DE2060167A1

DE2060167A1 - Antithrombogenic material with quaternary phosphonium salts

Info

Publication number: DE2060167A1
Application number: DE19702060167
Authority: DE
Inventors: Gdowski Clarence John; Gajewski Henry Martin
Original assignee: Baxter Laboratories Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1969-12-08
Filing date: 1970-12-07
Publication date: 1971-06-09
Also published as: ZA706385B; IL35387A0; JPS5014833B1; US3759788A; CA988853A; FR2071904A5; IL35387A; BE758183A; NL7017623A

Description

dr. W.Schalk· dipl.-inc. P.Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. GUDEL dr. W.Schalk dipl.-inc. P.Wirth dipl.-ing.G. Dannenberg DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 99CR. ESCHENHEIMER STRASSE 99

Wd/WdWd / Wd

BAXTER LABORATORIES, INC. Morton Grove, Illinois 60053BAXTER LABORATORIES, INC. Morton Grove, Illinois 60053

Antithrombogenes Material mit quarternären Phosphoniumsalzen.Antithrombogenic material with quaternary Phosphonium salts.

Ein seit langem bestehender Bedarf an Materialien, die antithrombogen sind, wurde teilweise durch die Verwendung von Silikonelastomeren und Beschichtung organischer und anorganischer Materialien mit Heparin gedeckt. Derartige Materialien werden zu medizinischen Vorrichtungen, wie Röhren und Membranen,zum Kontakt mit Blut verarbeitet und< bei medizinischen und chirurgischen Apparaten, wie z.B. Herz-Lungen-Maschinen, künstlichen Nieren und Organperfusionsvorrichtungen verwendet. Andere medizinische Vorrichtungen, wie z.B. Katheter und verschiedene künstliche Implantate, die zum ständigen Verbleib im Körper eines Patienten vorgesehen sind, werden ebenfalls aus derartigen Materialien hergestellt. Natürlich ist es sehr wichtig, daß das Ausmaß an Gerinnung des Blutes, das mit diesen Vorrichtungen in Berührung kommt, auf ein Minimum gehalten wird.A longstanding need for materials that are antithrombogenic are, in part, through the use of silicone elastomers and coating organic and inorganic Materials covered with heparin. Such materials become medical devices such as tubes and Membranes processed for contact with blood and <in medical and surgical apparatus such as heart-lung machines, artificial kidneys, and organ perfusion devices used. Other medical devices, e.g. Catheters and various artificial implants that are intended to remain in the patient's body at all times, are also made from such materials. Of course, it is very important that the degree of coagulation of the Blood in contact with these devices a minimum is kept.

Zur Zeit ist Silikonkautschuk das am wenigsten thrombogene Material der bekannten Kunststoffmaterialien, jedoch das Ausmaß an Blutgerinnselbildung ist höher, als es im Idealfall erwünscht ist. Ore^nisc-he 'Kw^stiSto^fe, -vM.e Silikonkautschuk ,At present, silicone rubber is the least thrombogenic Material of the known plastic materials, but the extent blood clot formation is higher than ideally desired. Ore ^ nisc-he 'Kw ^ stiSto ^ fe, -vM.e silicone rubber,

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die mit Heparin kombiniert sind, sind wesentlich in ihren antithrombogenen Eigenschaften verbessert. Jedoch neigt Heparin zur Deaktivierung oder dazu, sich von der Oberfläche des Kunststoffes bei verlängerter Verwendung zu lösen, was eine wesentliche Verminderung der antithrombogenen Eigenschaften verursacht.which are combined with heparin are significantly improved in their antithrombogenic properties. However, heparin tends to to deactivate or to detach from the surface of the plastic during prolonged use, what causes a substantial decrease in the antithrombogenic properties.

