DE1620878C3

DE1620878C3 - Verfahren zum Herstellen von festen, wachsartigen und einphasischen Massen

Info

Publication number: DE1620878C3
Application number: DE1620878A
Authority: DE
Inventors: Shigeo Urawa Saitama Kawamura; Keishiro Shirahama; Koji Tomuro
Original assignee: Yamanouchi Seiyaku Kk Tokio
Current assignee: Yamanouchi Seiyaku Kk Tokio
Priority date: 1965-03-17
Filing date: 1966-03-08
Publication date: 1975-06-12
Also published as: DE1620878B2; GB1137667A; CH468830A; FR1502643A; US3562386A; DE1620878A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von festen, wachsartigen und einphasigen Massen, die noch zusätzlich zur Modifizierung der rheologischen Eigenschaften, beispielsweise der Viskosität und der Elastizität u. dgl.,eine oder mehrere modifizierende Substanzen zugefügt enthalten können.

Die wachsartigen festen Massen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, sind nicht nur für Suppositorien-Basismassen, sondern auch als Basis für Salben brauchbar.

Die Qualität von Suppositorien hängt von den Eigenschaften der Grundlage ab, die für die Herstellung dieser verwendet worden ist. Es ist für die Suppositoriengrundlage unbedingt erforderlich, daß diese nicht die Schleimhautoberflächen reizt und daß sie formstabil bei Raumtemperaturen ist und leicht in die Körperhöhle eingeführt werden kann und daß sie nach der Einführung in die Körperhöhle unter dem Einfluß der Körpertemperatur und der Körperflüssigkeit gründlich erweicht und schmilzt, um die in dem Suppositorium enthaltenen Medikamente freizugeben.

Gegenwärtig werden verschiedene Typen von Materialien, beispielsweise des ölhaltigen Typs, wie Kakao-

. ^;-'butter, Lanolin u. dgl., oder Emulsionstypen, bei denen ölhaltige Substanzen mit einem Emulgiermittel oder einem oberflächenaktiven Mittel vermischt werden, und die wasserlöslichen Typen, wie Carbowachs, allgemein als Suppositoriengrundlagen verwendet. Alle Grundlagen, die aus diesen Materialien bestehen, haben gewöhnlich den Nachteil, daß sie auf die Einwirkung der Körpertemperatur und der Körperflüssigkeit in der Leibeshöhle nicht genügend ansprechen.

Deutlicher ausgedrückt besitzen viele ölhaltige a/ Grundlagen, die sehr leicht bei der Körpertem- peratur schmelzen, mangelhafte Formstabilität und können nur schwierig in die Leibeshöhle eingeführt werden, besonders im Sommer, wenn die Raumtemperatur sich in der Nähe der Körpertemperatur bewegt. Hierzu im Gegensatz sind andere ölhaltige Grundlagen, die selbst im Sommer formstabil sind, nur schwierig bei der Körpertemperatur zum Schmelzen zu bringen. Um nun solche Nachteile der üblichen ölhaltigen Grundlagen zu beseitigen, erschien es wünschenswert, neue wachsartige Grundlagen zu finden oder zu entwickeln, die einen engen Erweichungstemperaturbereich besitzen. Bis heute ist dieses Problem auf dem Gebiet der ölhaltigen Grundlagen noch nicht vollständig gelöst worden, selbst bei Benutzung der Emulsionstypgrundlage, die aus dem ölhaltigen Material, das mit einem Emulgiermittel vermischt ist, besteht.

In bezug auf die wasserlöslichen Grundlagen ist es nicht unbedingt erforderlich, daß sie einen so engen Erweichungstemperaturbereich wie die ölhaltigen ,

Basen besitzen müssen, weil das Erweichen und das C Schmelzen der wasserlöslichen Grundlagen nicht nur durch die Temperatur, sondern auch durch den Feuchtigkeitsgehalt bewirkt wird. Die Eigenschaft von wasserlöslichen Basen, die eine akute Erhöhung der Empfindlichkeit in bezug auf das Erweichen und Schmelzen zeigen, beruht auf einer leichten Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes und konnte erwartet werden. Nichtsdestoweniger sind die bisher bekannten wasserlöslichen Grundlagen in bezug auf diesen Punkt nicht befriedigend und besitzen den Nachteil, daß sie eine lange Zeit für das Auseinanderfallen und Schmelzen nach der Einführung in die Körperhöhle benötigen.

