DE2060167A1 - Antithrombogenes Material mit Quaternaeren Phosphoniumsalzen - Google Patents

Antithrombogenes Material mit Quaternaeren Phosphoniumsalzen

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DE2060167A1 DE19702060167 DE2060167A DE2060167A1 DE 2060167 A1 DE2060167 A1 DE 2060167A1 DE 19702060167 DE19702060167 DE 19702060167 DE 2060167 A DE2060167 A DE 2060167A DE 2060167 A1 DE2060167 A1 DE 2060167A1
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Description

dr. W.Schalk· dipl.-inc. P.Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STRASSE 99
Wd/Wd
BAXTER LABORATORIES, INC. Morton Grove, Illinois 60053
Antithrombogenes Material mit quarternären Phosphoniumsalzen.
Ein seit langem bestehender Bedarf an Materialien, die antithrombogen sind, wurde teilweise durch die Verwendung von Silikonelastomeren und Beschichtung organischer und anorganischer Materialien mit Heparin gedeckt. Derartige Materialien werden zu medizinischen Vorrichtungen, wie Röhren und Membranen,zum Kontakt mit Blut verarbeitet und< bei medizinischen und chirurgischen Apparaten, wie z.B. Herz-Lungen-Maschinen, künstlichen Nieren und Organperfusionsvorrichtungen verwendet. Andere medizinische Vorrichtungen, wie z.B. Katheter und verschiedene künstliche Implantate, die zum ständigen Verbleib im Körper eines Patienten vorgesehen sind, werden ebenfalls aus derartigen Materialien hergestellt. Natürlich ist es sehr wichtig, daß das Ausmaß an Gerinnung des Blutes, das mit diesen Vorrichtungen in Berührung kommt, auf ein Minimum gehalten wird.
Zur Zeit ist Silikonkautschuk das am wenigsten thrombogene Material der bekannten Kunststoffmaterialien, jedoch das Ausmaß an Blutgerinnselbildung ist höher, als es im Idealfall erwünscht ist. Ore^nisc-he 'Kw^stiSto^fe, -vM.e Silikonkautschuk ,
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die mit Heparin kombiniert sind, sind wesentlich in ihren antithrombogenen Eigenschaften verbessert. Jedoch neigt Heparin zur Deaktivierung oder dazu, sich von der Oberfläche des Kunststoffes bei verlängerter Verwendung zu lösen, was eine wesentliche Verminderung der antithrombogenen Eigenschaften verursacht.
Es besteht also ein Bedarf an einem Material mit verbesserten antithrombogenen Eigenschaften gegenüber einfachen Materialien, wie z.B. Silikonkautschuk, das aber überlegene antithrombogene Eigenschaften über einen längeren Zeitraum hindurch im Vergleich zu mit Heparin beschichteten und anderen ähnlichen Materialien, die augenblicklich bekannt sind, aufweist.
Erfindungsgemäß wird nun eine medizinische Vorrichtung mit überlegenen und lange anhaltenden antithrombogenen Eigenschaften aus einem Material geschaffen, das einen organischen Kunststoff umfaßt, auf dessen Oberfläche eine pharmakologisch geeignete Konzentration einer quartären Phosphoniumverbindung der Formel iUR'PX dispergiert ist, die im allgemeinen in isotonischer Salzlösung ("saline") unlöslich ist, wobei R ein einwertiger Arylgruppen umfassender Kohlenwasserstoffrest, R' ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest und X ein Anion einer starken Säure ist.
Die obige unlösliche Verbindung kann auf die Oberfläche organischer Kunststoffe aufgebracht werden, es wird jedoch bevorzugt, daß das zur Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendete Material eine innige Mischung von etwa 100 Gew.-Teilen eines organischen Kunststoffes und etwa 0,2 bis 2 Gew.-Teile, gewöhnlich etv/a 0,5 bis 1,5 Gew.-Teile der oben definierten unlöslichen Verbindung ,umfaßt. Es wird bevorzugt, solche unlöslichen Verbindungen zu verwenden, die im wesentlichen nichb stärker in der Salzlösung löslich sind, als Benzyltriphenylphosphoniurnchlor id.
