DE1621849C3

DE1621849C3 - Verfahren zur blutgerinnungshemmenden Beschichtung von Substratoberflächen

Info

Publication number: DE1621849C3
Application number: DE1967D0052321
Authority: DE
Inventors: Robert Harold Krahnke; Leo Fredrick Stebleton
Original assignee: Dow Corning Corp
Current assignee: Dow Silicones Corp
Priority date: 1966-02-18
Filing date: 1967-02-17
Publication date: 1978-04-13
Also published as: GB1153824A; DE1621849B2; DE1621849A1; AT278243B; NL6702195A

Description

[R₃NR'Si=]X

IO

aufgetragen werden, worin R Aryl-, Alkyl-, Alkaryl- oder Aralkylreste mit 1 bis 18 C-Atomen, R' zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 18 C-Atomen, X Halogenatome bedeuten, mindestens eine-freie Valenz des Si-Atoms an eine hydrolysierbare Gruppe oder ein weiteres Si-Atom über ein Sauerstoffatom oder über einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffätherrest gebunden ist und die restlichen freien Valenzen des Si-Atoms durch einwertige Reste, die mit dem quaternären Ammoniumsubstituenten verträglich sind, abgesättigt sind, und die Substratoberflächen anschließend mit Heparin beschichtet werden.

Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Substratoberflächen solche aus silicatischen Werkstoffen, Metallen, Metallegierungen, Metalloxiden, organischen Kautschukarten, Organopolysiloxanelastomeren, organischen thermoplastischen oder hitzehärtbaren Harzen verwendet werden. ·

35

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit Formteilen aus Glas, silikatischen Werkstoffen, Kunststoffen und Metall, deren Oberflächen mit quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen beschichtet werden, um diese antithrombogen zu machen. Es werden verschiedene Methoden zur Beschichtung dieser Oberflächen mit bestimmten Verbindungen beschrieben, die diesen verbesserte und ausgezeichnete Antikoagulationseigenschaften verleihen, sowie eine signifikante Verzögerung von ungewünschter Blutgerinnung, wenn das Blut in direkte Berührung mit den Oberflächen dieser Formteile kommt Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher besonders nützlich zum Beschichten von Teströhren und anderen Glasbehältern für Blut, verschiedenen chirurgischen Instrumenten aus Metall oder Kunststoffen und prothetischen Vorrichtungen und Implantaten aus silikatischen Werkstoffen, die heute in der modernen medizinischen Praxis allgemein üblich und außerordentlich wertvoll sind.

Zur Erhöhung der Blutgerinnungshemmung wurden bisher oberflächenaktive Mittel verwendet, die den Energiezustand der festen Grenzflächen verändern, wodurch eine Erniedrigung der Oberflächen- oder Grenzflächenspannung erzielt wurde. Diese oberflächenaktiven Mittel sind auf Grund ihrer elektrischen Ladung in vier Grundkategorien einzuordnen: 1. kationische oder positiv geladene Mittel, 2. anionische oder negativ geladene Mittel, 3. nichtionogene oder keine elektrische Ladung tragende Mittel und 4. amphotere Mittel, deren Ladung in der Hauptsache von dem pH-Wert des Mediums abhängig ist

Aus früheren Arbeiten, z. B. von Gott und Mitarb., Heparin Bonding on Colloidal Graphite Surfaces, Science, vom 6. Dezember 1963, Bd. 142, Nr. 3597, Seite 1297-1298, ist ferner zu entnehmen, daß kationische oberflächenaktive Mittel am wirksamsten in bezug auf die Unterstützung der gewünschten Blutgerinnungshemmung sind. Diese Studien zeigen jedoch, daß die kationischen oberflächenaktiven Mittel bei der Unterstützung der gewünschten Wirkung versagen, wenn die. entsprechende Oberfläche nicht zuerst durch Auftragen von kolloidalem Graphit vorbehandelt worden ist Diese Vorbehandlung mit colloidalem Graphit ist für die Haftung des oberflächenaktiven Mittels auf dem entsprechenden Substrat notwendig.

Bei Abwesenheit von kolloidalem Graphit haftet das kationische Mittel auf der Oberfläche des Formteils nicht, und die gewünschte Blutgerinnungshemmung wird nicht erreicht

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es hingegen möglich, die gewünschte Wirkung ohne Vorbehandlung mit kolloidalem Graphit zu erzielen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen können direkt auf die Oberfläche des zu behandelnden Gegenstandes aufgetragen werden, und sie haften auf der besagten Oberfläche ohne Mitverwendung eines kolloidalen Graphitbindemittelts.

