DE69533236T2

DE69533236T2 - Dauerkatheter mit stabiler enzym-zwischenschicht

Info

Publication number: DE69533236T2
Application number: DE69533236T
Authority: DE
Inventors: P. William VAN ANTWERP
Original assignee: Medtronic Minimed Inc
Current assignee: Medtronic Minimed Inc
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-03-20
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: US5868720A; US5505713A; WO1995026765A1; EP0703799A1; US5538511A; CA2163560A1; JP3884475B2; DE69533236D1; JPH09503951A; US5788678A; CA2163560C; EP0703799A4; EP0703799B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verbesserungen an Kathetern zur Abgabe medizinischer Flüssigkeiten an Patienten. Insbesondere betrifft sie einen verbesserten Katheter und diesbezügliche Fertigungsverfahren, wobei der verbesserte Katheter eine stabilisierte Enzymbeschichtung zur langfristigen Wechselwirkung mit Körperflüssigkeiten aufweist, um Gerinnsel und Verschlüsse im Katheterlumen zu verhindern und/oder aufzulösen.
Katheter sind in der Medizintechnik zur Abgabe medzinischer Fluide bzw. zur Entnahme von Körperflüssigkeiten an/aus Patienten bekannt. In einer typischen Form weist der Katheter ein lang gestrecktes rohr- bzw. schlauchförmiges Element auf, das transkutan – normalerweise mit Unterstützung einer herausziehbaren Stylet-Nadel – einsetzbar ist. Der Katheter umschließt ein enges Lumen bzw. einen Durchlass, der einen transkutanen Flussigkeitsdurchgang zum oder vom Patienten her erlaubt. In einer anderen typischen Anwendung wird der Katheter in den Patienten implantiert, wo er mit einer implantierbaren Infusionspumpe oder einem ähnlichen Gerät zusammenwirkt, um ein gewähltes Medikament – bspw. Insulin – programmiert über einen längeren Zeitraum an den Patienten abzugeben. So zeigen bspw. die US-PSn 4 373 527 und 4 573 994 solche implantierbare Infusionspumpen mit implantierbarem Katheter. In beiden Fällen ist der Katheter gemeinhin aus einem biokompatiblen Polymerisat-Werkstoff – bspw. Silicon-Gummi in Medizinqualität – hergestellt.
Bei vielen Anwendungen zur Behandlung von Patienten muss oder soll der Katheter für einen längeren Zeitraum – mehrere Tage bis mehrere Jahre – am Ort verbleiben. Derartige Dauerkatheter werden routinemäßig bspw. zur Kontrolle der Blutbestandteile des Patienten, Dialyse und Hämodialyse, parenteralen Ernährung, Verabreichung bestimmten Medikamente usw. eingesetzt. Das Katheterlumen neigt jedoch zu Verschlüssen, die als Ergebnis komplexer Wechselwirkungen zwischen dem Katheter-Werkstoff und gleichzeitig vorliegenden Infusions- und Körperflüssigkeiten auftreten. In einigen Formen scheinen Katheterverschlüsse primär aus fibrin-basierten Gerinnseln zu bestehen, während sie in anderen Substanzen auf Lipidbasis aufweisen. Tritt ein Verschluss auf, muss vor einer Wiederaufnahme der Abgabe der medizinischen Flüssigkeit der Katheter ausgetauscht oder das Lumen anderswie geöffnet werden. Das Entfernen eines Verschlusses aus einem implantierten Katheter kann schwierig sein; die Entnahme des letzteren ist keine wünschenswerte Alternative.
In der Vergangenheit hat man mehrere Verfahren vorgeschlagen, um Katheterverschlüsse zu verhindern oder das Katheterlumen nach einer Blockage zu öffnen. Insbesondere ist Heparin für seine gerinnungshemmenden Eigenschaften bekannt; es wird häufig eingesetzt, um die Gerinnselbildung im Katheterlumen zu verhindern. Nach einem Ansatz wird das Katheterlumen vor dem Einsetzen in den Patienten einfach in eine Heparinlösung getaucht; der dabei entstehende Überzug ist im allgemeinen wirksam, um eine lokalisierte Gerinnselbildung kurzfristig zu verhindern, bis das Heparin beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten abbaut. Nach einem alternativen Ansatz wird der Katheter periodisch mit einer Heparinlösung ausgespült, so dass das Restheparin im Katheterlumen einer Gerinnselbildung bei nicht benutztem Katheter entgegen wirkt. Leider ist Heparin wirkungslos, will man Gerinnsel und/oder andere Verschlüsse nach deren Bildung zu lösen; mit Heparin ist also keine zufriedenstellende Kontrolle über die Verschlussbilding in Kathetern erreichbar. Auch ist Heparin für den gemeinsamen Einsatz mit einigen Medikamenten – wie Insulin – nicht zugelassen.