1 098? W /2
pijIPB
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Die obige Mischung führt zu einer medizinischen Vorrichtung, die die unlösliche Phosphoniumlösung ständig auf ihrer Oberfläche dispergiert hat, gleichgültig wie stark eine Abnutzung und Abrieb der Oberfläche stattfindet. Wenn die Oberfläche der Vorrichtung durch Abnutzung entfernt wurde, wird neuer organischer Kunststoff und assoziierte Phosphoniumverbindimg freigelegt.
Die medizinischen Vorrichtungen, die aus der Kombination der obigen Phosphoniumverbindung mit einem organischen Kunststoff hergestellt wurden, weisen nicht nur höhere antithrombogene Wirkung am Anfang der Verwendung auf, sondern die besseren Eigenschaften halten einen unbegrenzten Zeitraum lang an.
Jeder organische Kunststoff ist für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet, solange er unter einer Temperatur gehalten wird, bei welcher der organische Kunststoff mit der unlöslichen Phosphoniumverbindung, die zur Verwendung ausgewählt wurde, reagiert. Im Falle von Silikonelastomerenmaterial verhalten sich die hierbei verwendeten Phosphoniumverbindungen im allgemeinen hinreichend inaktiv, sodaß die Materialien bei den üblichen Temperaturen wärmegehärtet werden können. Andere geeignete Materialien sind Thermoplaste, wie z.B. Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyester, wie z.B. A'thy-1enterephthalat, Zelluloseazetat, Nylon, Polyacrylate, wie z.B. Polymethylmethacrylat und Polyäthylacrylat, Polycarbonate und dergl. Elastomere und Elastomermaterialien werden ebenfalls von der Bezeichnung "organischer Kunststoff" umfaßt und schließen Materialien, wie Polyisopren, Polybutadien,· Poly(styrol-acrylnitril), Poly(styrol-butadien), E.P.T. Kautschuk, Polyurethankautschuk, Butylkautschuk und Poly(butadien-acrylnitril) ein.
Silikonelastomere, die Polymereinheiten enthalten, wie z.B. Dimethylsiloxan, Pentylmethylsiloxan, 3,3,3-Trifluorpropylmethylsiloxan, Octylmethylsiloxan, Methylhydrogensiloxan und/ oder Methylvinylsiloxan sind ebenfalls erfindungsgemäß als
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"organischer Kunststoff" verwendbar.
Halogenhaltige Kunststoffe, wie z.B. Polyvinylchlorid oder Polychloropren, sind auch verwendbar (obgleich sie dazu neigen, mit den hier verwendeten Phosphoniumverbindungen bei erhöhten Temperaturen reaktionsfähig zu sein)und können bevorzugt durch Dispersion in einem Lösungsmittel und Verdampfung verarbeitet werden.
Wärmehärtbare Harze, z.B. Alkydharze, wie Glycerinterephthalat, Epoxyharze, Harze trocknender Öle, wie Leinölharz, Melaminharze, Phenolharze, Silikonharze und dergl. sind auch zur Mischung mit den oben beschriebenen unlöslichen Phosphoniumverbindungen geeignet. ,
Zusammensetzungen, die Silikone oder Polyurethane umfassen, die mit den erfindungsgemäß verwendeten Phosphoniumverbindungen vermischt sind, werden im allgemeinen bevorzugt.
Die Bezeichnung "organischer Kunststoff" soll Kunststoffzusammensetzungen, die Füllstoffe, Vernetzungsmittel, Stabilisatoren, Weichmacher und dergl. enthalten, einschließen.
DerOben definierte Rest R kann jeder einwertige Arylgruppen enthaltende Kohlenwasserstoffrest, wie z.B. Phenyl, Xenyl, . Naphthyl, Tolyl, Benzyl oder 2-Phenylpropyl sein. R1 kann jeder einwertige Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein solcher mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Butyl, Hexyl, Allyl, Cyclopentenyl, 2-Phenylpropyl, Phenyl, Xenyl, Octyl oder Octadecyl sein.
