JPH09503951A - 安定な酵素コーティングを備えた留置式カテーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 長期間の使用に適した改良された留置式カテーテル（10）は、カテーテルのルーメン（16）の閉塞を防止する安定な酵素工程（14、40）を有する。この酵素コーティングは、プロテイン加水分解の分解を抑え或いは制御するカテーテルコーティングの中に組み込まれたフィブリン溶解酵素及び／又は脂肪分解酵素を有し、これにより長時間にわたってカテーテルの中の塊及び閉塞を溶解するために活性な状態で酵素を維持する。

Description

【発明の詳細な説明】 安定な酵素コーティングを備えた留置式カテーテル 発明の背景 この発明は、一般的に、患者に薬液を送り込むのに用いられるカテーテルの改 良に関する。より詳しくは、本発明は、改良されたカテーテル及びこれに関連す る製造方法に関し、ここに、この改良されたカテーテルは、カテーテルのルーメ ンの中の塊および閉塞を防止及び／又は溶解するために体液と長期間相互作用す るための安定化酵素コーティングを有する。 カテーテルは、医学の分野では、患者に薬液を送り込み又は患者から体液を取 り出しでの使用で周知である。ある典型的な形態では、カテーテルは、通常、引 き抜き可能なスタイレット・ニードルの助けをかりて経皮で設置するようになっ た細長いチューブ状の要素を有する。カテーテルは、患者に又は患者から経皮で 液体を運ぶことのできる細いルーメンつまり通路を形成する。他の典型的な用途 では、カテーテルは、長期間にわたってインシュリンのような選択された薬剤を プログラムされた送り込むために、埋め込み式注入ポンプと一緒に患者の中に埋 め込まれる。埋め込み恣意カテーテルを有するこのような埋め込み式注入ポンプ は、例えば、米国特許第4,373,527号および米国特許第4,573,994号に示されてい る。いずれの場合にも、カテーテルは、一般的に、例えば医学グレードのシリコ ンラバーのような生体適合ポリマー材料で作られている。 患者治療の多くの用途では、カテーテルが、数日から数年の範囲で長期間所定 の場所に留まることが必要であり又は望まれる。このような長期間の留置カテー テルは、例えば患者の血液成分、透析、血液透析、非経口投与、ある薬剤の搬送 などを監視するために繰り返し用いられる。しかしながら、カテーテルのルーメ ンは、カテーテル材料を含む複雑な相互作用の結果として生じる閉塞を起こし易 い。幾つかの形態では、カテーテルの閉塞は、主に、線維素ベースの塊からなる と思われ、その一方で、他の形態では、閉塞は、脂質ベースの物質を含む。閉塞 が生じると、薬液の注入を再び始める前に、カテーテルを取り替えなければなら ないか、或いはルーメンを他の方法できれいにしなければならない。埋め込み式 カテーテルの閉塞の除去は困難であり、また、取り外しは、望ましい選択ではな い。 過去、カテーテルの閉塞を防止し、或いは、封鎖状態が生じた後にカテーテル のルーメンをきれいにする試みに関し、幾つかの方法が提案されてきた。より詳 しくは、ヘパリンは、その凝固阻止特性が周知であり、また、カテーテルのルー メンの中の塊の形成を防止するのにしばしば用いられている。一つのアプローチ として、カテーテルのルーメンが、患者への設置の前に、ヘパリン溶液の中に単 に浸漬され、この浸漬コーティングは、一般的に、ヘパリンが体液との接触で品 質低下するまで、比較的短い期間にわたって局部的な塊の形成を防止するのに有 効である。他のアプローチとしては、カテーテルを使用してないときに、カテー テルのルーメンの中に塊の形成を抑える、ある量の残留ヘパリンを残す方法で、 周期的にヘパリン溶液で洗い流される。ヘパリンは、残念なことに、塊及び／又 は他の閉塞を溶解させるのに有効ではなく、このことから、ヘパリンの使用は、 満足なカテーテルの閉塞制御を提供していなかった。更に、ヘパリンは、例えば インシュリンのような薬剤と一緒の使用が承認されていない。 他の閉塞制御方法は、線維素ベースの塊を溶解するのに有効であると知られて いるキナーゼ酵素のような血栓溶解酵素を用いている。