In der deutschen Patentschrift 650 000 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung geformter Arzneimittelzubereitungen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Polyoxyalkylenoxyde oder ihre Derivate, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe, als Grundmasse verwendet werden. Stellt man Suppositorien nach diesem Verfahren her, stellt man bei deren Verwendung fest, daß diese nach Einführung in den After ein brennendes Gefühl hervorrufen, wie eigene Untersuchungen ergeben haben.

3 4

Demgemäß besteht der Wunsch, eine neue Suppo- und Glycerin als Hydroxyverbindungs-Komponente sitorienbasis zur Verfügung zu haben, die lagerstabil enthalten, können so wie sie sind,· als Purgativa, insist und sehr schnell unter der Einwirkung der Körper- besondere in der Form von Glycerin-Suppositorien temperatur und der Körperflüssigkeit erweicht und verwendet werden, schmilzt. 5 Die wachsartigen festen Materialien, welche die

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum einphasigen festen Massen und die Substanzen um-

Herstellen von neuen, festen, wachsartigen und ein- fassen, die mit diesen vermengt sind, um die rheo-

phasigen Massen, mit dem Kennzeichen, daß man logischen Eigenschaften zu modifizieren, können nicht

Sorbit und insgesamt eine oder mehrere Hydroxy- nur als Suppositorienbasis benutzt werden, sondern

verbindungen wie Glycerin und die niederen Alky- io ebenso als Salbengrundlage in Abhängigkeit von

lendiole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Gewichts- ihren Eigenschaften.

verhältnis 1:0,3 bis 4 unter mildem Erwärmen ver- Die wachsartigen festen Massen, die nach dem

einigt und danach die Masse erstarren läßt. Hierbei erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, sind

wird Sorbit und Hydroxyverbindung bevorzugt im halbdurchscheinend oder hellfarbig und einphasige

Gewichtsverhältnis 1:0,5 bis 2 eingesetzt. Außerdem i₅ feste Materialien.

kann man bei oder nach der Vereinigung eine oder Selbst nach einer Lagerung bei 45° C über 6 Monate

mehrere Substanzen zufügen, um die Theologischen konnte keine Qualitätsveränderung bei den wachs-

Eigenschaften, wie die Viskosität, Elastizität u. dgl., artigen festen Massen, die nach diesem erfindungs-

der Masse zu modifizieren. gemäßen Verfahren erhalten worden sind, beobachtet

Erfindungsgemäß können als Alkylendiole, die 2 ₂o werden, wenn diese in einer Metallverpackung aufbis 6 Kohlenstoffatome enthalten, A" thandiol, Pro- bewahrt wurden. Dagegen ist es unmöglich, die bispandiol, Butandiol, Pentandiol und Hexandiol ver- her bekannten Suppositorienmassen in guter Bewendet werden. schaffenheit 6 Monate bei 45° C aufzubewahren.

Als Beispiele für die Substanzen, die mit den ein- Die Bestimmung der Erweichungstemperatur der

phasigen festen Materialien, die nach dem erfindungs- ₂₅ einphasigen festen erfindungsgemäßen Massen erfolgte

gemäßen Verfahren hergestellt worden sind zur Modi- nach einem eigenen, später beschriebenen Prüfver-

fizierung der Theologischen Eigenschaften, versetzt fahren. Die Erweichungstemperatur der einphasigen

werden können, können Wasser, Polyoxyalkylene, festen erfindungsgemäßen Massen wurde in einem

wie Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Polyoxy- Bereich von etwa 40 bis etwa 70⁰C gemäß dem

äthylenalkyläther, Polyoxyäthylenalkylaryläther, Poly- ₃₀ eigenen Prüfverfahren bestimmt,

oxyäthylenalkylester, Polyoxyäthylensorbitanalkyl- Die Fig. 1 und 2 zeigen die Röntgenstrahlen-

ester und ein Blockpolymeres aus Polyäthylenglykol Beugungsbilder der erfindungsgemäß hergestellten

und Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Cellu- wachsartigen festen Materialien. Die Bestimmung

loseacetat, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose wurde unter den folgenden Bedingungen durch-

und ihre Derivate undÄthylcellulose und ihre Derivate 35 geführt:

sowie Hydroxypropoxycellulose verwendet werden. RiirknrallelektrnHe Kunfer

Die Menge der Substanzen, die zu den neuen festen Ruckprallelektrode Kupier

wachsartigen einphasigen Massen zugefügt werden, ^ ,~ . Y

um die Theologischen Eigenschaften dieser zu modi- P^{a g} ₉„„ .

