungen, Bauchdrains, Saugdrains. bei orthopädischen Verletzungen, Katheter für die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit oder für die Biutabnahme, für percutane cardialeKatheterisierung, für kontinuierliche Überwachung des Blutzuckergehalts, intestihäle Dekompressionsröhren und für Bluttransfusionen, verschiedene Katheter und thorakale Drains, Glasröhren und Piasbehälter für Blut
und für chirurgische Geräte und Vorrichtungen aus Metall oder Metallteile von Implantaten*

Beispiel 1 ■ · -

13>7 g der Verbindung der Formel ClCHgH^^-CgH^Sii.OCH-,),-."wurden mit 6,7 g Benzyidimethylamin in 20 g Toluol vermischt
und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt, wobei

- 20 -

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das quaternäre Ammoniumhalogenid der Organosiliciümverbindung, entsprechend der Formel

-N-CH₀ -CSC₀Hi₁Si (OCH,) ,j Cl

erhalten wurde. .

Beispiel 2

27,4 g der Verbindung der Formel ClGH₂-^^-CgH^Si (OCH,), wurden mit 15,0 g der Verbindung der Formel (CH^CHp) N in 37j5 g Acetonitril vermischt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum durch einen Rotationsverdampfer entfernt, wobei eine dunkel gefärbte viskose Flüssigkeit erhalten wurde, die nach einigen Tagen bei Raumtemperatur kristallisierte.

Die Verbindung entsprach der Formel

(+) GH₂CH₃ (-)

), ] Cl

CH₀GH,
2 3

-21-

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Titration des Chlorid-Ions mit AgNO, ergab ein Neutralisationsäquivalent von 412 und 398 (Theorie: 375)·

Beispiel 3

29,0 g der Verbindung der Formel JC₃H^Si(OCH₃)₃ wurden mit 15,0 g der. Verbindung der Formel (CH₃CHg)₃N vermischt und auf 75° C erhitzt. Das Gemisch trennte sich in zwei Phasen, nach einer Stunde wurde Acetonitril zugegeben und die Mischung dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Die Verbindung entsprach der Formel

. (+} GH₂CH₃ (-)

[CH₅CH₂N-C₃H₆Si(OCH^)₃JJ ■ '

CH₂-CH₃

Titration des Jodions mit AgNO, ergab ein Neutralisationsäquivalent von 391 und 393 (Theorie? 391)· - .

Beispiel 4-

Eine Anzahl Glas-Teströhren wurde mit einer 1,0 #igen wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel

- 22 -

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CH₂CH,

CH₂CH

JCl

behandelt und Übernacht getrocknet. Die Röhren wurden dann zweimal mit einer salinischen Lösung ausgespült. Ansxshliessend wurde in salinischer Lösung verdünntes Heparin in den unten angegebenen Zeiträumen zugegeben, um die Berührungszeit der Heparinbehandlung mit der Koagulationszeit auf den mit quaternärem Amin behandelten Oberflächen zu bestimmen. Eb wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Behandlung

Glas

quaternäres Amin quatjernäres Ämln quaternär es Ämin -* quaternäres Amin quaternäres Amin quaternäres Amin -

	Kfümpeii« blldunR
	15 Min/
- - _	_; -5g MIn*
Heparin - 10 Sek.	keine
Heparin * 1 Min,	keine?
Heparin. ■« 5 Min,	keine
Heparin * ±5 MIn*-	keine
Heparin -30Min.	keine

Beispiel· 5

Eine Anzahl Olas^Teströhren wurden wie in Beispiel # mit einem

t00823/139

1821849

-23 - ;.' ■■:""■■.

quaterftären Amin behandelt. Die Teströhren wurden dann für jeweils 5 Minuten verschiedenen Heparin-Konzentrationen ausgesetzt. Es wurden auch Glas-Teströhren ohne Aminbehandlung dem Heparin ausgesetzt. Die Prüfung wurde dann durch Füllen jeder Röhre mit 1,0 ml aufgetautem Plasma durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:,

Klumpen-Nr. Behandlung bildung

1 quaternäres Amin " ■ 135 Min.

2 quaternäres Amin - 0,1 mg/ml Heparin keine

3 quaternäres Amin - 0,5 mg/ml Heparin keine h quaternäres Amin - 1,0 mg/ml Heparin keine

5 quaternäres Amin - 5,0 mg/ml Heparin keine

6 quaternäres Amin -10,0 mg/ml Heparin ", - . keine

T Glas 16 Min.