Nach alternativen Verfahren der Verschlussverhinderung hat man ein fibrinolytisches Enzym wie bspw. ein Kinase-Enzym eingesetzt, dessen Wirkung beim Lösen von Gerinnseln auf Fibrin-Basis bekannt war. In diese Hinsicht hat sich ein Tauchbeschichten des Katheters mit einer ein fibrinolytisches Enzym enthaltenden Lösung als wirksam erwiesen, um Gerinnsel entlang des engen Katheterlumens zu lösen und/oder zu verhindern. Beim Vorliegen von Körperflüssigkeiten baut jedoch das fibrinolytische Enzym rasch ab und ist dann für eine langfristige Verschlussverhinderung unwirksam. Verschlüsse, die sich nach dem Enzymabbau bilden, sind extrem schwierig aufzulösen, da die Zufuhr zusätzlicher Enzymlösung zum Blockage-Ort im Katheterlumen schwierig ist.
Zusätzlich ist die Verschlussbildung entlang des Katheterlumens vermutlich mindestens teilweise – und vielleicht primär – Ansammlungen lipid-basierter Substanzen zuschreibbar; eine fibrin-basierte Gerinnselbildung scheint beim Ausbilden des Verschlusses eine geringere Rolle zu spielen. Bekannte Verfahren zum Verhindern der Verschlussbildung mit Heparin oder fibrinolytischen Enzymen sind zum Aufbrechen und Lösen lipid-basierter Verschlüsse unwirksam.
Es besteht daher ein wesentlicher Bedarf an weiteren Verbesserungen für Dauerkatheter und diesbezüglichen Verfahren zum Verhindern und/oder Lösen von Katheterverschlüssen insbesondere für den Einsatz in der Langzeit-Verschlussverhinderung. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf und bietet weitere diesbezügliche Vorteile.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß werden ein verbesserter Dauerkatheter und ein diesbezügliches Fertigungsverfahren bereit gestellt, wobei der Katheter eine stabile und im wesentlichen immobilisierte Enzymbeschichtung aufweist, um die Bildung von Verschlüssen entlang des Kathetervolumens zu verhindern und/oder sie aufzulösen. Die Enzymbeschichtung weist ein auf den Katheter aufgebrachtes gewähltes fibrino- und/oder lipolytisches Enzym in Kombination mit Mitteln auf, mit denen der proteolytische Abbau ansprechend auf die Wechselwirkung des Enzyms mit Körperflüssigkeiten verhinder- oder sonstwie regulierbar ist. Das so geschützte Enzym zeigt verhältnismäßig stabile Eigenschaften mit langfristiger Wirkung beim Verhindern und/oder Lösen von Katheterverschlüssen.
In einer Form ist das gewählte Enzym als dünne micellare Schicht auf dauerimplantierte Katheteroberflächen aufgetragen. Ein poröses Kapselungsmittel wie ein poröser Silicongummi-Film wird sodann auf den Katheter aufgebracht, um das micellare Enzym abzudecken und einzukapseln. Die Porosität des gekapselten Films ist so eingestellt, dass das Enzym gegen eine wesentliche Wechselwirkung mit proteolytischen Körperflüssigkeiten isoliert bleibt, während andere Bestandteile von Körperflüssigkeiten hindurch diffundieren können, um das Enzym zum Verhindern oder Lösen eines Verschlusses zu aktivieren. So lässt sich durch Einstellen der Porosität des Kapselungsfilms ein fibrinolytisches Enzym gegen proteolytischen Abbau schützen, aber eine Wechselwirkung mit Plasminogen zur Bildung von Plasmin, das fibrin-basierte Gerinnsel löst, zulassen.