feieren, können in gleichen, darüber- oder darunter- 40 ErSer Voilausschläg '.'.'.'.'.'.'.'.Υ. SOO Hertz

liegenden Gewichtsmengen zu der Menge an ein- Zeitkonstante 2 Sekunden

phasischen festen Materialien zugegeben werden. Abtastgeschwindigkeit l/Min

Die rheologischen Eigenschaften der wachsartigen Registrierstreifengeschwindigkeit'.'. 20 mm/Min,

festen Materialien, die nach dem erfindungsgemaßen Divereenzschlitz IP

Verfahren erhalten worden sind können auf die ge- ₄₅ Empfängeröffnung '.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 0 3 mm

wünschten Eigenschaften eingestellt werden, indem q, ^v ?, , ⁶ A

man die Komponenten und das Mengenverhältnis Winkelbereich''".'.'.'.". '.'.'. 10 bis 30°

dieser aussucht.

Die wachsartigen festen Massen, die nach dem F i g. 1 zeigt das Röntgenstrahlen-Beugungsbild

erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, be- 50 eines einphasigen erfindungsgemäß hergestellten festen

sitzen einen Erweichungstemperaturbereich von etwa Materials aus Sorbit und 1,2-Propandiol im Ge-

40 bis 70°C. Diese Massen sind unter atmosphärischen wichtsverhältnis 1:2;

Bedingungen selbst im Sommer formstabil. Wenn F i g. 2 zeigt das Röntgenstrahlen-Beugungsbild, sie in die Körperhöhle eingeführt werden, werden sie bei dem lediglich in Form einer Mischung Sorbit dagegen sehr schnell erweicht und schmelzen unter 55 und 1,2-Propandiol im gleichen Mengenverhältnis dem Einfluß der Körperflüssigkeit, um die einge- 1:2 vorliegen. Die scharfe Spitze in dem Beugungsschlossenen Medikamente freizugeben. In den Fällen, bild zeigt die Beugung, die durch Sorbitkristalle herin denen die neuen festen wachsartigen Massen eine vorgerufen wird.

niedere Erweichungstemperatur besitzen, wird das Durch die Tatsache, daß die scharfe Spitze, die die Erweichen viel mehr durch die Körpertemperatur 60 Gegenwart von Sorbit anzeigt, nicht in der F i g. 1 beschleunigt. So können die wachsartigen festen beobachtet werden kann, wird bewiesen, daß die Massen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wachsartige feste Masse, die erfindungsgemäß hererhalten worden sind, als Suppositoriengrundlagen gestellt worden ist, nicht eine einfache Mischung aus verwendet werden, ohne sie allein auf Grund ihrer Sorbit und einer Hydroxyverbindung, im vorliegenspezifischen Erweichungstemperatur unter der Tem- 65 den Teil 1,2-Propandiol ist, sondern eine Art fester peratureinwirkung allein zu bestimmen. Lösung darstellt.

Die wachsartigen festen Materialien, die gemäß Die erfindungsgemäß hergestellten festen Massen

dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden werden durch Auflösen eines Gewichtsteiles Sorbit in

insgesamt 0,3 bis 4 Gewichtsteilen einer oder mehrerer Hydroxyverbindungen, die aus der Gruppe, die Glycerin und niedere Alkylendiole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umfaßt, unter mildem Erhitzen vereinigt und, falls erforderlich, bei Zimmertemperatur 3'bis 12 Stunden stehengelassen, um die Verfestigung zu erzielen. Die Verfestigung des Produktes kann beschleunigt werden durch Rühren oder durch Lagerung unterhalb der Zimmertemperatur.

Falls gewünscht, können Medikamente für das endgültige Suppositorium in das wachsartige feste Material bei dessen Herstellung eingearbeitet werden, wodurch eine Suppositorienmasse, die die Medikamente enthält, in einem Arbeitsgang erhalten wird.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.

In diesen Beispielen werden die Erweichungstemperaturen mit einer 0,5-g-Probe bestimmt, die in einem Reagenzglas mit einer Länge von 100 mm und einem Durchmesser von 8 mm untergebracht ist, zu fließen beginnt.

Die »Schmelzzeit A« zeigt die erforderliche Zeit für das Schmelzen der Probe in 50 ml destilliertem Wasser bei 37° C, und die »Schmelzzeit B« zeigt die Zeit, die unter ständigem Schütteln mit Hilfe des in der USA.-PharmakopoeXVII beschriebenen Prüfapparates mit der Bezeichnung »Tablet Disintegration Apparatus« erhalten wird.

Beispiel

Nr.