Prothetische und andere medizinische Vorrichtungen aus silikatischen Werkstoffen finden seit geraumer Zeit in der Medizin Verwendung. Diese bemerkenswerte Entwicklung ist in der Hauptsache darauf zurückzuführen, daß Organopolysiloxane sich gegen Körpergewebe inert verhalten. Es besteht daher eine konstante Nachfrage nach diesen Produkten für die Verwendung als Implantate und zahlreiche prothetische Vorrichtungen. Da jedoch die Oberflächen aus Organopolysiloxanen sich aufladen, besteht die Gefahr, daß das Blut wenn es mit derartigen Oberflächen in Berührung kommt zum Gerinnen neigt Dabei ergeben sich für die Formteile die üblichen Nachteile, die eine periodische Reinigung oder eventuelle Entfernung oder Ersatz derselben erforderlich machen.

Es gibt daher bis heute keine erfolgreiche Methode, einschließlich dem Gebrauch von kolloidalem Graphit zur Lösung dieses Problems. Hier kann das erfindungsgemäße Verfahren mit gutem Erfolg angewendet werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen haften leicht auf silikatischen Werkstoffoberflächen und binden ihrerseits Heparin, das die Produktion von Fibrin verhindert Auf Grund ihrer Gewebeverträglichkeit sind Organopolysiloxane besonders für prothetische Vorrichtungen und Implantate geeignet Die Verleihung von blutgerinnungshemmenden Eigenschaften für solche Werkstoffoberflächen ist daher von außerordentlicher Wichtigkeit

Es sei darauf hingewiesen, daß die Gerinnung an derartigen Oberflächen bei Tieren stärker ist als bei Menschen. Auf Grund dieser Tatsache stellt die Prüfung von Vorrichtungen in vitro ein experimentelles Problem dar. Wenn Organopolysiloxanartikel einer neuen Form oder Konstruktion entwickelt werden, die besonders vorteilhaft erscheinen, ist es daher schwierig, signifikante Ergebnisse zu erhalten, wenn diese bei Tieren auf ihre mögliche Verwendbarkeit geprüft werden, auf Grund der Tatsache, daß die Gerinnung ziemlich rasch erfolgt und die Artikel ersetzt oder entfernt werden müssen, bevor ihr Wert durch experimentielle Daten bestimmt und kritisch verglichen werden kann.

Zusätzlich zu der Unterstützung der Blutgerinnungshemmung sind die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auch als Bakterieide und Fungicide wirksam. Das ist besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Glas, Quarz, Silikaten, Metallen, Metalloxiden, Siliconen und anderen Oberflächen, die sterilisiert werden müssen. So ist beispielsweise bekannt, daß Quarzfilter auf Grund von Bakterien oder Pilzwachstum verstopfen. Filter aus Diatomeenerde und ι ο anderen Silicium enthaltenden Materialien, die mit den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen behandelt werden, haben einen großen Widerstand gegen dieses Wachstum, ohne daß es hierzu notwendig ist, in die zu filtrierende Flüssigkeit Bakterieide oder toxische 'Stoffe zu injizieren. Daraus ergibt sich ein großer Vorteil für die Anwendung bei chirurgischen Instrumenten, Gläsern, Silberwaren und Organopolysiloxanelastomeren. Außerdem sind die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organo- 20: siliciumverbindungen sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien wirksam. Da die meisten der im Blutstrom vorkommenden Bakterien gram-negativ sind, ist das auf der Oberfläche dieser Artikel haftende Heparin besonders geeignet, derartige Bakterien abzuweisen.

Nun zu den Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Das erfindungsgemäße Verfahren zur blutgerinnungshemmenden Beschichtung von Substratoberflä- 30; chen ist dadurch gekennzeichnet, daß auf die Substratoberflächen quaternäre Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen der allgemeinen Formelgruppierung

CR₃NR'Si=]X

35:

aufgetragen werden, worin R Aryl-, Alkyl-, Alkaryl- oder Aralkylreste mit 1 bis 18 C-Atomen, R' zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 18 C-Atomen, X Halogenatome bedeuten, mindestens eine freie Valenz des Si-Atoms an eine hydrolysierbare Gruppe oder ein weiteres Si-Atom über ein Sauerstoffatom oder über einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-/ oder Kohlenwasserstoffätherrest gebunden ist und die restlichen freien Valenzen des Si-Atoms durch einwertige Reste, die mit dem quaternären Ammoniumsubstituenten verträglich sind, abgesättigt sind, und die Substratoberflächen anschließend mit Heparin beschichtetwerden.

Als Substratoberflächen können solche aus silikatischen Werkstoffen^ wie Glas, Metallen, Metallegierungen,, wie rostfreier Stahl, Metalloxiden, organischen Kautschuksorten, Organopolysiloxanelastomeren, organischen, thermoplastischen oder hitzehärtbaren Harzen verwendet werden.

Beispiele für Reste R in den erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen sind Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Octyl-, Dodecyl- und Octadecylreste; Arylreste, wie Phenyl-, Xenyl-, Naphthyl-, und Anthracylreste; Alkarylreste, wie Tolyl-, 2-Äthylphenyl-, 2-Propylphenyl- und Xylylreste; Aralkylreste, wie Benzyl-, 2-Phenyläthyl-und2-Phenylpropylreste.