In alternativen Formen wird das gewählte Enzym in Teilchenform mit einem Stoff auf Stärkebasis oder dergl. in variabler Auftragsdicke beschichtet. Die resultierenden Kapseln werden siliconchemisch an die Polymer-Oberfläche des Katheters gebunden – bspw. durch Beschichten der Kapseln und des Katheters mit verschiedenen Silanen, die beim Kontakt zwischen sich eine stabile Bindung eingehen. Wird der Katheter eingesetzt, lösen die Umkapselungen sich langsam auf und setzen das Enzym allmählich über einen längeren Zeitraum frei.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das gewählte Enzym mit Albumin zu einer Aufschlämmung gemischt und letztere dann mit dem Enzym an der Katheteroberfläche vernetzt, so dass man eine chemische Vernetzungsbindung erhält; hierzu werden die Aufschlämmung auf ein Silan-Gel und ein gewähltes Aldehyd auf die Katheteroberfläche aufgebracht. Auf diese Weise wird das vernetzte Enzym in eine membranartige Matrix auf der Katheteroberfläche eingebaut, wo es zur Verschlussverhinderung verfßügbar, aber sonst gegen proteolytischen Abbau abgeschirmt ist.
Andere Besonderheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich deutlicher aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen, die an Beispielen die Prinzipien der Erfindung zeigen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die beigefügten Zeichnungen stellen die Erfindung dar.
1 zeigt als Perspektive einen typischen Katheter, der zum Infundieren eines Medikaments in einen Patienten transkutan gesetzt ist;
2 zeigt als vergrößerten Teilschnitt durch dessen Geometrie einen implantierten Teil des Katheters der 1;
3–6 zeigen eine Schrittfolge zum Auftragen eines stabilen Enzymbeschichtung auf einen Katheter nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung;
7–10 zeigen eine Schrittfolge zum Auftragen der stabilen Enzymbeschichtung auf den Katheter nach einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung; und
11–13 zeigen eine Schrittfolge zum Auftragen der stabilen Enzymbeschichung auf einen Katheter nach einer weiteren alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Wie in den Ausführungsbeispiele darstellenden Zeichnungen gezeigt, ist ein verbesserter – allgemein mit dem Bezugszeichen 10 bezeichneter – Dauerkatheter zur Langzeit-Infusion medizinischer Flüssigkeiten in einen Patienten 12 bereit gestellt. Der Katheter 10 weist eine stabile, im wesentlichen immobilisierte enzymhaltige Beschichtung 14 auf, wie bspw. in 6 dargestellt, mit der Verschlüsse verhinder- und/oder lösbar sind. Eine proteolytische und/oder chemische Hydrolyse zwischen der Enzymbeschichtung und Flüssigkeiten im Patientenkörper, die sonst das Enzym rasch abbauen und deaktivieren würde, ist auf eine Weise verhindert oder unter Kontrolle gehalten, die das Enzym für eine effektive Langzeit-Verschlussverhinderung verfügbar hält.
Der in den 1 und 2 gezeigte Katheter 10 ist allgemein herkömmlich aufgebaut; es handelt sich um ein lang gestrecktes rohr- bzw. schlauchartiges Element, das transkutan am Patienten 12 setzbar ist, um ihm medizinische Flüssigkeiten zu infundieren oder Körperflüssigkeiten aus ihm zu entfernen. Der Katheter 10 wird typischerweise mit Hilfe einer langen Stylet-Nadel (nicht gezeigt) oder dergl. gesetzt, die sich nach dem Setzen des Katheters aus dem Katheterlumen 16 ziehen lässt. Es ist jedoch einzusehen, dass im Rahmen der Erfindung andere Katheterarten anwendbar sind, insbesondere implantierbare solche zum Einsatz in Kombination mit einer implantierbaren Infusionspumpe oder dergl., mit der sich Medikamente über länger Zeiträume einem Patienten verabfolgen lassen. In beiden Formen ist de Katheter 10 üblicherweise aus einem Polymer-Werkstoff wie Silicongummi in Medizinqualität, Polyethylen oder dergl. aufgebaut.
Beim normalen Kathetereinsatz können sich entlang des Katheterlumens 16 – insbesondere nahe der Katheterspitze – in Folge der komplexen Wechselwirkung zwischen Infusions- und Körperflüssigkeiten und dem Polymerisat des Katheterwerkstoffs Verschlüsse bilden. Derartige Verschlüsse werden üblicherweise fibrin-basierten Gerinnseln zugeschrieben, obgleich vermutlich auch lipid-basierte Stoffe eine wesentliche – wenn nicht dominierende – Rolle bei der Bildung von Blockagen spielen können. Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen und ein Verfahren zum Verhindern und/oder Lösen solcher Verschlüsse während längerer Einsatzzeiten des Katheters.