Es besteht also ein Bedarf an einem Material mit verbesserten antithrombogenen Eigenschaften gegenüber einfachen Materialien, wie z.B. Silikonkautschuk, das aber überlegene antithrombogene Eigenschaften über einen längeren Zeitraum hindurch im Vergleich zu mit Heparin beschichteten und anderen ähnlichen Materialien, die augenblicklich bekannt sind, aufweist.There is therefore a need for a material with improved antithrombogenic properties compared to simple materials, such as silicone rubber, but which has superior antithrombogenic properties over a longer period of time compared to heparin coated and other similar materials presently known.

Erfindungsgemäß wird nun eine medizinische Vorrichtung mit überlegenen und lange anhaltenden antithrombogenen Eigenschaften aus einem Material geschaffen, das einen organischen Kunststoff umfaßt, auf dessen Oberfläche eine pharmakologisch geeignete Konzentration einer quartären Phosphoniumverbindung der Formel iUR'PX dispergiert ist, die im allgemeinen in isotonischer Salzlösung ("saline") unlöslich ist, wobei R ein einwertiger Arylgruppen umfassender Kohlenwasserstoffrest, R' ein einwertiger Kohlenwasserstoffrest und X ein Anion einer starken Säure ist.According to the invention, a medical device is now provided with superior and long-lasting antithrombogenic properties created from a material that is an organic Plastic includes, on the surface of which a pharmacologically suitable concentration of a quaternary phosphonium compound the formula iUR'PX is dispersed, which is generally isotonic Saline solution ("saline") is insoluble, where R is a monovalent hydrocarbon radical comprising aryl groups, R 'is a monovalent hydrocarbon radical and X is an anion of a strong acid.

Die obige unlösliche Verbindung kann auf die Oberfläche organischer Kunststoffe aufgebracht werden, es wird jedoch bevorzugt, daß das zur Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendete Material eine innige Mischung von etwa 100 Gew.-Teilen eines organischen Kunststoffes und etwa 0,2 bis 2 Gew.-Teile, gewöhnlich etv/a 0,5 bis 1,5 Gew.-Teile der oben definierten unlöslichen Verbindung ,umfaßt. Es wird bevorzugt, solche unlöslichen Verbindungen zu verwenden, die im wesentlichen nichb stärker in der Salzlösung löslich sind, als Benzyltriphenylphosphoniurnchlor id.The above insoluble compound may be organic on the surface Plastics can be applied, but it is preferred that that be used in the manufacture of medical devices material used an intimate mixture of about 100 parts by weight of an organic plastic and about 0.2 to 2 parts by weight, usually about 0.5 to 1.5 parts by weight of the insoluble compound defined above. It is preferred to such to use insoluble compounds which are essentially not more soluble in the salt solution than benzyltriphenylphosphonium chlorine id.

1 098? W /21 098? W / 2

pijIPBpijIPB

20G016720G0167

Die obige Mischung führt zu einer medizinischen Vorrichtung, die die unlösliche Phosphoniumlösung ständig auf ihrer Oberfläche dispergiert hat, gleichgültig wie stark eine Abnutzung und Abrieb der Oberfläche stattfindet. Wenn die Oberfläche der Vorrichtung durch Abnutzung entfernt wurde, wird neuer organischer Kunststoff und assoziierte Phosphoniumverbindimg freigelegt.The above mixture results in a medical device that has the insoluble phosphonium solution permanently on its surface has dispersed, no matter how much wear and abrasion of the surface takes place. When the surface When the device is removed through wear and tear, new organic plastic and associated phosphonium compounds will be used exposed.

Die medizinischen Vorrichtungen, die aus der Kombination der obigen Phosphoniumverbindung mit einem organischen Kunststoff hergestellt wurden, weisen nicht nur höhere antithrombogene Wirkung am Anfang der Verwendung auf, sondern die besseren Eigenschaften halten einen unbegrenzten Zeitraum lang an.The medical devices made from the combination of the above phosphonium compound with an organic plastic not only exhibit higher levels of antithrombogens Effect at the beginning of use, but the better properties last for an indefinite period of time.