X kann ein Anion einer starken Säure sein, d.h. einer Säure, die "unter Zugrundelegung des pH-Wertes genauso stark oder stärker als Milchsäure ist. Beispiele dafür sind Bromid, Chlorid, Jodid, Tartrat, Citrat, Lactat oder Sulfat. Vorzugsweise wird das Anion X mit einer solchen Acidität ausgewählt,
■H· s= Diphenyl
1 0 9 8 2 hl 22 7 3
daß es ein Salz mit der gewählten Phosphoniumverbindung bildet mit einem pH-Wert, der demjenigen des Benzyltriphenyl-' phosphoniurachloridsunter gleichen Bedingungen ähnlich ist. X ist vorzugsweise das Chloridion. R! ist vorzugsweise ein einwertiger Arylgruppen enthaltender Kohlenwasserstoffrest.
Beispiele für Phosphoniumsalze, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind,sind Benzyltriphenylphosphoniumbromid, Tribenzyloctylphosphoniumcitrat, Triphenylcyclohexylphosphoniumchlorid, Dixenylditolylphosphoniumsulfat, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Tris(2-phenylpropyl)butylphosphoniumtartrat und Triphenyloctadecylphosphoniumchlorid.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können Rohrmaterialien und Behälter für den Transport und die Aufbewahrung des Blutes, ζ. B. in Verbindung mit künstlichen Organen, wie z.B. künstliche Herzen, Organperfusionsvorrichtungen, Herz-Lungen-Maschinen und künstliche Nieren oder andere mit Blut in Berührung kommende Teile, die dabei verwendet werden, wie z.B. Dialysemembranen, umfassen. Mit dem Blut in Kontakt kommende Teile solcher Vorrichtungen und ihre Untersysteme, wie z.B. Wärmeaustauschapparateteile, können ebenfalls erfindungsgemäß hergestellt werden. Zu anderen medizinischen Vorrichtungen zählen beispielsweise künstliche Körperimplantate, wie Röhren oder Katheter zur ständigen Implatation, wie arteriovenöse Nebenleitungen. Andere geeignete medizinische Implantationsvorrichtungen sind Herzklappen, subkutane Implantate, wie z.B. Brust, Ohr, Nase oder Kinnimplantate, um solche Bereiche des Körpers und dergl. wiederherzustellen. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können sowohl Katheter zur vorübergehenden Implantation in den Körper, als auch andere medizinische und chirurgische Vorrichtungen sein, 5i.
Die erfLndungsgeraäßen medizinischen Vorrichtungen besitzen besfiere antithrombogene Eigenochaften, sodaß sie während längerer Zeiträume mit weniger Nebenerscheinungen im Körper verwendet werden können. Darüberhinaus gehen die besseren anti-
1 0 0 Η 2 /, / I 2 7 3
BAD ORIGINAL
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thrornbogenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorrichtungen auch bei Entfernung der Oberflachenbeschichtung, wie z.B. bei Heparin, normalerweise nicht verloren, weil die erfindungsgemäßen Vorrichtungen ohne die Verwendung einer Oberflachenbeschichtung stark antithrombogen gemacht werden können. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können also in Berührung mit Blut gebracht werden und zeigen die gewünschte Wirkung, an der Oberfläche die Bildung von Blutgerinnsel zu vermindern , bzw. Blutgerinnung zu vermeiden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
Nicht ausgehärtetes Silikonelastomerenmaterial wurde aus 100 Gew.-Teilen eines handelsüblichen Dimethylpolysiloxaneelastomeren ("grade gum")» das einen kleinen Prozentsatz an Vinylhaltigen Siloxaneinheiten enthielt, 10 Gew.-Teilen eines handelsüblichen Silikonelastomeren-Weichmachers (Dow Corning S-2229, eine Zusammensetzung, die mit Siliziumoxyd gefülltes, fließbares Dimethylpolysiloxan mit Hydroxylendgruppen enthält), 30 Gew.-Teilen eines feinzerteilten Siliziumoxyd-Füllstoffes, 10 Gev/.-Teilen eines feinzerteilten Siliziumoxyd-Füllstoffes, der vorher mit Trimethylchlorosilan behandelt worden war und 1,5 Gew.-Teilen 2,4-Dichlorbenzoylperoxyd als Aushärtungskatalysator, hergestellt.