8 Glas «-■ 0,1 mg/ml Heparin . 16 Min;

9 Glas - 1,0 mg/ml Heparin 16 Min.

10 Glas -10,0 mg/ml Heparin- : lÖ Min.

Beispiel 6 --:■■.- . ,

Wurden anstelle der quaternären Amine aus den Beispielen und 5 eine 1,0 ^ige wäßrige Lösung der folgenden Verbindungen eingesetzt, wurden die gleieheii Ergebnisse erzielti _v

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CH

(2)

O')

CH-

(4)

(5) tß

CH

■■■%.

.(OCHgGHgCH₃).- JBr

C-)

g₃ -C-H₆S i(OCHpCH,K]F

/I 098237 139G

CH CH₂CH₃

C₊)

CH₅

CH

CH₂CH₅

CH₂CH₂CH₅H

CH₂CH,

C-)

CH

H t

109823/1396

(13)

CH.

CH,

(15)

,-N-C₃H₆Si(0-C-CH₃)₃]C1 VcH₂CH₃

(16) [EjEj) - N -C₃H₆Si(0-N=C[CH₂CH2CH₃]₂)₃]C1

(17)

N t

,Si(OCH,),JBr

ΪΗ,

10 9823/1396

- 27 -

CH₂ - N

CH₂CH₂

CHgCH₂

CH₂CH₂

CH,

CH

;>. 28— 10982 3/iäM

1HZ1849

(22)

CH₂CH₂.

Beispiel 7 "* ' -. . . /,

Wurden die folgenden Substrate mit einer wäßrigen Lösung aus quaternären Ammoniumhalogeniden von Organoslliciumverbindungen aus Beispiel 6 beschichtet und anschließend einer Heparinbehandlung unterzogen, wurden die gleichen Ergebnisse erzielt;

(a) Rostfreier Stahl

(b) .Aluminium

(c) Eisen /.·■ - ■.

(d) Polyäthylen

(e) Polypropylen

(f) Epoxyharze

(g) Naturkautschuk

(h) Acrylharze

(i) Butadien-Styrolkautschuk

(j) Ä'thylen-Propylenkautschuk

(k) Teflon

(l) Dacron

(m) Polycarbonat-Kunstharz

Beispiel 8

V/urden die folgenden Gegenstände mit einer wäßrigen'Lösung

- 29 -

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aus quaterriären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen aus Beispiel 6 beschichtet und anschließend einerHeparihbehandlung unterzogen,; wurden die gleichen Ergebnisse erzielt;: - - .· : "\ * ^ _v; /

(a) Zangen

(b) Skalpelle

(c) Drainageröhren

(d) Herzschrittmacher

(e) Herzklappen .

(f) chirurgische Messer

(g) chirurgische Nadeln

Beispiel 9

"4·*Q g eines harzartigen Siloxanmischpolymerisates aus SiO₂-, (CH₅)3SiQ₁^/₂-* (CH₅J₂SiO- und C₆H₅SiO^₂-Einheiten, 1,6 g einer 50 #igen Lösung der Verbindung der Formel

|eH,CH₂), NCH₂-^Λ-CgH^Si(OCH₃)±1 in Methylenchlorid und 0,.l4 g Dibutylzinndllaurat wurden rasch verrührt, bis das Gemisch homogen war und eine bläuliche Farbe zeigte. Mit diesem Gemisch wurden die Wände von Glas-Teströhren beschichtet und dann bei Raumtemperatur getrocknet und anschließend, einer He-

■ ^:'- ^: 109023^1396

parinbehandlung ausgesetzt. Die Probe wurde dann durch Pullen jeder Röhre mit 1,0 ml aufgetautem Plasma durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Zeit bis zur Klumpenbildung

Behandlung '

Glas
Siloxanmischpolymerisat

S iloxanmischpolymerisat + quatera. Ämmoniumehlorid

kein	Heparin	Heparin
18	Min.
90	Min.,	90 Min.
40	Min.	>24 Std.