Jeder organische Kunststoff ist für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet, solange er unter einer Temperatur gehalten wird, bei welcher der organische Kunststoff mit der unlöslichen Phosphoniumverbindung, die zur Verwendung ausgewählt wurde, reagiert. Im Falle von Silikonelastomerenmaterial verhalten sich die hierbei verwendeten Phosphoniumverbindungen im allgemeinen hinreichend inaktiv, sodaß die Materialien bei den üblichen Temperaturen wärmegehärtet werden können. Andere geeignete Materialien sind Thermoplaste, wie z.B. Polyäthylen, Polypropylen, Polystyrol, Polyester, wie z.B. A'thy-1enterephthalat, Zelluloseazetat, Nylon, Polyacrylate, wie z.B. Polymethylmethacrylat und Polyäthylacrylat, Polycarbonate und dergl. Elastomere und Elastomermaterialien werden ebenfalls von der Bezeichnung "organischer Kunststoff" umfaßt und schließen Materialien, wie Polyisopren, Polybutadien,· Poly(styrol-acrylnitril), Poly(styrol-butadien), E.P.T. Kautschuk, Polyurethankautschuk, Butylkautschuk und Poly(butadien-acrylnitril) ein.Any organic plastic is suitable for use in accordance with the invention suitable as long as it is kept below a temperature at which the organic plastic with the insoluble Phosphonium compound selected for use reacts. Behave in the case of silicone elastomer material The phosphonium compounds used here are generally sufficiently inactive, so that the materials at can be thermoset at the usual temperatures. Other suitable materials are thermoplastics, such as polyethylene, polypropylene, polystyrene, polyester, such as ethyl-1 terephthalate, Cellulose acetate, nylon, polyacrylates such as polymethyl methacrylate and polyethyl acrylate, polycarbonates and the like. Elastomers and elastomeric materials are also encompassed by the term "organic plastic" and include materials such as polyisoprene, polybutadiene, Poly (styrene-acrylonitrile), poly (styrene-butadiene), E.P.T. Rubber, polyurethane rubber, butyl rubber and poly (butadiene-acrylonitrile).

Silikonelastomere, die Polymereinheiten enthalten, wie z.B. Dimethylsiloxan, Pentylmethylsiloxan, 3,3,3-Trifluorpropylmethylsiloxan, Octylmethylsiloxan, Methylhydrogensiloxan und/ oder Methylvinylsiloxan sind ebenfalls erfindungsgemäß alsSilicone elastomers that contain polymer units, such as dimethylsiloxane, pentylmethylsiloxane, 3 , 3,3-trifluoropropylmethylsiloxane, octylmethylsiloxane, methylhydrogensiloxane and / or methylvinylsiloxane are also according to the invention as

10 9 8 2 4/Γ Π 3 10 9 8 2 4 / Γ Π 3

"organischer Kunststoff" verwendbar."organic plastic" can be used.

Halogenhaltige Kunststoffe, wie z.B. Polyvinylchlorid oder Polychloropren, sind auch verwendbar (obgleich sie dazu neigen, mit den hier verwendeten Phosphoniumverbindungen bei erhöhten Temperaturen reaktionsfähig zu sein)und können bevorzugt durch Dispersion in einem Lösungsmittel und Verdampfung verarbeitet werden.Halogen-containing plastics, such as polyvinyl chloride or polychloroprene, can also be used (although they tend to to be reactive with the phosphonium compounds used here at elevated temperatures) and can be preferred processed by dispersion in a solvent and evaporation.

Wärmehärtbare Harze, z.B. Alkydharze, wie Glycerinterephthalat, Epoxyharze, Harze trocknender Öle, wie Leinölharz, Melaminharze, Phenolharze, Silikonharze und dergl. sind auch zur Mischung mit den oben beschriebenen unlöslichen Phosphoniumverbindungen geeignet. ,Thermosetting resins, e.g. alkyd resins such as glycerine terephthalate, Epoxy resins, drying oil resins such as linseed oil resin, melamine resins, phenolic resins, silicone resins and the like are also used Mixture with the insoluble phosphonium compounds described above is suitable. ,

Zusammensetzungen, die Silikone oder Polyurethane umfassen, die mit den erfindungsgemäß verwendeten Phosphoniumverbindungen vermischt sind, werden im allgemeinen bevorzugt.Compositions comprising silicones or polyurethanes with the phosphonium compounds used according to the invention are mixed are generally preferred.