Beispiele für zweiwertige Kohlenwasserstoffreste R' sind Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Hexylen-, Phenylen-, Isopropylen- und Biphenylenreste.

Beispiele für hydrolysierbare oder funktionell Gruppen, die an mindestens eine freie Valenz des Si-Atoms gebunden sein können, sind Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxyreste; Halogenatome, wie Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome; Acyloxyreste, wie Acetoxy-, Propionoxy-, Butoxy- oder Decanooxyreste; Oximreste, der allgemeinen Formel (Y2C -N-O-), worin Y ein Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylreste; Aryloxyreste, wie Phenoxy-, Anthryloxy- und Naphthyloxyreste; Aminreste der allgemeinen Formeln (YNH-), (NH2—) und (Y2N—), worin Y die angegebene Bedeutung hat

Es sei darauf hingewiesen, daß mindestens eine freie Valenz des Siliciumatoms auch mit einem weiteren Siliciumatom über ein Sauerstoffatom in Form einer Siloxanbindung oder über einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffätherrest verknüpft sein kann. Derartige Verknüpfungen von Silicium- und Kohlenwasseratomen werden allgemein unter dem Begriff Polysilocarbane zusammengefaßt (vgl. W. Noil, »Chemie und Technologie der Silicone«, Verlag Chemie 1960, S. 12). Beispiele für zweiwertige Reste der letztgenannten Verknüpfungsart sind solche der Formeln

-CH₂CH₂-
-CH₂CH(CH₃)CH₂-

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-

-CB

CH,-

Die restlichen freien Valenzen des Siliciumatoms können durch einwertige Reste, die mit dem Ammoniumrest verträglich sind, abgesättigt sein. Beispiele für derartige Reste sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-.Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl- und Aralkylreste, sowie hälogenierte und Cyanoderivate der genannten Reste. : ■ : : :■

Aus diesen Ausführungen ist leicht ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen in Form von Silianen, Polysiloxanen und Polysilcarbane eingesetzt werden können. Die Polysiloxane und Polysilcarbane können entweder Homopolymerisate oder Mischpolymerisate . sein, da sie: mit anderen Siloxanen vermischt werden können. Wenn die Substrate aus einem organischen Kunststoff bestehen, können sie manchmal in diese eingearbeitet werden.

Bei diesem letztgenannten Fall ist es wichtig, daß die Organosiliciumverbindungen in ausreichenden Mengen eingesetzt werden, damit sichergestellt ist, daß eine genügende Menge der Ammoniumverbindungen auf der Substratoberfläche vorhanden ist

Beispiele für Halogenatome X sind Chlor-, Brom-,

Fluor- oder Jodatome. Chloratome sind jedoch bevorzugt, da die entsprechenden Ausgangsverbindungen im Handel leicht erhältlich sind.

Die erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen können durch Vermischen von Organosiliciumverbindungen mit der Formelgruppierung XR'Sis, worin X und R' die angegebene Bedeutung haben, mit einem tertiären Amin der Formel R3N, worin R die angegebene Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Propanol, Isopropanol, Äthylacetat, Butylacetat, Äthyläther- Isopropyläther, Methylisobutylketon und Aceton hergestellt werden. Einzelheiten Ober die Herstellung dieser quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen können den folgenden Beispielen entnommen werden.

Die Art des Auftragens der erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf die Substratoberflächen ist nicht entscheidend und kann in beliebiger gewünschter Weise erfolgen, beispielsweise durch Aufsprühen; Eintauchen, Auf. !reichen oder auf andere Art, die jeweils für den speziellen Gegenstand, der beschichtet werden soll, am besten geeignet ist

Unabhängig von der Art des Aufbringens ist die Menge der erfindungsgemäß verwendbaren quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf der Oberfläche des beschichteten Gegenstands nicht entscheidend. Es ist nur wichtig, daß dieselben in ausreichender Menge vorhanden sind, um das Heparin wirksam zu binden. Wenn die quaternären Ammoniumverbindungen in Lösungen aufgetragen werden, ist es jedoch vorteilhaft, daß die Konzentration der quaternären Ammoniumverbindung in dem Lösungsmittel zur Zeit des Aufbringens im Bereich von 0,1 bis 5,0%, vorzugsweise 0,5 bis 2,0%, bezogen auf das Gewicht der Lösung, liegt

Die Wahl des für die Herstellung der lösung verwendbaren Lösungsmittels hängt im wesentlichen von der Natur des zu beschichtenden Substrates ab. So können in Abhängigkeit von der jeweiligen Anwendung Lösungsmittel, wie Methanol, Methylenchlorid, Wasser und Acetonitril verwendet werden.