Allgemein ausgedrückt und erfindungsgemäß ist ein gewähltes Enzym, das zum Verhindern oder Lösen eines Katheterverschlusses wirksam ist, als integraler Bestandteil der Beschichtung 14 auf den Katheter 10 aufgetragen. Zum Lösen fibrin-basierter Gerinnsel lässt sich ein fibrinolytisches Enzym wie ein Kinaseenzym verwenden. Beispiele für geeigneten Kinaseenzyme sind Urokinase, Streptokinase sowie Gewebe-Plasminogenaktivator (TPA). Alternativ lässt sich ein lipolytisches Enzym wie Phospholipase zum Lösen eines lipid-basierten Verschlusses verwenden. Eine Kombination solcher fibrino- und lipolytischen Enzyme ist ebenfalls anwendbar. Auf jeden Fall ist in der bevorzugten Form ein gewähltes Enzym bzw. eine solche Enzymkombination gegen schnellen proteolytischen oder chemischen hydrolytischen Abbau in Gegenwart von Körperflüssigkeit isoliert oder sonstwie geschützt, so dass die einen Verschluss verhindernde Enzym-Aktivität über längere Zeiträume erhalten bleibt.
Die 3–6 zeigen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, bei der das gewählte Enzym auf der Oberfläche des Katheters 10 mechanisch mittels einer Einkapselungsschicht 18 festgehalten wird, die so gewählt ist, dass der Auftrag auf dem Polymerisat-Kathetermaterial haftet. Die Einkapselungsschicht 18 wird mit kontrollierter Porosität hergestellt, um das Enzym vor proteolytischen Bestandteilen der Körperflüssigkeiten zu schützen, aber seine Aktivität bezüglich einer Abschwächung oder Beseitigung von Katheterblockagen zuzulassen.
Insbesondere zeigt die 3, wie der Katheter in eine vorbereitete Aufschlämmung oder Emulsion 20 des Enzyms getaucht wird. Üblicherweise ist hierzu das Enzym in Teilchenform mit einer Teilchengröße von 1 μm bis 15 μm erhältlich. Die Enzymteilchen werden in einen flüssigen Träger wie Wasser eingemischt, um eine Emulsion 20 herzustellen, wie in 3 gezeigt. Nach dem Herausziehen des Katheters 10 aus der Enzymemulsion 20 lässt man die Katheteroberfläche trocknen, so dass das Enzym am Katheter in einer micellaren Anordnung von Mikrokügelchen 21 haftet, wie übertrieben in 4 gezeigt.
Die Einkapselungsschicht 18 wird in 5 in Form von verdünntem Silicongummi hergestellt. Insbesondere werden nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ein Silicongummi-Elastomer und ein Härtemittel, wie sie von der Fa. Dow Corning Corporation, Midland, Michigan [US], unter der Bezeichnung Silastic MDX4-4210 vertrieben werden, in einem Volumenverhältnis von etwa 35 : 1 gemischt und dann durch Zugabe von Wasser verdünnt. Auf den Katheter aufgetragen und zu einer Dünnschicht gehärtet haftet die resultierende Lösung 21 fest auf dem Polymerisat-Werkstoff des Katheters und bietet gleichzeitig eine mit dem zugesetzten Wasseranteil einstellbare Porosität. Ein bevorzugter Wasseranteil liegt in der Größenordnung von 30–35%, um eine Porengröße der Dünnschicht von etwa 1000 Å zu erreichen.
Der nach den 3 und 4 vorbereitete Katheter 10 wird in die ungehärtete Lösung 22 der 5 getaucht und dann herausgezogen, damit die dünne Einkapselungsschicht 18 auf ihm aushärten kann. Wie in 6 übertrieben gezeigt, haftet die Silastic-basierte Schicht in den Zwischenräumen der Enzym-Micellen 21 am Katheter und schafft dabei die Schutzschicht 18, die die Enzymteilchen kapselt und vor angrenzenden Körperflüssigkeiten schützt. Die einstellbare Porosität der Schicht 18 erlaubt das Hindurchdiffundieren von Bestandteilen der Körperflüssigkeiten zum Aktivieren des Enzyms, bspw. von Plasminogen, das zur Erzeugung von Plasmin zum Löslichmachen fibrin-basierter Gerinnsel führt. Größere und komplexere Moleküle wie proteolytische Substanzen in der Körperflüssigkeit werden von der Schicht 18 gegen das Enzym abgeschirmt, so dass das Enzym gegen einen signifikanten Abbau durch proteolytische Körperflüssigkeiten geschützt ist.