Die Bezeichnung "organischer Kunststoff" soll Kunststoffzusammensetzungen, die Füllstoffe, Vernetzungsmittel, Stabilisatoren, Weichmacher und dergl. enthalten, einschließen.The term "organic plastic" is intended to mean plastic compositions, containing fillers, crosslinking agents, stabilizers, plasticizers and the like.

DerOben definierte Rest R kann jeder einwertige Arylgruppen enthaltende Kohlenwasserstoffrest, wie z.B. Phenyl, Xenyl, . Naphthyl, Tolyl, Benzyl oder 2-Phenylpropyl sein. R¹ kann jeder einwertige Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise ein solcher mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Butyl, Hexyl, Allyl, Cyclopentenyl, 2-Phenylpropyl, Phenyl, Xenyl, Octyl oder Octadecyl sein.The radical R defined above can be any hydrocarbon radical containing monovalent aryl groups, such as, for example, phenyl, xenyl,. Be naphthyl, tolyl, benzyl or 2-phenylpropyl. R ¹ can be any monovalent hydrocarbon radical, preferably one having at least 4 carbon atoms, such as, for example, butyl, hexyl, allyl, cyclopentenyl, 2-phenylpropyl, phenyl, xenyl, octyl or octadecyl.

X kann ein Anion einer starken Säure sein, d.h. einer Säure, die "unter Zugrundelegung des pH-Wertes genauso stark oder stärker als Milchsäure ist. Beispiele dafür sind Bromid, Chlorid, Jodid, Tartrat, Citrat, Lactat oder Sulfat. Vorzugsweise wird das Anion X mit einer solchen Acidität ausgewählt,X can be an anion of a strong acid, i.e. an acid that is "just as strong or as strong based on pH is stronger than lactic acid. Examples are bromide, chloride, iodide, tartrate, citrate, lactate or sulfate. Preferably if the anion X is selected with such an acidity,

■H· s= Diphenyl■ H · s = diphenyl

1 0 9 8 2 hl 22 7 31 0 9 8 2 hl 22 7 3

daß es ein Salz mit der gewählten Phosphoniumverbindung bildet mit einem pH-Wert, der demjenigen des Benzyltriphenyl-' phosphoniurachloridsunter gleichen Bedingungen ähnlich ist. X ist vorzugsweise das Chloridion. R^! ist vorzugsweise ein einwertiger Arylgruppen enthaltender Kohlenwasserstoffrest.that it forms a salt with the selected phosphonium compound with a pH value similar to that of benzyltriphenyl- 'phosphoniurachloride under the same conditions. X is preferably the chloride ion. R ^! is preferably a monovalent hydrocarbon radical containing aryl groups.