このことに関し、血栓溶 解酵素を含有する溶液でのカテーテルの浸漬コーティングは、カテーテルの細い ルーメンに沿って塊を防止し及び／又は溶解するのに効果的であると証明されて いる。しかしながら、体液の存在で、血栓溶解酵素は急速に品質低下し、かくし て長期間の閉塞制御に対して効果的でない。カテーテルのルーメンに沿ってでき る閉鎖に対して追加の酵素溶液を送り込むのが難しいので、酵素の品質低下に伴 って形成される塊は溶解するのに極めて困難である。 更に、カテーテルのルーメンに沿ってできる閉塞が脂質ベースの物質の堆積に 少なくとも部分的に及び多分主に貢献しており、線維素ベースの塊は、閉鎖の形 成にそれほど役割を演じない。ヘパリン又は血栓溶解酵素の使用を含む先の閉塞 制御方法は、脂質ベースの閉塞を破壊して溶解するのに有効ではない。 したがって、カテーテルの閉塞を防止し及び／又は溶解するために、特に、長 時間にわたる閉塞制御を提供するのに用いるための留置式カテーテル及びこれに 関連した方法に関する更なる改善に対する大きな要望が存在する。本発明は、こ のような要望を満足させ、また、これに関連した更なる利点を提供する。 発明の概要 本発明によれば、改善された留置式カテーテル及びこれに関連した製造方法が 提供される。ここに、このカテーテルは、カテーテルのルーメンに沿った閉塞の 形成を防止し及び／又は溶解するために、安定で且つ実質的に固定された酵素コ ーティングを有する。この酵素コーティングは、体液との酵素の相互作用に応じ てタンパク質加水分解の分解を防止し、又は、他に規制する手段と一緒になった カテーテルに塗布された選択されたフィブリン溶解酵素及び／又は脂肪分解酵素 からなる。このように保護された酵素は、カテーテルの閉塞の防止及び／又は溶 解に関し長期間の有効性で比較的安定な特性を示す。 一つの形態では、選択された酵素が、カテーテルの留置面に薄いミセル性のコ ーティングとして塗布される。次いで、ミセル化酵素を覆って包皮するために、 多孔シリコンラバーフィルムのような多孔性の包皮がカテーテルに塗布される。 包皮フィルムの多孔度は、閉塞を防止し又は溶解する目的で酵素を活性化させる 他の体液成分の拡散を許容しつつ、タンパク質加水分解体液との相当な相互作用 から酵素を隔絶するために制御される。例えば、包皮フィルムの多孔度を制御す ることによって、プラスミノーゲンと相互作用するタンパク質加水分解の分解か らフィブリン溶解酵素を保護して、線維素ベースの塊を溶解するのに有効な線維 素溶解酵素を作る。 他の形態では、特定の形態の選択された酵素が、澱粉ベースの材料などからな るカプセル化シェルで被覆され、また、様々なコーティング厚みで被覆される。 この結果としてのカプセルは、例えばそれらが接触したときに安定的に結合する のに適した別々のシランでカプセルおよびカテーテルをコーティングするなどの シリコンの化学作用でカテーテルの高分子表面に結合される。このカテーテルを 使用すると、カプセル化シェルはゆっくりと溶解して、長時間にわたって徐々に 酵素を露出させる。 本発明の他の好ましい実施例では、スラリーを作るために選択された酵素がア ルブミンと混合される。アルブミンは、次いで、カテーテルの表面で酵素と架橋 され、その結果、カテーテルの表面のシランおよび選択されたアルデヒドのゲル にスラリーを塗布することによって、架橋化学結合になる。かくして、この架橋 酵素は、閉塞制御に利用可能なカテーテル表面の膜状マトリックスと一体化され 、その他に、タンパク質加水分解の分解から保護される。 本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例示する添付の図面を参照し た次の詳細な説明から一層明確になろう。 図面の簡単な説明 添付の図面は本発明を示すものである。ここに、 図１は、患者に薬剤を注入するために経皮的に設置された典型的なカテーテル を示す斜視図であり、 図２は、図１に示すカテーテルの留置部分の幾何学断面を示す拡大部分断面図 であり、 図３ないし図６は、本発明の一つの好ましい形態に従うカテーテルの表面に安 定的な酵素コーティングを塗布する一連の工程を示し、 図７ないし図１０は、本発明の他の好ましい形態に従う、カテーテルに安定な 酵素コーティングを塗布する一連の工程を示し、 図１１ないし図１３は、本発明の更に他の好ましい形態に従う、カテーテルに 安定な酵素コーティングを塗布する一連の工程を示す。 