Die 7–10 zeigen eine alternative bevorzugte Form der Erfindung, bei der die Enzym-Teilchen 24 in Langzeit-Kapseln ("delayed release capsules") eingebaut sind, die ihrerseits chemisch an die Katheteroberfläche gebunden sind. Die Kapseln 26 sind unterschiedlich dick beschichtet, um sich beim Vorliegen von Körperflüssigkeiten zu unterschiedlichen Zeiten aufzulösen und so die eingekapselten Enzymteilchen 24 über einen längeren Zeitraum zwecks Verschlussverhinderung freizusetzen.
Die 7 zeigt die Kapselbildung durch Einsprühen eines Stroms 28 einer Beschichtungslösung durch einen ihn schneidenden Strom herab fallender Enzymteilchen 24. Eine bevorzugte Beschichtungslösung des Einkapselungsmittels weist eine Substanz auf Stärkebasis wie ein gewähltes Polysaccharid auf, die in ein proteinfreies oder aprotisches Lösungsmittel wie Acetonitril eingemischt ist. Alternativ kann man die Enzymteilchen 24 durch ein Bad des Einkapselungsmittels blasen. In beiden Fällen werden die resultierenden enzymhaltigen Kapseln 26 mit einer Schale 25 variabler Dicke in der Größenordnung von etwa 0,02 μm bis 7 μm hergestellt.
Sodann werden die Kapseln 26 siliconchemisch an das polymere Kathetermaterial gebunden. Insbesondere werden der Katheter 10 und die Kapseln 26 oberflächlich mit Silan-Verbindungen beschichtet, mit denen eine feste Bindung zunächst am polymeren Kathetermaterial und dann an den Kapseln 26 herstellbar ist. Als Beispiel wird der Katheter 10 mit einer ersten Silan-Verbindung 30 wie bspw. Mercaptosilan tauchbeschichtet, die eine zweite funktionelle Gruppe zur covalenten Bindung an das Kathetermaterial aufweist. Die Kapseln 26 beschichtet man dann bspw. durch Besprühen mit einer zweiten und anderen Silan-Verbindung (nicht gezeigt) wie bspw. einem langen Alkylaminosilan. Die so erzeugten Kapseln werden dann chemisch an den silanbeschichteten Katheter gebunden, indem man den Katheter in verdünnte Salzsäurelösung (31) taucht, der die Kapseln 26 zugegeben worden sind (9).
Die 10 zeigt vergrößert und übertrieben eine Anordnung der Langzeitkapseln 26 fest an das Äußere des Katheters 10 gebunden. Im Einsatz ist das Einkapselungsmaterial auf den Kapseln 26 unterschiedlich dick; es löst sich in Gegenwart von Körperflüssigkeit auf, so dass die Enzymteilchen 24 über einen längeren Zeitraum allmählich frei gesetzt werden, um eine entsprechende Langzeit-Verschlussverhinderung zu erreichen.
Die 11–13 stellen eine weitere alternative bevorzugte Form der Erfindung dar, bei der das Enzym durch Vernetzen fest an das polymere Kathetermaterial fest gebunden ist. Die Vernetzung erfolgt dabei zu einer Matrix mit einem Serumprotein wie Albumin, das, wie sich herausgestellt hat, das Enzym gegen einen proteolytischen Abbau in Gegenwart von Körperflüssigkeiten abschirmt bzw. isoliert.
Die 11 zeigt das Tauchbeschichten des Katheters 10 in eine Lösung 32 aus einem gewählten Silan 33 und einem gewählten Aldehyd 34 wie Glutar- oder Formaldehyd. Diese anfängliche Oberflächenbeschichtung des Katheters ist auf die gleiche Weise, wie oben zur 8 beschrieben, mittels der Silangruppe fest und covalent an das polymere Kathetermaterial gebunden. In dieser Ausführungsform bindet das Silan sich jedoch auch chemisch mit dem Aldehyd. Der so beschichtete Katheter wird dann in eine Gellösung 35 aus dem gewählten Enzym 36 und einem Serumprotein wie Albumin 38 in Kochsalzlösung (12) mit etwa 5% Albumin getaucht. Dabei entsteht auf der Oberfläche des Katheters eine vernetzte Membran 40 (13), die das Enzym mit dem Albumin mittels des Aldehyds zu einem gegen Proteolytika resistenten Aufbau vernetzt. Das Enzym steht aber zum Löslichmachen von Verschlüssen im Katheter zur Verfügung.