Beispiele für Phosphoniumsalze, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind,sind Benzyltriphenylphosphoniumbromid, Tribenzyloctylphosphoniumcitrat, Triphenylcyclohexylphosphoniumchlorid, Dixenylditolylphosphoniumsulfat, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Tris(2-phenylpropyl)butylphosphoniumtartrat und Triphenyloctadecylphosphoniumchlorid.Examples of phosphonium salts which are suitable for the use according to the invention are benzyltriphenylphosphonium bromide, Tribenzyloctylphosphonium citrate, triphenylcyclohexylphosphonium chloride, dixenylditolylphosphonium sulfate, tetraphenylphosphonium chloride, Tris (2-phenylpropyl) butylphosphonium tartrate and triphenyloctadecylphosphonium chloride.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können Rohrmaterialien und Behälter für den Transport und die Aufbewahrung des Blutes, ζ. B. in Verbindung mit künstlichen Organen, wie z.B. künstliche Herzen, Organperfusionsvorrichtungen, Herz-Lungen-Maschinen und künstliche Nieren oder andere mit Blut in Berührung kommende Teile, die dabei verwendet werden, wie z.B. Dialysemembranen, umfassen. Mit dem Blut in Kontakt kommende Teile solcher Vorrichtungen und ihre Untersysteme, wie z.B. Wärmeaustauschapparateteile, können ebenfalls erfindungsgemäß hergestellt werden. Zu anderen medizinischen Vorrichtungen zählen beispielsweise künstliche Körperimplantate, wie Röhren oder Katheter zur ständigen Implatation, wie arteriovenöse Nebenleitungen. Andere geeignete medizinische Implantationsvorrichtungen sind Herzklappen, subkutane Implantate, wie z.B. Brust, Ohr, Nase oder Kinnimplantate, um solche Bereiche des Körpers und dergl. wiederherzustellen. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können sowohl Katheter zur vorübergehenden Implantation in den Körper, als auch andere medizinische und chirurgische Vorrichtungen sein, _5i.The inventive devices can pipe materials and containers for the transport and storage of the blood, ζ. B. in connection with artificial organs, such as artificial hearts, organ perfusion devices, heart-lung machines and artificial kidneys or other parts that come into contact with blood and are used, such as dialysis membranes. Parts of such devices that come into contact with blood and their subsystems, such as heat exchange apparatus parts, can also be manufactured in accordance with the invention. Other medical devices include, for example, artificial body implants, such as tubes or catheters for permanent implantation, such as arteriovenous secondary lines. Other suitable medical implantation devices are heart valves, subcutaneous implants such as breast, ear, nose or chin implants to restore such areas of the body and the like. The devices according to the invention can be catheters for temporary implantation in the body as well as other medical and surgical devices, _5i .

Die erfLndungsgeraäßen medizinischen Vorrichtungen besitzen besfiere antithrombogene Eigenochaften, sodaß sie während längerer Zeiträume mit weniger Nebenerscheinungen im Körper verwendet werden können. Darüberhinaus gehen die besseren anti-Have the medical devices of the invention mark antithrombogenic properties, so that they remain for longer periods of time Periods with fewer side effects in the body are used can be. In addition, the better anti-

1 0 0 Η 2 /, / I 2 7 31 0 0 Η 2 /, / I 2 7 3

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thrornbogenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorrichtungen auch bei Entfernung der Oberflachenbeschichtung, wie z.B. bei Heparin, normalerweise nicht verloren, weil die erfindungsgemäßen Vorrichtungen ohne die Verwendung einer Oberflachenbeschichtung stark antithrombogen gemacht werden können. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können also in Berührung mit Blut gebracht werden und zeigen die gewünschte Wirkung, an der Oberfläche die Bildung von Blutgerinnsel zu vermindern , bzw. Blutgerinnung zu vermeiden.thrombogenic properties of the devices according to the invention even when the surface coating is removed, e.g. in the case of heparin, normally not lost because the devices according to the invention do not require the use of a surface coating can be made strongly antithrombogenic. The devices according to the invention can therefore be in contact with Blood and have the desired effect of reducing the formation of blood clots on the surface, or to avoid blood clotting.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.The following examples serve to illustrate the invention without restricting it.

example 1

Nicht ausgehärtetes Silikonelastomerenmaterial wurde aus 100 Gew.-Teilen eines handelsüblichen Dimethylpolysiloxaneelastomeren ("grade gum")» das einen kleinen Prozentsatz an Vinylhaltigen Siloxaneinheiten enthielt, 10 Gew.-Teilen eines handelsüblichen Silikonelastomeren-Weichmachers (Dow Corning S-2229, eine Zusammensetzung, die mit Siliziumoxyd gefülltes, fließbares Dimethylpolysiloxan mit Hydroxylendgruppen enthält), 30 Gew.-Teilen eines feinzerteilten Siliziumoxyd-Füllstoffes, 10 Gev/.-Teilen eines feinzerteilten Siliziumoxyd-Füllstoffes, der vorher mit Trimethylchlorosilan behandelt worden war und 1,5 Gew.-Teilen 2,4-Dichlorbenzoylperoxyd als Aushärtungskatalysator, hergestellt.Uncured silicone elastomer material was made from 100 parts by weight of a commercially available dimethylpolysiloxane elastomer ("grade gum") »that contains a small percentage of vinyl Siloxane units contained 10 parts by weight of a commercially available silicone elastomer plasticizer (Dow Corning S-2229, a composition containing silica-filled, flowable, hydroxyl-terminated dimethylpolysiloxane), 30 parts by weight of a finely divided silicon oxide filler, 10 Gev /.- parts of a finely divided silicon oxide filler, which was previously treated with trimethylchlorosilane had been and 1.5 parts by weight of 2,4-dichlorobenzoyl peroxide as Curing catalyst.