好ましい実施例の説明 図面に示すように、全体的に参照符号１０で示す改善された留置式カテーテル は、患者１２に薬液を長時間注入するために提供される。カテーテル１０は、閉 塞を防止し及び／又は溶解するために、例えば図６に図示のように安定した実質 的に固定された酵素含有コーティング１４を有する。酵素コーティングと患者の 体液との間のタンパク質分解及び／又は化学的な加水分解は、これは他に迅速な 酵素分解および奪活になるが、実質的に防止され、或いは、他に、酵素を効果的 な長期間の閉塞制御に役立たせる方法で制御される。 図１、図２に示すカテーテル１０は、患者１２に薬液を注入し或いは患者１２ から体液を引き出すのに用いるための、患者１２に経皮的に設置するようになっ た細長いチューブ状の部材を有する在来の一般的な構成を有する。カテーテル１ ２は、典型的には、カテーテル１２の設置に続いて、カテーテルのルーメン１６ から引き抜くことのできる細長いスタイレット・ニードル（図示せず）などの助 けで設置される。しかしながら、本発明は、特に、長時間にわたって患者に薬剤 を送り込む埋め込み式薬剤注入ポンプ等と一緒に用いるようになっている埋め込 み式装置のような他の種類のカテーテルを意図することは勿論である。いずれの 形態でも、カテーテル１０は、一般的に、医学グレードのシリコンラバー、ポリ エチレンなどの高分子材料で作られる。 通常のカテーテルの使用中、注入液、体液および高分子カテーテル材料を含む 複雑な相互作用の結果として、カテーテルのルーメン１６に沿って、特にその先 端近くで閉塞が起こる。このような閉塞は、封鎖の形成において脂質ベースの物 質が、主な且つ優性の役割を演じると信じられているが、通常、繊維素ベースの 塊と結合している。本発明は、カテーテルの長期間の使用にわたって、このよう な閉塞を防止し及び／又は溶解するための装置および方法に関する。 一般的な意味で、本発明によれば、カテーテルの閉塞を防止し又は溶解するの のに効果的な選択された酵素が、カテーテル１０のコーティング１４の一体的な 部分として塗布される。キナーゼ酵素のようなフィブリン溶解酵素を、繊維素ベ ースの塊を溶解するために用いてもよい。この目的に適したキナーゼ酵素の例と して、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン賦活体（ＴＰ Ａ）がある。その代わりに、ホスホリパーゼのような脂肪分解酵素を脂質ベース の閉塞を溶解するのに用いてもよい。このようなフィブリン溶解酵素および脂肪 分解酵素の組合せを用いてもよい。各々の場合、好ましい形態として、選択され た酵素又は酵素の組合せが隔絶され、または、他に体液の存在の中で迅速なタン パク質分解または化学的な加水分解の中断に対して他の方法で保護され、これに より、カテーテルの閉塞の防止に関する長期間の効果のために酵素の活性を持続 させる。 図３ないし図６は、本発明の一つの好ましい態様を示し、ここに、選択された 酵素は、高分子カテーテル材料に対するしっかりとしたフィルムの粘着のために 選択された包皮フィルム１８によってカテーテル１０の表面に対して機械的に捕 獲され又は保持されている。包皮フィルム１８は、カテーテルの封鎖を減じ又は 除くために酵素の活性を許容しつつ、体液の中でのタンパク質構成要素から酵素 を保護し且つ隔絶するために、制御された多孔度で作られる。 より詳細に、図３は、調整された酵素のスラリー又はエマルジョン２０の中へ のカテーテル１０の液浸を示す。これに関し、酵素は約１ないし１５ミクロンの 範囲の粒子径を有する、特定の形態で通常用いられる。この酵素粒子は、水など の液体キャリアの中で混合されて、図３に示すエマルジョン２０を作る。酵素エ マルジョン２０からカテーテルを引き上げると、カテーテルの表面が乾燥され、 図４に拡大して示すように、マイクロスフェア粒子２１のミセル性の列の状態で カテーテルに酵素が粘着する。 