Nach dem Auftragen der Lösung der quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen ist eine Beschichtung mit Heparin für die erfindungsgemäße Wirkungsweise erforderlich. Heparin ist ein mehrfach sulfoniertes Mucopolysaccharid. Das Heparinmolekül hat ein Molekulargewicht von annähernd 16 000 und besteht aus Tetrasaccharid-Einheiten, die mindestens einen Sulfat- oder Sulfonatrest je Saccharid enthalten. Heparin verhindert in spezifischer Weise die Bildung von Fibrin, das für das charakteristische Gerinnen des Blutes verantwortlich ist

Die erfindungsgemäß verwendbaren Ammoniumhalogenide dienen dazu, das Heparin auf der Substratoberfläche zu binden, so daß in dem Blutstrom eine mit Heparin angereicherte Oberfläche vorhanden ist, die die Blutgerinnungshemmung erleichtert

Es sei darauf hingewiesen, daß Heparin im Blut und anderen Körpergeweben vorhanden ist Dieses steht jedoch nicht in ausreichenden Mengen zur Verfügung, um den Gegenstand einfach dem Blut auszusetzen, damit er freies Heparin durch die auf der Oberfläche befindliche Schicht an quaternären Ammoniumhalogeniden adsorbieren kann. Aus diesem Grund ist es notwendig, den Gegenstand mit Heparin im Anschluß an das Auftragen der quaternären Ammoniumverbindungen zu beschichten. Das Verfahren zum Beschichten mit Heparin ist nicht entscheidend und kann in beliebiger Weise vorgenommen werden.

Es sei weiter darauf hingewiesen, daß das Heparin in Lösung aufgetragen werden muß. Unabhängig von der Methode ist die Menge des aufgetragenen Heparins nicht entscheidend, mit der Ausnahme, daß mindestens 0,1 mg/ml eines löslichen Materials verwendet werden muß, um signifikante Ergebnisse zu erzielen. Aus praktischen Gründen ist ein Bereich von 0,1 bis 10 mg/ml einer physiologischen Kochsalzlösung bevorzugt Größere Mengen an Heparin können eingeführt und toleriert werden, der Nutzeffekt, der mit einem Ansteigen des Heparingehaltes über 10 mg/ml hinaus in der physiologischen Kochsalzlösung erzielt wird, ist unbedeutend. Das Aufbringen des Heparins ist nicht nur auf die Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung beschränkt, es können auch andere Medien verwendet werden, in denen Heparin löslich ist Auf Grund der leichten Verfügbarkeit und der relativ geringen Kosten, ist jedoch die physiologische Kochsalzlösung bevorzugt

Das erfindungsgemäß an einen beschichteten Artikel gebundene Heparin kann für eine unbegrenzte Zeit aktiv bleiben. Ein Teil des an den Artikel gebundenen Heparins kann allmählich in das Blut auswandern, wenn dieses mit dem besagten Gegenstand in Berührung kommt jedoch die auf diese Weise verlorengegangene Heparinmenge kann leicht durch endogenes Heparin oder andere blutgerinnungshemmende Substanzen, die aus dem Blutstrom durch die quaternären Ammoniumhalogenide der Organosiliciumverbindungen adsorbiert werden, ergänzt werden.

Es ist selbstverständlich wichtig, daß die quaternären Ammoniumhalogenide der Organosiliciumverbindungen fest auf der Substratoberfläche verankert sind, um erfolgreich wirksam zu sein. Es wurde festgestellt daß keine Grundierung oder Kombinationsbeschichtung auf Glas- oder Metalloberflächen erforderlich ist vor dem ersten Aufbringen des quaternären Ammoniumhalogenide. Vermutlich wird die quaternäre Ammoniumverbindung auf Grund der Oberflächenbeschaffenheit von Glas, Metall und Metalloxiden durch einfaches Aufbringen der Lösung derselben, fest auf der Substratoberfläche verankert, ohne daß hierzu irgendeine Grundierung oder etwas anderes erforderlich ist Deshalb werden die erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf Glasartikel, wie Teströhren, verschiedene Blutbehälter oder andere verwendbare Glas- oder Metallgegenstände, wie chirurgische Instrumente, metallische, medizinische Armaturen oder andere Metallvorrichtungen, direkt aufgetragen, ohne daß hierzu die Verwendung eines Grundiermittels oder einer Kombinationsbeschichtung notwendig ist Wenn die verwendeten Organopolysiloxanelastomeren die erforderlichen reaktiven Gruppen besitzen, ist auch hierbei die oben beschriebene Oberflächenbeschichtung ausreichend.

Im allgemeinen sind die in der medizinischen Praxis für Katheter, Schlauchmaterial, prothetische Vorrichtungen und andere medizinische Anwendungsarten verwendeten Gummisorten auf Grund der vorhandenen Festigkeit entweder organische Kautschukarten, hitzehärtbare Organopolysiloxanelastomere oder thermoplastische Harze. Da in diesen Materialarten nicht genügend reaktive Gruppen vorhanden sein können, kann für eine ausreichende Haftung der erfindungsge-

mäßen Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen auf der Substratoberfläche ein Grundiermittel oder eine Kombinationsbeschichtung erforderlich sein.