Dazu wurden 1,5 Gew.-Teile Benzyltriphenylphosphoniumchlorid hinzugefügt, welches in heißem reinen Äthanol gelöst worden war, wobei eine Konzentration der Phosphoniumverbindung von etwa I Gew.-% in dem Elastomeren erhalten wurde. Dieser An- *. satz wurde solange gemahlen, bis er gründlich vermischt war, in Röhrenmaterial mit einem inneren Durchmesser von 2,87 mm stranggepreßt, 5 Minuten lang bei 93° bis 104⁰C gehärtet und h Stunden bei 1f)4^v>C nachgehärtet.To this was added 1.5 parts by weight of benzyltriphenylphosphonium chloride, which had been dissolved in hot, pure ethanol, a concentration of the phosphonium compound of about 1% by weight in the elastomer being obtained. This an *. was set as long as milled until it was thoroughly mixed mm extruded into tubing having an inner diameter of 2.87, cured for 5 minutes at 93 ° to 104 ⁰ C and ^v h hours at 1f) ^4> C postcured.

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"■■""■"™" "¹SP "I w II1PH ■ iiBl-pp'i |np «"■■""■" ™ "" ¹ SP "I w II1PH ■ iiBl-pp'i | np«

1,22 m des obigen Röhrenmaterials wurde mit Salzlösung gefüllt, die dann durch frisches Blut ersetzt wurde, das in der Weise einem Hund entnommen worden war, daß das Blut nicht mit der Luft in Berührung kam. Das Röhrenmaterial wurde dann in kurzen Abschnitten versiegelt und in einem Wasserbad von 37°C gehalten. Jeder Abschnitt wurde dann, in fortlaufenden Zeitabschnitten geöffnet, um die Zeit bis zur Blutgerinnung zu bestimmen. '1.22 m of the above tubing was filled with saline, which was then replaced with fresh blood contained in the Taken from a dog so that the blood did not come into contact with the air. The tubing was then in short sections sealed and kept in a 37 ° C water bath. Each section then became, in sequential time sections opened to determine the time for blood to clot. '

Der oben beschriebene Versuch wurde ebenfalls mit Silikonkautschukröhren durchgeführt, die aus demselben Ansatz und unter den gleichen Bedingungen hergestellt worden waren, wie sie oben beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß kein Benzyl triphenylphosphoniumchlorid enthalten war.The experiment described above was also carried out with silicone rubber tubes carried out, which had been prepared from the same batch and under the same conditions as they were described above with the exception that no benzyl triphenylphosphonium chloride was included.

Bei dem Versuch mit zwei verschiedenen Röhrenlängen, die das obige Phosphoniumchlorid enthielten, betrug die Gerinnungszeit in einem Fall 180 Minuten und im anderen Fall 120 Minuten. Bei Prüfung verschiedener Vergleichsproben von Silikonkautschukrohrmaterial, das das Phosphoniumchlorid nicht enthielt, erzielte man Gerinnungszeiten von etwa 30 bis 60 Minuten *When trying two different tube lengths that the contained the above phosphonium chloride, the clotting time was 180 minutes in one case and 120 minutes in the other. When various comparative samples of silicone rubber tubing which did not contain the phosphonium chloride were tested, clotting times of about 30 to 60 minutes were obtained *

Dieselbe Silikonkautschukzusammensetzung, die das obige Phosphoniumchlorid enthielt, ist leicht in lebendes Gewebe einpflanzbar , ohne daß eine wesentliche Reaktion des Gewebes verursacht wurde. The same silicone rubber composition as the above phosphonium chloride is readily implantable in living tissue without causing any substantial tissue reaction.