Dazu wurden 1,5 Gew.-Teile Benzyltriphenylphosphoniumchlorid hinzugefügt, welches in heißem reinen Äthanol gelöst worden war, wobei eine Konzentration der Phosphoniumverbindung von etwa I Gew.-% in dem Elastomeren erhalten wurde. Dieser An- *. satz wurde solange gemahlen, bis er gründlich vermischt war, in Röhrenmaterial mit einem inneren Durchmesser von 2,87 mm stranggepreßt, 5 Minuten lang bei 93° bis 1040C gehärtet und h Stunden bei 1f)4v>C nachgehärtet.
BAD ORIGINAL
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1,22 m des obigen Röhrenmaterials wurde mit Salzlösung gefüllt, die dann durch frisches Blut ersetzt wurde, das in der Weise einem Hund entnommen worden war, daß das Blut nicht mit der Luft in Berührung kam. Das Röhrenmaterial wurde dann in kurzen Abschnitten versiegelt und in einem Wasserbad von 37°C gehalten. Jeder Abschnitt wurde dann, in fortlaufenden Zeitabschnitten geöffnet, um die Zeit bis zur Blutgerinnung zu bestimmen. '
Der oben beschriebene Versuch wurde ebenfalls mit Silikonkautschukröhren durchgeführt, die aus demselben Ansatz und unter den gleichen Bedingungen hergestellt worden waren, wie sie oben beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß kein Benzyl triphenylphosphoniumchlorid enthalten war.
Bei dem Versuch mit zwei verschiedenen Röhrenlängen, die das obige Phosphoniumchlorid enthielten, betrug die Gerinnungszeit in einem Fall 180 Minuten und im anderen Fall 120 Minuten. Bei Prüfung verschiedener Vergleichsproben von Silikonkautschukrohrmaterial, das das Phosphoniumchlorid nicht enthielt, erzielte man Gerinnungszeiten von etwa 30 bis 60 Minuten *
Dieselbe Silikonkautschukzusammensetzung, die das obige Phosphoniumchlorid enthielt, ist leicht in lebendes Gewebe einpflanzbar , ohne daß eine wesentliche Reaktion des Gewebes verursacht wurde.
Beispiel 2
Es wurde ein weiteres Silikonkautschukmaterial wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch nur 0,5 Gew.-Teile Benzyltriphenylphosphoniumchlorid. zu dem Ansatz hinzugefügt wurden. Nach dem Aushärten wurde ein Test wie in Beispiel 1 durchgeführt, und man erhielt eine durchschnittliche Gerinnungszeit für drei verschiedene Teile des Rohrmaterials von 75 Minuten.
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Beispiel 3
Ein Ansatz wurde hergestellt aus: 50 g einer 35 Gew.-prozentigen Dispersion eines thermoplastischen Polyurethanpolyinerisats in einem flüchtigen Lösungsmittel (Rucothane CO-67 von Hooker Chemical Company), 125 g Methyläthylketon und 0,175 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid. . .
Rohrmaterial, das aus einem Vinylchloridpolymerenplastisol hergestellt war, wurde in die entstehende Mischung getaucht und lufttrocknen gelassen, wobei eine feste Polyurethanschicht auf dem Vinylrohrmaterial erhalten wurde. Das erhaltene Rohrmaterial wurde dann wie in Beispiel 1 auf antithrombogene Eigenschaften getestet.
Zwei getrennte Stücke des obigen Rohrmaterials ergaben Gerinnungszeiten von 105 Minuten bzw. 120 Minuten. Bei dem gleichen Versuch erzielte man mit Polyvinylchloridrohrmaterial Gerinnungszeiten von 30 bis 50 Minuten.
Beispiel 4
Im allgemeinen gleiche Ergebnisse wie in Beispiel 1 wurden erhalten, als Katheter aus 100 Gew.-Teilen natürlichem Latex, der mit 0,7 Gew.-Teilen Triphenyldodecylphosphoniumchlorid vermischt worden war, hergestellt wurden.