Viele der verwendbaren Vorrichtungen sind aus organischen Kautschukarten hergestellt, wie Naturkautschuk, Polybutadien; Poly(styrol-butadien), Poly(äthylenpropylen-cyclohexadien) und Butylkautschuk, oder aus thermoplastischen Harzen, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyisobutylen, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenfluorid, Polyvinylacetat, Polyacrylnitril, Polyäthylacrylat, Polymethylmethacrylat, Poly(äthylenglykol-terephthalat), Poly(hexamethylendiamin-adi- pat), Celluloseacetat, Äthylcellulose, Polyformaldehyd und Mischpolymerisate hiervon; oder aus hitzehärtbaren Organopolysiloxanelastomeren, wie Dimethylpoly- siloxanelastomeren, die handelsübliche Produkte sind.

Die Bindung zwischen Formteilen aus Organopolysiloxanelastomeren oder organischen Kautschukarten und den quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen kann durch beliebige geeignete Mittel erreicht werden. Am wirksamsten ist die ) Verwendung eines chemischen Grundiermittels zur Verbesserung der Haftung zwischen dem Formteil aus Organopolysiloxanelastomeren oder aus organischem Kautschuk und den quaternären Ammoniumverbindungen. Verwendbare Grundiermittel zur Erzielung dieser gewünschten Haftung sind solche der Formeln

NH₂CH₂CH₂NHCH₂CH₂Si(OCH₃)₃

/\
CH₂CHCH₂OCH₂CH₂CH₂Si(OCH₃)

aus einem Gemisch der Formeln

f^Hi

CH₂CHCH₂OCH₂CH₂CH₂Si-

CH,

und

CH₃
NH₂CH₂CH₂NHCH₂CHSi(OCH₃)3

geeigneten Lösungsmittel sowie ein Gemisch aus der Verbindung der Formel

O
CH₂CHCH₂ OCH₂CH₂CH₂Si(OCH₃)3

und Äthylendiamin in Isopropanol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln.

In gleicher Weise kann eine Mercaptosilanlösung, z. B. dem Silan der Formel HSCHjCHjCHiSi(OCHi)3 in Lösungsmitteln, wie Isopropanol, als Grundiermittel, sowohl für organische Kautschukarten als auch für thermoplastische Harze verwendet werden, unter Einwirkung von energiereicher Strahlung, wie UV-Licht oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Benzoylperoxid. Bei Verwendung von Katalysatoren ist im allgemeinen Erhitzen erforderlich. Gegebenenfalls können auch Wasser und Methyltrimethoxysilan zur Verbesserung der Grundierung zugegeben werden.

Die Formteile können durch Eintauchen oder auf deren Art mit der Grundierlösung beschichtet und anschließend getrocknet werden, mit oder ohne leichtes Erwärmen. Bei der Beschichtung von organischen Kautschukarten ist es häufig wichtig, solche Lösungsmittel zu verwenden, die kein Aufquellen des Formteils aus dem Kautschuk oder dem thermoplastischen Harz ίο verursachen. Wenn das organische Material aufquillt, kann ein beträchtlicher Teil des Grundiermittels in das Innere des Formteils abwandern, anstatt an der Oberfläche zu bleiben, was häufig zu einer beträchtlich schwächeren Bindung führt.

Nachdem die Formteile mit dem Grundiermittel beschichtet worden sind, folgt anschließend das Aufbringen der quaternären Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen und des Heparins auf die Substratoberfläche.

Zusammenfassend sei festgestellt:

Formteile aus Glas, Metall und Metalloxiden können direkt mit den quaternären Ammoniumhalogeniden der Organosiliciumverbindungen beschichtet werden, da vorher keine Grundierung erforderlich ist, während hingegen Formteile aus organischen Elastomeren, normalen hitzehärtbaren Elastomeren und einigen Organopolysiloxanelastomeren zuerst eine Grundierung erhalten müssen, wenn auf der Oberfläche dieser Elastomeren keine reaktiven Stellen vorhanden sind.

Wenn die verwendeten Organopolysiloxanelastomeren nicht die notwendige Menge an oberflächenreaktiven Gruppen enthalten, kann folgendes Verfahren angewendet werden:
Es werden Organopolysiloxanelastomere hergestellt, die Siloxaneinheiten mit den oben beschriebenen quaternären Ammoniumseitenketten enthalten. Diese Formmassen können als Blutleitungen oder andere Gegenstände geformt und dann in an sich bekannter Weise gehärtet werden. Anschließend wird das Heparin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aufgetragen, und die so erhältlichen Formteile haben dann die gewünschte blutgerinnungshemmende Wirkung. Ein Alternatiwerfahren besteht darin, die quaternären Ammoniumhalogenide von Silanen, deren Hydrolysate oder Mischpolymerisate mit anderen Verbindungen wie Dimethyldichlorsilan. Phenylmethyldichlorsilan, 3,3,3-Trifluorpropylmethyldimethoxysilan oder Phenyltrichlorsilan zu vermählen und in die Organopolysiloxane vor dem Hirten einzuarbeiten.