Example 2

Es wurde ein weiteres Silikonkautschukmaterial wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch nur 0,5 Gew.-Teile Benzyltriphenylphosphoniumchlorid. zu dem Ansatz hinzugefügt wurden. Nach dem Aushärten wurde ein Test wie in Beispiel 1 durchgeführt, und man erhielt eine durchschnittliche Gerinnungszeit für drei verschiedene Teile des Rohrmaterials von 75 Minuten.Another silicone rubber material was produced as in Example 1, except that only 0.5 part by weight of benzyltriphenylphosphonium chloride. were added to the approach. After curing, a test was carried out as in Example 1, and an average clotting time for three different parts of the tubing of 75 minutes was obtained.

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Example 3

Ein Ansatz wurde hergestellt aus: 50 g einer 35 Gew.-prozentigen Dispersion eines thermoplastischen Polyurethanpolyinerisats in einem flüchtigen Lösungsmittel (Rucothane CO-67 von Hooker Chemical Company), 125 g Methyläthylketon und 0,175 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid. . .A batch was prepared from: 50 g of a 35% by weight dispersion of a thermoplastic polyurethane polymer in a volatile solvent (Rucothane CO-67 from Hooker Chemical Company), 125 grams of methyl ethyl ketone and 0.175 grams of benzyl triphenylphosphonium chloride. . .

Rohrmaterial, das aus einem Vinylchloridpolymerenplastisol hergestellt war, wurde in die entstehende Mischung getaucht und lufttrocknen gelassen, wobei eine feste Polyurethanschicht auf dem Vinylrohrmaterial erhalten wurde. Das erhaltene Rohrmaterial wurde dann wie in Beispiel 1 auf antithrombogene Eigenschaften getestet.Tubing made of a vinyl chloride polymer plastisol was immersed in the resulting mixture and allowed to air dry to obtain a solid polyurethane layer on the vinyl tubing. The obtained pipe material was then tested as in Example 1 for antithrombogenic properties.

Zwei getrennte Stücke des obigen Rohrmaterials ergaben Gerinnungszeiten von 105 Minuten bzw. 120 Minuten. Bei dem gleichen Versuch erzielte man mit Polyvinylchloridrohrmaterial Gerinnungszeiten von 30 bis 50 Minuten.Two separate pieces of the above tubing gave clotting times of 105 minutes or 120 minutes. In the same experiment, clotting times were achieved with polyvinyl chloride tubing from 30 to 50 minutes.

Example 4

Im allgemeinen gleiche Ergebnisse wie in Beispiel 1 wurden erhalten, als Katheter aus 100 Gew.-Teilen natürlichem Latex, der mit 0,7 Gew.-Teilen Triphenyldodecylphosphoniumchlorid vermischt worden war, hergestellt wurden.In general, the same results as in Example 1 were obtained when a catheter made from 100 parts by weight of natural latex, which had been mixed with 0.7 part by weight of triphenyldodecylphosphonium chloride.

Example 5

Wurden 100 Gew.-Teile eines handelsüblichen Silikonelastomerenmaterials, bezogen auf ein Polymeres,das Dimethylsiloxaneinheiten und 3,3,3-Trifluorpropylmethylsiloxaneinheitaienthielt, mit 1,3 Gew.-Teilen Benzyltriphenylphosphoniumchlorid innig vermischt, so weisen künstliche Herzklappen,Röhrchen und andere medizinische Vorrichtungen, die aus der entstandenen Mischung hergestellt wurden, im Vergleich zu demselben SiIikonelastomerenmaterial, das kein Benzyltriphenylphosphoniumchlorid enthielt, verbesserte antithrombogene Eigenschaften auf.If 100 parts by weight of a commercially available silicone elastomer material, based on a polymer, the dimethylsiloxane units and contained 3,3,3-trifluoropropylmethylsiloxane unit, with 1.3 parts by weight of benzyltriphenylphosphonium chloride intimately mixed, so exhibit artificial heart valves, tubes and other medical devices that have arisen from the Mixture, compared to the same silicone elastomer material, that is not benzyl triphenylphosphonium chloride contained, improved antithrombogenic properties.