Beispiel 1

3 Gewichtsteile Sorbit werden unter gelindem Erwärmen in 2 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol aufgelöst. Man läßt danach bei 25° C stehen. Nach 8 Stunden ist das Produkt fest und besitzt eine Erweichungstemperatur von 44 bis 50° C. Eine 3,5-g-Probe des festen Materials besitzt die Schmelzzeit A von 20 bis 30 Minuten und die Schmelzzeit B von 8 Minuten.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse, die man durch das gleiche Verfahren erhält, das im Beispiel 1 beschrieben ist, wenn man die Massen gemäß den Beispielen 2 bis 7 herstellt.

Tabelle 1

45

Beispiel TsJ₁-	Ausgangsmasse	Ge- wichts- ver-	Verfestigung	benötigte
IN Γ.		hältnis	Tem	Zeit
			peratur	10 Stunden
2	Sorbit	1	25° C
	1,4-Butandiol	2		4 Stunden
3	Sorbit	3	5°C
	1,4-Butandiol	4		3 Stunden
4	Sorbit	1	5°C
	1,4-Butandiol	1		4 Stunden
5	Sorbit	2	5°C
	Glycerin	3		4 Stunden
6	Sorbit	1	5°C
	1,2-Propandiol	1
	Glycerin	1		8 Stunden
7	Sorbit	1	25° C
	2,5-Hexandiol	2

2
3
4
5
6
7

Erweichungstemperatur

43 bis 49°C

44 bis 51⁰C
46 bis 52° C

45 bis 53°C
42 bis 47° C
45 bis 50° C

Schmelzzeit

	A	26	Min.	9	B
20	bis	26	Min.	10	Min
24	bis	36	Min.	9	Min
27	bis	23	Min.	8	Min
18	bis	24	Min.	9	Min
20	bis	26	Min.	9	Min
23	bis			Min

B e i s ρ i e 1 8

3 g Phenol und 11 g Sorbit werden in 11 g 1,4-Butandiol unter Rühren und mildem Erhitzen aufgelöst. Das Produkt wird dann in Gußformen für Suppositorien für den analen Gebrauch gegossen und zu 10 Suppositorien verarbeitet. Für die Verfestigung der Suppositorien werden 6 Stunden bei 25° C benötigt. Die Erweichungstemperatur der Suppositorien beträgt 44 bis 52°C,und deren Schmelzzeit A wird zu 15 bis 18 Minuten bestimmt.

Beispiel 9

1,5 g Chloramphenicol und 14,1 g Sorbit werden in 9,4 g 1,2-Propandiol unter Rühren und mildem Erhitzen flüssig vereinigt. Das Produkt wird dann in Formen für die Herstellung von Suppositorien für den analen Gebrauch gegossen und zu 10 Suppositorien verarbeitet. Die Zeit für die Verfestigung der Suppositorien beträgt 3 Stunden bei 5°C. Die Erweichungstemperatur der Suppositorien liegt zwischen 43 und 49°C, und die Schmelzzeit A beträgt 21 bis 24 Minuten.

Beispiel 10

0,6 g Extractum Scopoliae und 15 g Sorbit werden in 10 g 1,2-Äthandiol unter Rühren und mildem Erhitzen aufgelöst. Das Produkt wird dann in Suppositoriengußformen eingebracht und ergibt 10 Suppositorien. Die Zeit, die für die Verfestigung der Suppositorien benötigt wird, beträgt 4 Stunden bei 5° C. Die Erweichungstemperatur der Suppositorien beträgt 40 bis 46° C und die Schmelzzeit A 14 bis 22 Minuten.

Beispiel 11

25 g Sorbit werden in 20 g 1,2-Propandiol unter mildem Erhitzen aufgelöst und zu dem so erhaltenen Produkt 0,5 g Hydroxypropoxycellulose zugefügt. Nach fünfstündigem Stehen bei 3 bis 5⁰C wird ein festes weißes Material erhalten. Die Erweichungstemperatur des weißen festen Materials beträgt 43 bis 49°C. Eine Kugel mit einem Gewicht von 3,5 g, die aus der festen weißen Masse hergestellt wird, zeigt die Schmelzzeit A mit 20 bis 24 Minuten und die Schmelzzeit B für 8 Minuten an.

Beispiel 12

25 g Sorbit werden in 25 g 1,2-Äthandiol unter mildem Erwärmen gelöst, und zu diesem erhaltenen Produkt werden 50 g eines Blockpolymeren des PoIyäthylenglykols und Polypropylenglykols zugesetzt. Nach Rühren während 20 Minuten bei 10°C wird ein weißes weiches festes Material erhalten. Die Erweichungstemperatur des festen Materials beträgt 42 bis 5O⁰C.