Bei einem fibrinolytischen Enzym wirkt dieses mit Plasminogen in der Körperflüssigkeit des Patienten zur Bildung von Plasmin zusammen. Das Plasmin wirkt seinerseits mit dem Fibrin eines fibrin-basierten Gerinnsels zusammen unter Bildung von löslichem Fibrinogen und anderer Bestandteile. Im Effekt löst also das Enzym zusammen mit verfügbarem Plasminogen ein fibrinbasiertes Gerinnsel auf. Demgegenüber wirkt bei einem lipolytischen Enzym dieses mit Fett oder seifenartigen Phospholipiden, die in Gegenwart von Körperflüssigkeiten und bestimmten Medikamenten erzeugt werden, unter Bildung löslicher Lipaseverbindungen zusammen. Bspw. dienen Zinkverbindungen gemeinhin zum Stabilisieren von bestimmten Medikamenten wie Insulin; dabei wirken derartige Zinkverbindungen vermutlich mit Phospholipiden in Körperflüssigkeit zusammen unter Erzeugung einer seifenartigen lipid-ba sierten Substanz, die sich im Katheterlumen ansammeln und dieses verschließen kann. In Gegenwart des lipolytischen Enzyms wird der Verschluss aufgelöst. In der vorliegenden Erfindung kann das auf den Katheter aufgebrachte gewählte Enzym ein fibrono- oder lipolytisches Enzym einzeln oder in Kombination sein.
Für den einschlägigen Fachmann liegt eine Vielzahl weiterer Modifikationen und Verbesserungen an der vorliegenden Erfindung auf der Hand. Daher ist mit der vorgehenden Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen nicht beabsichtigt, die Erfindung einzuschränken; sie ist nur in den beigefügten Ansprüchen niedergelegt.

Claims

Katheter mit: einem lang gestreckten rohrförmigen Element aus einem Polymerisatwerkstoff, das in einen Patienten implantierbar ist und ein Katheterlumen (16) umschließt; und einer Oberflächenbeschichtung (14), die aus das rohrförmige Element aus mindestens einen Teil von dessen Oberfläche aufgetragen ist und die mindestens ein Enzym, das Verschlüsse entlang des Katheterlumens lösen kann, sowie Mittel aufweist, mit denen sich das Enzym gegen einen kurzfristigen Abbau beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten im Patienten schützen lässt.
Katheter nach Anspruch 1, bei dem das mindestens eine Enzym ausgewählt ist aus der aus einem fibrinolytischen Enzym, einem lipolytischen Enzym und deren Mischungen bestehenden Gruppe.
Katheter nach Anspruch 1, bei dem die Oberflächenbeschichtung (14) als das mindestens eine Enzym eine im wesentlichen micellare Anordnung von Enzymteilchen (21) auf dem rohrförmigen Element und als die das Enzym schützenden Mittel eine poröse dünne Schicht (18) eines Einkapselungsmittels aufweist, die die Enzymteilchen (21) abdeckt und fest am rohrförmigen Element haftet, wobei die Porosität der Schicht (18) des Einkapselungsmittels einstellbar ist, um ein Hindurchdiffundieren von Bestandteilen von Körperflüssigkeit zu erlauben, die das Enzym zur Verschlussverhinderung aktivieren, während die Schicht das Enzym im wesentlichen gegen Abbau abschirmen.
Katheter nach Anspruch 3, bei der die Schicht (18) des Einkapselungsmittels verdünnten Silicongummi aufweist.
Katheter nach Anspruch 1, deren Oberflächenbeschichtung (14) als das Enzym schützende Einrichtung Langzeitkapseln (26) aufweist, die das Enzym in einer einkapselnden Umhüllung (25) aus einem Material enthalten, das in Gegenwart von Körperflüssigkeit des Patienten löslich ist, wobei die Umhüllung der Kapseln (26) unterschiedlich dick ist, um sich in Gegenwart von Körperflüssigkeit so aufzulösen, dass das Enzym in den Kapseln über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird.
Katheter nach Anspruch 5 weiterhin mit Einrichtungen, mit denen die Kapseln auf dem rohrförmigen Element festlegbar sind.