Beispiel 5
Wurden 100 Gew.-Teile eines handelsüblichen Silikonelastomerenmaterials, bezogen auf ein Polymeres,das Dimethylsiloxaneinheiten und 3,3,3-Trifluorpropylmethylsiloxaneinheitaienthielt, mit 1,3 Gew.-Teilen Benzyltriphenylphosphoniumchlorid innig vermischt, so weisen künstliche Herzklappen,Röhrchen und andere medizinische Vorrichtungen, die aus der entstandenen Mischung hergestellt wurden, im Vergleich zu demselben SiIikonelastomerenmaterial, das kein Benzyltriphenylphosphoniumchlorid enthielt, verbesserte antithrombogene Eigenschaften auf.
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Claims (18)

Patentansprüche
1. Medizinische Vorrichtung für den Kontakt mit Blut mit antithrombogenen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen organischen Kunststoff umfaßt,' in dem zumindest an der Oberfläche eine pharmakologisch anwendbare Menge einer, allgemein in Salzlösung unlöslichen Verbindung der Formel
R3R1PX
dispergiert ist, wobei R einen einwertigen JSiylgruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R' einen einwertigen Kohlenwasser stoff rest und X das Anion einer starken Säure bedeutet.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
sie eine innige Mischung von etwa 100 Gew.-Teilen eines organischen Kunststoffes und etwa 0,2 bis 2 Gew.-Teile der Phosphoniumverbindung umfaßt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung eine solche ist, in der R einen Phenylgruppen umfassenden Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise die Phenylgruppe, bedeutet. ■ ,
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung eine solche ist, in der R einen Phenalkylrest bedeutet, wobei die Alkylgruppe etwa 1-4 Kohlenstoffatome enthält.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung eine solche ist, in der R1 einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Arylgruppen haltigen Kohlenwasserstoffrest, bedeutet.
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6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung eine solche ist, in der R· Alkyl mit etwa 4-18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit etwa 4-18 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cycloalkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl bedeutet.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chloridanion ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung nicht löslicher als Benzyltriphenylphosphoniumchlorid ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphoniumverbindung Benzyltriphenylphosphoniumchlori-d ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Kunststoff ein Elastomer, vorzugsweise ein organisches Silikonelastomer, ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Kunststoff ein Silikonkautschuk bzw. Elastomer auf der Basis von Dimethylpolysiloxan ist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der* organische Kunststoff ein Elastomer auf der Basis eines Polymeren ist, daß Dimethylsiloxan-Einheiten und 3,3,3-Trifluorpropylmethylsiloxan-Einheiten umfaßt.
13. Vorrichtung nach Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß der organische Kunststoff ein Polyurethan ist.
14. Vorrichtung nach Anspruch 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein biegsames Rohmaterial oder ein künstliches Körperimplantat umfaßt.
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15. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß aie ein Rohrmaterial aus Vinylplastisol, vorzugsweise Vinylchloridplastisol, umfaßt, das mit einer Mischung von 100 Gew.-Teilen eines Polyurethans und etwa 0,2 - 2 Gew.-Teilen der Phosphoniumverbindung überzogen ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 1-15, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Mischung von etwa 100 Gew.-Teilen eines organischen Kunststoffs und etwa 0,5 - 1,5 Gew.-Teilen der Phosphoniumverbindung umfaßt;.
17. Äntithrombogene Zusammensetzung zur Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine innige Mischung von etwa 100 Gew.-Teilen eines organischen Kunststoffs und etwa 0,2-2 Gew.-Teilen, vorzugsweise etwa 0,5 - 1,5 Gew.-Teilen, allgemein in Salzlösung unlöslichen Verbindung der Formel
R3R11PX
umfaßt, wobei R einen einwertigen Arylgruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R1 einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest und X das Anion einer starken Säure bedeutet.
18. Äntithrombögene Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Zusammensetzung mit den Merkmalen eines oder mehrerer der Ansprüche 3-13 umfaßt.
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