Beispiel 10

Teströhren/ die mit einem Sllphenylenmlschpoiymerisat,das

durch Umsetzung von 25 MoI^b OK<*Si·

-Si-OH-Einheiten und CH₅

75 Moli» HOE(CH^)₂SiO J^^OH-Einheiten hergestellt worden war, beschichtet waren, wurden mit einer 1,0 ^igen Lösung der Ver-

bindung der Formel [(CH CH₂)₃-^^-C₂H^Si(OCH₃J₃]Cl in Methylenchlorid behandelt und dann getrocknet. Die behandelten Röhren wurden zweimal mit salinischer Lösung gespült, dann mit 5 mg/ml Heparin in salinischer-Lösung 5 Minuten lang be-

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162T84f

- 31 - ■ - ■

15 Min.	52 Min.
	-^;.-■■■■' "24 St d.^r
83 Min.	. ".-■ . -.-·*. " . -
50 Min,	24 Std, - -'

handelt und anschließend -.zehnmal., mit vollständiger salinischer Lösung ausgespült? die Zeit bis .zur Klumpenbildung wurde mit reealcifiziertem Plasma berechnet: -·

Zeit bis zur Klumpenbildung .

kein"., quaternär es quate mare's Behandlung \ Ämin Amin "

Glas ■,-

Glas + Heparin '' '■ Silphenylen

oilplienylen + Heparin

Teströhren, die mit einem- harzartigen SilOxanmischpolymerisat aus 80 % SiO₂-, (CH 5SiO₁^₂-, (CH^)₂SiO- und CgH^SiO^- Einheiten und 20 % 3-Jodpropylsiloxan-Einheiten 'beschichtet waren, wurden mit 30 S Benzyldimethylamin in Methanol gefüllt; und eine Stunde auf 50° C erhitzt. Die Röhren wurden zuerst mit ' saliniseher Lösung und anschließend mit destilliertem Wasser gespült und dann eine Woche lang stehen gelassen. Da'nn wurden die Röhren 30 Minuten mit einer 1/5 zeigen Heparinlösüng in ^; CH-,0H/H_o0 behandelt und anschließenä mehrmals mit salinischer

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BAD ORIGINAL

Lösung gespült. Die Röhren wurden mit frisch entnommenem Blut in einer Zentrifuge bei 5 UpM getestet. Nach mehr als 24 Stunden war keine Klumpenbildung zu beobachten. '

Beispiel 12

Wurden anstelle der entsprechenden Mischpolymerisate aus den Beispielen 10 und 11 folgende Mischpolymerisate eingesetzt, wurden gleiche Ergebnisse erzielt:

(1) Mischpolymerisat aus (CH^)₂SiO-, (CH₃)CF₃CH₂CH₂SlO- und

OSi-C₀H,. JJj*jLK-Br- Einheiten

(2) Mischpolymerisat aus (C₂H₁-JgSiO-, ~ί

.(+). C-)
und 0-/^Si-CH^-CvS-N-Cl - Einheiten

(CH

'3

-■33 -

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- 35- ; "■:■■■ , ■■■ -. ·■■■".

(3)Mischpolymerisat aus (CH₃)N=C(CH₂I₃SlO- und

OSI-C₂H^-	(CH₂C	- Einheiten
(0)₂		ίΗ₃)₃
CH₃
Beispiel I3

Eine Plasmaflasche wurde mit einem OrganopOlysilpxanelastomer beschichtet, das Siloxaneinheiten der Formel

0Si-C₀H₁, -OVCH₂-N-CH₂CH₃Cl

CH₂CH₃

enthielt, und anschließend einer Heparinbehandlung unterzogen. λ Die Innenseite der Plasmaflasche zeigte-ausgezeichnete antlkoagulative Eigenschaften* '.-■"-.

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Claims

Pa tent a η s ρ rue he ;

1. Verfahren zur anticpagulativen Beschichtung von Substratoberflächen, dadurch g e k e· η η ζ e 1 c h η e t , daß auf die Substratoberflächen quaternäre Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen der allgemeinen Formelgruppierung

[R₃NR¹SIs]X

aufgetragen werden, worin R Aryl-, Alkyl-, Alkaryl- oder Aralkylreste mit 1 bis l8 C-Atomen, R¹ zweiwertige Kohlenwasser-Stoffreste mit 1 bis 1.8. C-Atomen, X Halogenatome bedeuten, mindestens eine freie Valenz des Si-Atoms an eine hydrolysierbare Gruppe oder ein weiteres Si-Atom über ein Sauerstoffatom in Form einer Siloxanbindung oder über einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffätherrest in Form einer Silcarbanbindungen gebunden ist und die restlichen freien Valenzen des Si-Atoms durch einwertige Reste, die mit dem quaternären Ammonlumsubstituenten verträglich sind, abgesättigt sind, und die Substratoberflächen anschließend mit Heparin beschichtet werden.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-2 eich net, daß als Substratoberflächen solche aus
silicatisehen Werkstoffen, Metallen,-Metallegierungen, Metalloxiden, organischen Kautschukarten, Organopolysiloxanelastorrieren, organischen thermoplastischen oder hitzehärtbaren= Harzen verwendet werden. - :

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