Als Beispiele für Formteile, die nach dem erfindungs-

gemißen Verfahren zur Erzielung einer blutgerinnungs-

hemmenden Wirkung beschichtet werden können, seien folgende aufgeführt: Herrklappenprothesen, einschließ-

Jicn Aorten und Mitralkiappen, Klappenhalter und

eingepaßte Obturatoren, Heftpflaster, medizinische Elastomere für Einkapselungen ττοη 'implantierten elektronischen Vorrichtungen, Elastomere zur Einkapselung von Aneurysmen, weiche Zahnprothesenverblendungen und Zahnprothesenbasen, Schwammaterial für subdermale Implantate, Brustprothesen, Testikularprothesen, Ohrmuschelplastiken, rheoplastische Implantate, sklerale Schutzvorrichtungen für die Methode nach Everett, verstärkte und nichtverstlrkte Folien, Organopolysiloxanelastomere als Ersatzteile bei Verlet zungen des Gesichts und der Extremitäten, Elastomere zur Rekonstruktion von Knochenbrüchen, Coronaarterien, Eustachischen Röhren, medizinische Meßrohre für die Durchströmung und andere für Blut erforderliche

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Verfahren, ζ. Β. Blutdurchströmungssysteme und andere Kreispumpensysteme, aufgespulte, kapillarenförmige Membranen für Oxygenatoren bei vollständigem kardial-pulmonal Durchfluß und arterielle venöse Ableitungen, Bauchdrains, Saugdrains, bei orthopädisehen Verletzungen, Katheter für die intravenöse Verabreichung von Flüssigkeit oder für die Blutabnahme, für percutane cardiale Katheterisierung, für kontinuierliche Überwachung des, Blutzuckergehalts, intestinale Dekompressionsröhren und für Bluttransfusionen, verschiedene Katheter und thorakale Drains, Glasröhren und Glasbehälter für Blut und für chirurgische Geräte und Vorrichtungen aus Metall oder Metallteile von Implantaten.

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Beispiel 1
13,7 g der Verbindung der Formel

ClCH₇

-C₂H₄Si(OCHa)₃

wurden mit 6,7 g Benzyldimethylamin in 20 g Toluol vermischt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer unter Vakuum entfernt, wobei das quaternäre Ammoniumhalogenid der Organosiliciumverbindung, entsprechend der Formel

CH₃

erhalten wurde.

Beispiel 2
27,4 g der Verbindung der Formel

ClCH₂ —<(^)>—C₂H₄Si(OCH₃):,

wurden mit 15,0 g der Verbindung der Formel (CH3CH2)3N in 37,5 g Acetonitril vermischt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum durch einen Rotationsverdampfer entfernt, wobei eine dunkelgefärbte viskose Flüssigkeit erhalten wurde, die nach einigen Tagen bei Raumtemperatur kristallisierte.
Die Verbindung entsprach der Formel

CH₂CH₃

θ I

CH₃CH₂N-CH₂-^
CH₂CH₃

Cl^€

Titration des Chlorid-Ions mit AgNOa ergab ein Neutralisationsäquivalent von 412 und 398 (Theorie: 375).

Beispiel 3 ,

29,0 der Verbindung der Formel JC3HeSi(OCH3)3 wurden mit 15,0 g der Verbindung der Formel (CH3CH2)3N vermischt und auf 75^eC erhitzt Das Gemisch trennte sich in zwei Phasen, nach einer Stunde wurde Acetonitril zugegeben und die Mischung dann 3

55 ci^ö

Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum durch einen Rotationsverdampfer entfernt Die Verbindung entsprach der Formel

CH₂CH₃

φ I

CH₃CH₂N-

CH₂-CH₃

Θ
J

Titration des Jodions mit AgNO3 ergab ein Neutralisationsäquivalent von 391 und 393 (Theorie: 391).

Beispiel 4

Eine Anzahl Glas-Teströhren wurde mit einer l,0%igen wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel

40.

45 CH₂CH₃

φ I

CH₃CH₂N-CH₂^ ^
CH₂CH₃

behandelt und über Nacht getrocknet Die Röhren wurden dann zweimal mit einer physiologischen Kochsalzlösung ausgespült Anschließend wurde in physiologischer Kochsalzlösung verdünntes Heparin in den unten angegebenen Zeiträumen zugegeben, um die Berührungszeit der Heparinbehandlung mit der Gerinnungszeit auf den mit quaternärem Amin behandelten Oberflächen zu bestimmen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Nr.