包皮フィルム１８は、希釈シリコンゴムの形態で図５に示すように用意される 。特に、本発明の好ましい一つの形態によれば、ミシガン州、ミッドランドのDo w Corning社が商品名「シラスティク(Silastic)MDX4-4210」で販売しているよう なシリコンゴムエラストマーおよび硬化剤を体積比で約３５対１の比で混合し、 次いで水を添加して希釈する。その結果物の溶液２２は、カテーテルに塗布され てフィルムの形態で硬化されると、水添加の割合に応じて、制御された多孔度を 形成しながら、高分子カテーテル材料にしっかりと粘着する。好ましい水の割合 は、約３０ないし３５％であり、その結果物としてのフィルムの孔サイズは約1, 000オングストロームである。 図３および図４に従って準備されたカテーテル１０は、図５の未硬化フィルム 溶液２２の中に浸漬され、次いで、引き上げられて包皮フィルム１８を硬化させ る。図６に拡大して示すように、シラスティクベースのフィルムは、隣接する体 液から酵素粒子をカプセル化し且つ隔絶する保護フィルム１８を形成しながら、 カテーテルの酵素ミセル２１の間の空間に粘着する。フィルム１８の制御された 多孔度によって、繊維素ベースの塊を可溶化するための線維素溶解酵素を形成す ることになるプラスミノーゲンのような酵素を活性化させる体液の成分の拡散し た通過を許容する。体液中のタンパク質分解ベースの物質のようなより大きな且 つより複雑な錯体分子が、フィルム１８によって酵素から隔絶され、これにより 重大なタンパク質分解体液の破壊から酵素を保護する。 図７ないし図１０は、本発明の他の好ましい形態を示し、ここに、酵素粒子２ ４は、カテーテル表面に化学的に結合することによって取付けられた経時的な解 放カプセル２６の中に一体化されている。カプセル２６は、体液の存在の中で、 異なる時間で溶解するように種々の膜厚を有し、これにより閉塞制御のために長 時間にわたってカプセル化された酵素粒子２４を露出させる。 図７は、コーティング溶液の流れ２８をスプレーし、これと交差する落下する 酵素粒子２４の流れによるカプセル形成を示す。好ましいencapsulantコーティ ング溶液は、アセトニトリル(acetonytrile)のような非タンパク或いはアプロチ ック溶媒の中で混合された選択された多糖のような澱粉ベースの物質を有する。 その代わりに、酵素粒子２４は、カプセル化浴(encapsulant bath)を介して吹か れてもよい。いずれの場合も、その結果物としての酵素含有カプセル２６は、約 0.02ないし７ミクロン程度の範囲の種々の厚みを有するシェル２５で作られる。 カプセル２６は、次に、シリコンの化学作用によって、高分子カテーテル材料 に結合される。より詳しくは、カテーテル１０およびカプセル２６は、先ず高分 子カテーテル材料に、次に、カプセル２６にしっかりと結合するようになったシ リコン化合物で表面被覆される。例えば、カテーテル１０は、カテーテル材料と 共有結合することのできる第２の官能基を備えたメルカプトシランのような第１ silane化合物３０で浸漬被覆される（図８）。カプセル２６は、例えばlongアル キルアミノ・シラ０のような第２の別のシラン化合物（図示せず）でスプレーす ることによって被覆される。このようにしてコーティングされたカプセルは、次 いで、カテーテルを希塩酸溶液３１の中に浸めることにより且つこれに付加され たカプセル２６と共に、シラン被覆のカテーテルに化学的に結合される。 図１０は、カテーテル１０の外面にしっかりと結合された経時的な解放カプセ ル２６の列を拡大して示す。使用の際、カプセル２６のカプセル化材料は、種々 の厚みを有し、体液の存在の中で溶解して、その結果、長期間にわたって対応す る閉塞制御のために、長時間にわたって酵素粒子２４が経時的な解放で露出する 。 図１１ないし図１３は本発明の更なる好ましい形態を示し、ここに、酵素は、 架橋結合によって高分子カテーテル材料にしっかりと取付けられている。架橋結 合は、体液の存在でタンパク質分解の破壊から酵素を保護又は隔絶する思われて いる、例えばアルブミンのような血清プロテインとマトリックス状態である。 