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Claims

1. Medical device for contact with blood with antithrombogenic Properties, characterized in that it comprises an organic plastic in which at least one on the surface a pharmacologically usable amount of a compound of the formula which is generally insoluble in saline solution

R ₃ R ¹ PX

is dispersed, where R is a monovalent JSiylgruppen containing hydrocarbon radical, R 'is a monovalent Hydrocarbon residue and X means the anion of a strong acid.

2. Apparatus according to claim 1, characterized in that

they an intimate mixture of about 100 parts by weight of a organic plastic and about 0.2 to 2 parts by weight of the phosphonium compound.

3. Apparatus according to claim 1-2, characterized in that the phosphonium compound is one in which R is a hydrocarbon radical comprising phenyl groups, preferably the phenyl group. ■,

4. Apparatus according to claim 3, characterized in that the phosphonium compound is one in which R is one Phenalkyl radical, where the alkyl group contains about 1-4 carbon atoms.

5. Apparatus according to claims 1-4, characterized in that the phosphonium ^{compound is one in which R 1 is} a monovalent hydrocarbon radical having at least 4 carbon atoms, preferably a hydrocarbon radical containing aryl groups.

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6. Apparatus according to claim 5, characterized in that the Phosphonium compound is one in which R · alkyl with about 4-18 carbon atoms, alkenyl having about 4-18 carbon atoms, phenyl, cycloalkyl or phenyl-lower-alkyl means.

7. Apparatus according to claim 1-6, characterized in that X is a chloride anion.

8. Apparatus according to claim 1-7, characterized in that the phosphonium compound is not more soluble than benzyltriphenylphosphonium chloride is.

9. Apparatus according to claim 1, characterized in that the phosphonium compound is Benzyltriphenylphosphoniumchlori-d.

10. Apparatus according to claim 1-9, characterized in that the organic plastic is an elastomer, preferably an organic silicone elastomer.

11. The device according to claim 10, characterized in that the organic plastic is a silicone rubber or elastomer based on dimethylpolysiloxane.

12. The device according to claim 11, characterized in that the * organic plastic an elastomer based on a polymer is that dimethylsiloxane units and 3,3,3-trifluoropropylmethylsiloxane units includes.

13. Apparatus according to claim 1-9, characterized in that the organic plastic is a polyurethane.

14. The device according to claim 1-13, characterized in that it is a flexible raw material or an artificial body implant includes.

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15. The device according to claim 1, characterized in that aie a pipe material made of vinyl plastisol, preferably vinyl chloride plastisol, comprising a mixture of 100 parts by weight of a polyurethane and about 0.2-2 parts by weight the phosphonium compound is coated.

16. The device according to claim 1-15, characterized in that that they are a mixture of about 100 parts by weight of an organic plastic and about 0.5-1.5 parts by weight of the Phosphonium compound includes ;.

17. Antithrombogenic composition for making a device according to claim 1, characterized in that it is an intimate mixture of about 100 parts by weight of an organic Plastic and about 0.2-2 parts by weight, preferably about 0.5-1.5 parts by weight, generally in saline solution insoluble compound of the formula

R ₃ R ¹¹ PX

where R is a monovalent hydrocarbon radical containing aryl groups, R ^{1 is} a monovalent hydrocarbon radical and X is the anion of a strong acid.

18. Antithrombogen composition according to claim 17, characterized characterized in that it comprises a composition having the features of one or more of claims 3-13.

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