Behandlung

Klumpenbildurig

1
2
3
4
5
6
7

Glas 15 min

quaternäres Amin 52 min

quaternäres Amin — Heparin — 10 s keine

quaternäres Amin — Heparin — 1 min keine

quaternäres Amin — Heparin — 5 min keine

quaternäres Amin — Heparin — 15 min keine

quaternäres Amin — Heparin — 30 min keine

11

Beispiel 5

12

Eine Anzahl Glas-Teströhren wurden wie in Beispiel mit einem quaternären Amin behandelt Die Teströhren wurden dann für jeweils 5 Minuten verschiedenen Heparin-Konzentrationen ausgesetzt Es wurden auch Glas-Teströhren ohne Aminbehandlung dem Heparin ausgesetzt Die Prüfung wurde dann durch Füllen jeder Röhre mit 1,0 ml aufgetautem Plasma durchgeführt Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Nr.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Behandlung

quaternäres Amin

quaternäres Amin — 0,1 mg/ml Heparin

quaternäres Amin — 0,5 mg/ml Heparin

quaternäres Amin — 1,0 mg/ml Heparin

quaternäres Amin — 5,0 mg/ml Heparin

quaternäres Amin — 10,0 mg/ml Heparin

Glas

Glas — 0,1 mg/ml Heparin

Glas — 1,0 mg/ml Heparin

Glas — 10,0 mg/ml Heparin Klumpenbildung

135 min
keine
keine
keine
keine
keine
16 min
16 min
16 min
18 min

Beispiel 6

Wurden anstelle der quaternären Amine aus den Beispielen 4 und 5 eine l,O°/oige wäßrige Lösung der folgenden Verbindungen eingesetzt, wurden die gleichen Ergebnisse erzielt:

CH₂

CH₃

N-CH₂

CH₃ (1)

CH₂CH

₂CH₃

CH₃CH₂- N—

CH₂CH₃ (2)

CH₃

CH₃ CH₂CH₃ Br^e

(3)

CH₂CH₃ (4)

CH,

CH₃ Br^e

(5)

CH₂CH₃

© I

CH₃CH₂N-C₃ H₆Si(OCH₂CH₃);, CH₂CH₃ (6)

13

16	2	<	1	849	—
e_ CH₃ <T^)^CH₂—N—CH₂-		-<	>—SiCl₃	>— QH₄SiBr₃
CH₃
e CH₂CH₃
CH₃CH₂-N-CH₂-
CH₂CH₃

14

Br⁶

—N-QH₆Si(O-N=C-[CH₂CH₃L)₃

CH₃

CH₂CH₃

θ I

CH₃C^₂N-QH₆Si-(Ο—N=C[CH₂CH₂CH₂CH₃]₂)₃

CH₂CH₃

CH₂CH₂CH₃

< J^CH₂-N-QH₆Si(NCH₂CHj)₃

CH₇CH, H

Br^fc

CH,

CH₃CH₂N-CH₂-^ J>— QH₄Si(N-CHj)₃ CH₃

CH₃

—N-

CH₃

N-CH₃

^-QH₄Si(NH₂),

CH₂CH₃ /O \

N-QH₆SiIo-C-CH₃J₃

CH₂CH₃ Cf

Ν—QH₆Si(O-N=C[CH₂CH₂CH₃]₂)3

(10)

(Π)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

CH₂-N-QH₆Si(OCH₂CHs)₃

16

(17)

(18)

CH₂CH₂

θ I

CH₃CH₂-N-CH₂-^ ,^QH₄SiBr₃

N-QH₆-SiVNCH₂CH₃Z₃

Βγ^θ

(19)

(20)

(21)

709 533/320

CH₂-N-CH₂-^ ^-C₂H₄Si O-\ λ

(22)

Beispiel 7

Wurden die folgenden Substrate mit einer wäßrigen Lösung aus quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen aus Beispiel 6 beschichtet und anschließend einer Heparinbehandlung unterzogen, wurden die gleichen Ergebnisse erzielt:

(a) Rostfreier Stahl

(b) Aluminium

(c) Eisen

(d) Polyäthylen

(e) Polypropylen

(f) Epoxyharze

(g) Naturkautschuk
(h) Acrylharze

(i) Butadien-Styrolkautschuk
(j) Äthylen-Propylenkautschuk
(k) Polytetrafluorethylen
(1) Polyesterfaser
(m) Polycarbonat

Beispiel 8

Wurden die folgenden Gegenstände mit einer wäßrigen Lösung aus quaternären Ammoniumhalogeniden von Organosiliciumverbindungen aus Beispiel 6 beschichtet und anschließend einer Heparinbehandlung unterzogen, wurden die gleichen Ergebnisse erzielt:

(a) Zangen

(b) Skalpelle

(c) Drainageröhren

(d) Herzschrittmacher

(e) Herzklappen

(f) chirurgische Messer

(g) chirurgische Nadeln

Beispiel 9

4,0 g eines harzartigen Siloxanmischpolymerisates aus SiOr, (CH₃)₃Si0i_/2-, (CH₃J₂SiO- und C₆H₅SiO₃Z₂-Emheiten, 1,6 g einer 50%igen Lösung der Verbindung der Formel

Cl

Behandlung

. y

30

35

50

in Methylenchlorid und 0,14 g Dibutylzinndilaurat wurden rasch verrührt, bis das Gemisch homogen war und eine bläuliche Farbe zeigte. Mit diesem Gemisch wurden die Wände von Glas-Teströhren beschichtet und dann bei Raumtemperatur getrocknet und anschließend einer Heparinbehandlung ausgesetzt Die Probe wurde dann durch Füllen jeder Röhre mit 1,0 ml aufgetautem Plasma durchgeführt Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

60 Zeit bis zur Klumpenbildung
kein Heparin Heparin

Glas 18 min —

Siloxanmischpolymerisat 90 min 90 min

Siloxanmischpolymerisat 40 min > 24 h
+ quatern. Ammoniumchlorid

Beispiel 10

Teströhren, die mit einem Mischpolymerisat, das

durch Umsetzung von

CH₃

25Mol-% OH—Si^ ^
CH₃

und 75 Mol-% HO[(CH₃)₂SiO]₁₂₀OH-Einheiten

herggstellt worden war, beschichtet waren, wurden mit einer l,O°/oigen Lösung der Verbindung der Formel

45 (CH₃CH₂),

Cl

in Methylenchlorid behandelt und dann getrocknet Die behandelten Röhren wurden zweimal mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, dann mit 5 mg/ml Heparin in physiologischer Kochsalzlösung fünf Minuten lang behandelt und anschließend zehnmal vollständig mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült; die Zeit bis zur Klumpenbildung wurde mit recalcifiziertem Plasma (aufgetautes Plasma, das mit Calcium, entsprechend dem ursprünglichen Gehalt, angereichert ist) berechnet:

Behandlung Zeit bis zur Klumpenbildung

kein quaternäres
Amin

quaternäres
Amin

Glas	15 min	52 min
Glas + Heparin	—	24 h
Mischpolymerisat	83 min	—
Mischpolymerisat	50 min	24 h
+ Heparin

Beispiel 11

Teströhren, die mit einem harzartigen Siloxanmischpolymerisat aus 80% SiO₂-, (CH₃)3SoOi/₂-, (CH₃J₂SiO- und CeHsSiOsß-Einheiten und 20% 3-Jodpropylsiloxan-Einheiten beschichtet waren, wurden mit 30% Benzyldimethylamin in Methanol gefüllt und eine Stunde auf 50⁰C erhitzt Die Röhren wurden zuerst mit physiologischer Kochsalzlösung und anschließend mit destilliertem Wasser gespült und dann eine Woche lang stehengelassen. Dann wurden die Röhren 30 Minuten mit einer l,5%igen Heparinlösung in CH₃OH/H₂O behandelt und anschließend mehrmals mit physiologischer Kochsalzlösung gespült Die Röhren wurden mit frisch entnommenem Blut in einer Zentrifuge bei 5 UpM getestet Nach mehr als 24 Stunden war keine Klumpenbildung zu beobachten.

Beispiel 12

Wurden anstelle der entsprechenden Mischpolymerisate aus den Beispielen 10 und 11 folgende Mischpolymerisate eingesetzt wurden gleiche Ergebnisse erzielt:

(1) Mischpolymerisat aus

(CH₃)₂Si0—
(CH₃)CF₃CH₂CH₂SiO-

OSi-C₂H₄-^ >—NBr-Einheiten

CH₃ (CH₃)₃

(2) Mischpolymerisat aus

(C₂Hs)₂SiO-

(CH₃)₂

(CH₃)₂ SiO

© e

und

(CH₃)₃ (3) Mischpolymerisat aus

(CH₃)N=C(CH₂)₃SiO- und

OSi- QH^^ >— NJ-Einheiten (CH₂CH₃),

Beispiel 13

Eine Plasmaflasche wurde mit einem Organopolysiloxanelastomer beschichtet das Siloxaneinheiten der Formel

CH₃ CH₂CH₃ ⁰

OSi-CjHi—^^—CH₂-N-CH₂CH₃ Cl' CH₂CH₃

enthielt und anschließend einer Heparinbehandlung unterzogen. Die Innenseite der Plasmaflasche zeigte ausgezeichnete blutgerinnungshemmende Eigenschaften.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur blutgerinnungshemmenden Beschichtung von Substratoberflächen, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Substratoberflächen quaternäre Ammoniumhalogenide von Organosiliciumverbindungen der allgemeinen Formelgruppierung