図１１は、選択されたシラン３３および例えばグルタルアルデヒド又はホルム アルデヒドのような選択されたアルデヒド３４から調整された溶液３２の中への カテーテルの浸漬を示す。この最初のカテーテルの表面コーティングは、図８に 関して既に説明したのと同じ方法で、silane基によって高分子カテーテル材料に しっかりと且つ共有結合的に結合される。しかしながら、この実施例では、また 、シランがアルデヒドと化学的に結合する。このようにして被覆されたカテーテ ルは、次いで、選択された酵素３６と、約５％アルブミン濃度のシラン溶液（図 １２）の中のアルブミン３８のような血清プロテインとで作られたゲル溶液３５ の中に浸漬される。かくして、架橋した膜４０（図１３）がカテーテル１０の表 面に作られ、この膜４０は、タンパク質分解抵抗構造を作るためにアルデヒドに よって酵素をアルブミンと架橋させる。しかしながら、酵素は、カテーテルの閉 塞を可溶化するのに役立つ。 血栓溶解酵素と共に、酵素は、線維素溶解酵素を作るために患者の体液の中で 役立つプラスミノゲンと結合する。線維素溶解酵素は、可溶性フィブリノーゲン および他の成分を作るために、線維素ベースの塊の中に存在する線維素と協力す る。実際には、次に、酵素は、線維素ベースの塊を溶解するために、利用可能な プラスミノゲンと結合する。逆に、脂肪分解酵素と共に、酵素は、体液及びある 薬物の中に作られたグリースあるいは石鹸のようなリン脂質と結合し、可溶性の リパーゼ化合物を作る。例えば、亜鉛化合物は、一般的に、インシュリンのよう な薬剤を安定化するのに用いられ、このような亜鉛化合物は体液の中でリン脂質 と結合して、カテーテルのルーメンの中に蓄積して閉塞する石鹸のような脂質ベ ースの物質を生成すると信じられている。脂肪分解酵素の存在で、閉塞は溶解さ れる。本発明において、カテーテルに適用される選択された酵素は、フィブリン 溶解酵素又は脂肪分解酵素又はその組合せであってもよい。 本発明の更なる様々な変形および改良は当業者にとって明らかであろう。した がって、請求の範囲で述べたことを除き、前述した説明および添付の図面によっ て本発明を限定する意図は全くない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高分子材料から作られ且つ患者に設置され、カテーテルのルーメンを形成す る細長いチューブ状要素と、 該チューブ状要素の表面の少なくとも一部に塗布された表面コーティングと を有し、 前記表面コーティングが、前記カテーテルのルーメンに沿った閉塞を溶解す るのに効果的な少なくとも１つの酵素と、患者の体液との接触による短期間の分 解から前記酵素を保護するための手段とを有する、ことからなるカテーテル。 ２．前記少なくとも１つの酵素が、フィブリン溶解酵素からなる、請求の範囲第 １項のカテーテル。 ３．前記少なくとも１つの酵素が、脂肪分解酵素からなる、請求の範囲第１項の カテーテル。 ４．前記少なくとも１つの酵素が、フィブリン溶解酵素と脂肪分解酵素との組合 せからなる、請求の範囲第１項のカテーテル。 ５．前記少なくとも１つの酵素が、前記チューブ状要素の上の酵素粒子の実質的 なミセル性の列からなり、また、更に、前記酵素保護手段が前記酵素粒子を覆い 且つ前記チューブ状要素にしっかりと粘着する多孔包皮フィルムからなり、該包 皮フィルムは、前記酵素を分解から実質的に遮蔽しながら閉塞制御のために前記 酵素を活性化するのに効果的な体液の成分の拡散した通過を許容する制御された 多孔度を有する、請求の範囲第１項のカテーテル。 ６．前記包皮フィルムが希釈シリコンラバーからなる、請求の範囲第５項のカテ ーテル。 ７．前記表面コーティングが、患者の体液の存在の中で可溶な材料のカプセル化 シェルの中に包含された前記酵素を有する時間の経過で解放するカプセルからな り、該カプセルが、長時間にわたって、その中の前記酵素を露出させるために前 記体液の存在の中での溶解のための種々のシェル厚みを有する、請求の範囲第１ 項のカテーテル。 ８．前記カプセルを前記チューブ状要素に結合させるための手段を更に有する、 請求の範囲第７項のカテーテル。 ９．前記包皮シェルが可溶性澱粉からなる、請求の範囲第７項のカテーテル。 