Katheter nach Anspruch 5, bei dem die einkapselnde Umhüllung (25) eine lösliche Stärke aufweist.
Katheter nach Anspruch 5, bei dem die einkapselnde Umhüllung (25) der Kapseln (26) eine variable Dicke im Bereich von etwa 0,2 μm bis etwa 7,0 μm aufweist.
Katheter nach Anspruch 1, dessen Oberflächenbeschichtung (14) als die das Enzym schützenden Mittel eine Membran (40) aufweist, in der das Enzym mit einem Serumprotein vernetzt und an das rohrförmige Element gebunden ist.
Katheter nach Anspruch 9, bei dem das Enzym mit dem Serumprotein vernetzt ist und der weiterhin eine Einrichtung aufweist, die das Aldehyd an das rohrförmige Element bindet.
Verfahren zum Auftragen einer Enzymbeschichtung auf einen Polymerisat-Katheter mit folgenden Schritten: Auftragen eines gewählten Enzyms auf mindestens einen Teil der Katheteroberfläche; und Schützen des Enzyms vor kurzfristigem Abbau beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten im Patient.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man das Enzym auf die Katheteroberfläche als im wesentlichen micellare Anordnung aufträgt und weiterhin die micellare Enzymanordnung mit einer porösen Dünnschicht eines Einkapselungsmittels einkapselt, die das Enzym abdeckt und am Katheter haftet, um das Enzym auf der Katheteroberfläche festzuhalten, so dass es beim Hindurchdiffundieren von Bestandeilen der Körperflüssigkeit des Patienten Verschlüsse im Katheter auflöst.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man zum Auftragen des Enzyms auf den Katheter als micellare Anordnung die Enzymteilchen mit Wasser zu einer Enzymaufschlämmung mischt, den Katheter in die Enzymaufschlämmung taucht, um einen Teil der Katheteroberfläche mit dieser zu beschichten, und die Enzymaufschlämmung auf dem Katheter trocknen lässt.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man zum Einkapseln der micellaren Anordnung des Enzyms eine Schichtlösung zubereitet, die ein Silicongummi-Elastomer sowie Härtemittel enthält, den Katheter mit der micellaren Enzym-Anordnung auf ihm in die Schichtlösung taucht, um die Schicht aus Einkapselungsmittel auszubilden, und letztere in der Solllage auf dem Katheter aushärten lässt.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das Herstellen der Schichtlösung weiterhin beinhaltet, diese mit einem erheblichen Überschuss des Elastomers zu mischen.
Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Herstellen der Schichtlösung weiterhin beinhaltet, diese mit Wasser zu verdünnen.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man zum Schützen Langzeitkapseln ausbildet, die jeweils ein Enzym innerhalb einer Umhüllung aus einem Einkapselungsmaterial enthalten, das in Gegenwart von Körperflüssigkeit des Patienten hydrolysierbar ist, wobei die Umhüllungen der Kapseln unterschiedlich dick sind, und die Langzeitkapseln an mindestens einen Teil der Katheteroberfläche bindet.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem man im Schritt des Bindens die Kapseln mit einem Bindemittel beschichtet, mit dem eine feste Bindung an den Katheter herstellbar ist, und die beschichteten Kapseln mit dem Katheter kontaktiert.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem man im Schritt des Bindens die Kapseln und mindestens einen Teil der Katheteroberfläche mit unterschiedlichen Silan-Verbindungen beschichtet, die miteinander eine covalente Bindung eingehen können, und die beschichteten Kapseln mit dem beschichteten Katheter kontaktiert, um die Kapseln an den Katheter zu binden.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man im Schritt des Schützens eine Bindung eines Enzym an ein Serumprotein durch Vernetzen mittels eines Vernetzungsmittels herstellt und das Vernetzungsmittels an mindestens einen Teil der Katheteroberfläche bindet.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem man beim Herstellen der Bindung durch Vernetzen das Enzym mit Albumin vernetzt.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem das Vernetzungsmittel ein Aldehyd ist.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem man beim Herstellen der Bindung durch Vernetzen eine Aufschlämmung aus dem Enzym und Serumprotein herstellt und die Aufschlämmung mit dem Vernetzungsmittel kontaktiert.
Verfahren nach Anspruch 20, bei dem man beim Herstellen der Bindung des Vernetzungsmittels an den Katheter das Vernetzungsmittel mittels einer Silan-Verbindung an den Katheter bindet.