Die folgende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse, die durch das gleiche Verfahren, wie im Beispiel 12 beschrieben, erhalten werden, wenn die Produkte mit der Zusammensetzung, die in den Beispielen 13 bis 16 angegeben ist, hergestellt werden.

Tabelle 2

Beispiel Nr.	Ausgangsmaterialien	Gewichts- mengen verhältnis	Verfest Temperatur	igung benötigte Zeit in Stunden	Erweichungs temperatur	Eigenschaften
13	Sorbit 1,2-Propandiol Polypropylenglykol 2000	2 3 5	10° C	1		weiße Paste
14	Sorbit 1,2-Propandiol Polypropylenglykol 2000 Polyvinyl pyrrolidon	2 3 5 0,2	10° C	1	36 bis 40°C	weiß fest
15	Sorbit 1,4-Butandiol . Polyoxyäthylendodecyläther	1 1 2	H⁰C	0,5	55 bis 60° C	weiß fest
16	Sorbit Glycerin Polyäthylenglykol 400	1 1 2	6° C	0,5	45 bis 53⁰C	weiß, hart , und wachs artig fest

Beispiel 17

3 Gewichtsteile Sorbit werden mit einem Gewichtsteil Glycerin gemischt,und die Mischung wird durch mildes Erhitzen zum Schmelzen gebracht. Dann wird die Schmelze in Gußformen zur Herstellung für Suppositorien für den analen Gebrauch gegossen. Es werden Suppositorien als Purgentia erhalten. Die für die Verfestigung der Suppositorien benötigte Zeit beträgt 3 Stunden bei 5° C. Die Erweichungstemperatur der Suppositorien beträgt 41 bis 45°C,und die Schmelzzeit A ist 18 bis 24 Minuten.

Durch die Beispiele wird verdeutlicht, daß man als Hydroxyverbindungen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 1,2-Äthandiol, 1,2-Propandiol, 1,4-Butandiol, 2,5-Hexandiol sowie Glycerin und als Hydroxyverbindungsgemisch bevorzugt ein Gemisch aus 1,2-Propandiol und Glycerin einsetzen kann und als die rheologischen Eigenschaften beeinflussende Substanz den Polyoxyäthylendodecyläther bevorzugt.

Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis des
erzielten technischen Fortschrittes

Suppositorien (Stuhlzäpfchen) wurden gemäß dem Beispiel 1 der Erfindung hergestellt und mit Probe A bezeichnet.

Gemäß den Angaben in der deutschen Patentschrift 650 000 wurden Suppositorien (Stuhlzäpfchen)

aus 2 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol 4000 und 1 Gewichtsteil Polyäthylenglykol 1500 hergestellt und mit Probe B bezeichnet.

5 Versuchspersonen (männlich und gesund) haben die Stuhlzäpfchen jeweils gemäß Probe A und B in den After eingeführt, um die ein brennendes Gefühl hervorrufende Wirkung der Stuhlzäpfchen zu prüfen.

Untersuchungsergebnis

Anzahl der Personen, die

ein brennendes Gefühl

empfanden

Probe A.
Probe B.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

409 543/331

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von festen, wachsartigen und einphasigen Massen, dadurch gekennzeichnet, daß man Sorbit und insgesamt eine oder mehrere Hydroxyverbindungen wie Glycerin oder niedere Alkylendiole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Gewichtsverhältnis 1:0,3 bis 4 unter müdem Erwärmen vereinigt sowie gegebenenfalls bei oder nach der Vereinigung der Hauptkomponenten die Theologischen Eigenschaften modifizierende Substanzen zufügt und danach die Masse erstarren läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Sorbit und Hydroxyverbindung beziehungsweise einem Gemisch der Hydroxyverbindungen bevorzugt im Verhältnis 1:0,5 bis 2 einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung 1,2-Äthandiol einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung 1,2-Propandiol einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung 1,4-Butandiol einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung ein Gemisch, bestehend aus 1,2-Propandiol und Glycerin, einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung 2,5-Hexandiol einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als modifizierende Substanzen Wasser, Polyoxyalkylene, Polyoxyäthylenalkyläther, Polyoxyäthylenalkylester, Polyoxyäthylensorbitanalkylester und Blockpolymere aus PoIyäthylenglykol und Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidone, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Methylcellulose und ihre Derivate, Äthylcellulose und ihre Derivate sowie Hydroxypropoxycellulose einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyoxyäthylenalkyläther Polyoxyäthylendodecyläther einsetzt.

10. Verwendung der nach einem der Ansprüche 1 bis 9 erhaltenen festen, wachsartigen und einphasigen Massen als Suppositorienbasis oder Salbengrundlage.