10．前記カプセルの前記包皮シェルが、約0.2ないし約7.0ミクロンの範囲内の様 々なシェル厚みを有する、請求の範囲第７項のカテーテル。 11．前記表面コーティングが、血清プロテインと架橋され且つ前記チューブ状要 素に結合された酵素を有する膜からなる、請求の範囲第１項のカテーテル。 12．前記酵素が、アルデヒドによって前記血清プロテインと架橋され、また、更 に、前記チューブ状要素に前記アルデヒドを結合させる手段を有する、請求の範 囲第１１項のカテーテル。 13．高分子材料から作られ且つ患者に設置され、カテーテルのルーメンを形成す る細長いチューブ状要素と、 該チューブ状要素の表面の少なくとも一部の上の少なくとも一つの酵素とを 有し、 前記酵素が、前記カテーテルのルーメンに沿った脂質ベースの閉塞を溶解す る患者の体液の存在の中で有効である、ことからなるカテーテル。 14．患者の液体との接触で、前記酵素が短期間に分解するのを保護する手段を更 に有する、請求の範囲第１３項のカテーテル。 15．カテーテルの表面の少なくとも一部に選択された酵素を実質的にミセル性の 列で塗布する工程と、 前記酵素を覆い且つ前記カテーテルに粘着した多孔性包皮フィルムで前記酵 素のミセル性の列を包皮して前記酵素を前記カテーテルの表面に保持させて、患 者の体液成分の拡散した通過で活性化してカテーテルの閉塞を溶解させる工程と を有する、高分子カテーテルに酵素コーティングを塗布する方法。 16．前記カテーテルにミセル性の列で前記酵素を塗布する工程が、酵素粒子を水 と混ぜて酵素スラリーを作り、前記カテーテルを前記酵素スラリーの中に浸漬し て、該酵素スラリーで前記カテーテルの表面の一部を被覆し、該カテーテルの上 で前記酵素スラリーを乾燥させることかなる、請求の範囲第１５項の方法。 17．前記酵素のミセル性の列を包皮する工程が、シリコンラバー含有エラストマ ーと硬化剤とのフィルム溶液を調整し、ミセル性酵素列を備えた前記カテーテ ルを前記フィルム溶液の中に浸漬して包皮フィルムを作り、該包皮フィルムを前 記カテーテルの所定の位置で硬化させることからなる、請求の範囲第１５項の方 法。 18．前記フィルム溶液を調整する工程が、前記フィルム溶液を実質的に過剰なエ ラストマーと混合することからなる、請求の範囲第１７項の方法。 19．前記フィルム溶液を調整する工程が、更に、前記フィルム溶液を水で希釈す ることを含む、請求の範囲第１８項の方法。 20．患者の体液の存在の中で加水分解可能な材料のカプセル化シェルの中に酵素 を有する時間の経過で解放するカプセルを作る工程と、 ここに、前記カプセル化シェルが様々なシェルの厚みを有し、 また、前記時間の経過で解放するカプセルを前記カテーテルの表面の少なくと も一部に結合させる工程とを有する、高分子カテーテルに酵素コーティングを塗 布する方法。 21．前記結合工程が、前記カテーテルにしっかりと結合させるのに適した結合剤 で前記カプセルをコーティング化、該被覆されたカプセルを前記カテーテルと接 触させることからなる、請求の範囲第２０項の方法。 22．前記結合工程が、前記カプセル及び前記カテーテルの表面の少なくとも一部 を、互いに共有結合に適した異なるシラン化合物でコーティングし、また、該被 覆されたカプセルを前記被覆されたカテーテルに接触させて、カプセルを前記カ テーテルに関して結合させることからなる、請求の範囲第２０項の方法。 23．架橋剤によって酵素を血清プロテインで架橋結合させる工程と、 前記架橋剤を前記カテーテルの表面の少なくとも一部に結合させる工程とを 有する、高分子カテーテルに酵素コーティングを塗布する方法。 24．前記架橋結合工程が、前記酵素をアルブミンで架橋結合することからなる、 請求の範囲第２３項の方法。 25．前記架橋剤がアルデヒドである、請求の範囲第２３項の方法。 26．前記架橋結合工程が、前記酵素及び血清プロテインのスラリーを作り、また 、該スラリーを前記架橋剤と接触させることからなる、請求の範囲第２３項の方 法。 27．前記架橋剤を前記カテーテルに結合させる前記工程が、シラン化合物によっ て前記架橋剤を前記カテーテルに結合させることからなる、請求の範囲第２３項 の方法。