DE1620556A1 - Neue Barbitursaeurederivate,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 30.5.69 Ke/IM

P 16 2o 556.4

Takeda Chemical Industries, Ltd.

27, Dochomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka / Japan

Neue Barbitursäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von 1,5-ysubstituierte Barbitursäuren und ihre Salze, die neue Verbindungen darstellen und&icht nur bessere entzündungshemmende Wirkung und geringere Toxizität als die bisher bekannten 1,5-disubstituierten Barbitursäuren, sondern auch uricosurische Wirkung haben.

Von der Anmelderin wurden bereits als neue Verbindungen 1,5-disubstituierte Barbitursäuren einschließlich l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure und ihrer Salze entwickelt, die nicht nur eine sehr hohe entzündungshemmendeWirkung, sondern auch viel geringere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen als bekannte entzündungshemmende Mittel, wie Adrenocortikalhormone (z.B. Prednisolon, Triamcinolon o.dgl.), Pyrazolidinderivate (z.B. Phenylbutazon, Qxyphenbutazon, 1,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin o.dgl.)· Weitere Untersuchungen an dieser Reihe von Verbindungen führten zu den neuen Peststellungen, daß 1-Cyclohexyl- oder -phenyl-5-^-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure und !-Cyclohexyl- oder -phenyl-5-(γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure Metaboliten von 1-Cyclohexyl- oder -phenyl-5-n-butylbarbitursäure B±nä_s und daß diese Metaboliten unÄ ihr© verwaaäten Verbindungen^, s.B_s !-substituierte 5-(Ä-Aoetyl-

BAD ORIGINAL

äthyl)-barbitursäure und 1-substituierte 5-(γ-Carboxypropyl)-barbitursäure, nicht nur uricosurische Wirkung, sondern auch starke entzündungshemmende Wirkung und geringere Toxizität aufweisen als die entsprechenden 1-substituierten 5-Butylbarbitursäuren und die bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel.

Der Erfindung liegen diese neuen Feststellungen zu Grunde.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

H
CO-N

R₁ - CH CO (I)

^* CO-N^-"^
R₂

worin R₁ für <f-Hydroxy-n-butyl, γ-Hydroxy-n-butyl, γ-Carboxypropyl oder ß-Acetyläthyl und R« für Cyclohexyl- oder -phenylgruppen steht, oder deren Salze. Diese neuen Verbindungen haben nicht nur eine ebenso hohe entzündungshemmende Wirkung wie 5-n-Butyl-l-cyclohexyl- oder -phenylbarbitursäuren, sondern weniger unerwünschte Nebenwirkungen (z.B. Toxizität) als die letzteren. Ferner sind sie auf Grund ihrer uricosurischen Wirkung wertvolle Mittel zur Behandlung der Arthritis. Die Erfindung umfaßt somit eine Gruppe von neuen und wertvollen Barbitursäurederivaten, die zur Therapie der Arthritis dienen, und neue nicht-steroide entzündungshemmende Mittel von niedriger Toxizität sowie pharmazeutische Präparate, die wen^ptens eines der genannten neuen Barbitursäurederivate enthalten und für die Therapie der Gicht und verschiedener Arten von Entzündungen verwendet werden und starke entzündungshemmende Wirkung und im wesentlichen keine Nebenwirkungen aufweisen.

Die neuen Verbindungen (i) können in verschiedener Weise hergestellt werden. 009816/1874

A. (a) Von den Verbindungen der Formel (i) können diejenigen, in denen R, ein γ-Carboxypropylrest ist, durch Umsetzung von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel (il) mit entsprechenden Harnstoffderivaten der Formel (ill) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts hergestellt werden:
B

.CONH A * - (CH₀) ,-CH^ + ^ CO Hydrolyse JK)OC-

COR, RgüJH CO-N

(II) (III) (IV) ^R2

Hierin steht A¹ für Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ä'thoxyearbonyl, Propoxycarbonylilsopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl), Aryloxycarbonyl (z.B. Phenyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl) oder Aralkyloxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl), B für Cyan oder -COR, und R-, für Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), Aryloxy (z.B. Phenyloxy) oder Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy), und R₂ hat die gleiche Bedeutung wie in Formel (i).

(b) Die Verbindungen der Formel (i) in denen R^ eine <f-Hydroxy-n-butylgruppe ist, können hergestellt werden durch umsetzung von Malonsäurederivaten der Formel (IV) und der entsprechenden Harnstoffderivate der Formel (III) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts:

p . CO-NH

+ *"*C0 Hydrolyse^HO-(CH^)ι.-CH COIL· R₂NH^ * ^d * ^CO-N

(V) (III) (VI)

Hierin haben B, Rp und R, die bereits genannte Bedeutung.

Bei den Methoden A. (a) und A. (b) werden als Verbindungen der Formeln (II) und (V) vorzugsweise solche gebrauuht, in denen sowohl B als auch -COR5 für niedere Alkoxycarbonyl-

009816/1874

BAD ORIGINAL

reste, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Butoxycarbonyl stehen.

Die Reaktion bei den Verfahren A. (a) und A. (b) kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird sie gewohnlich durch Erhitzen beschleunigt; als Lösungsmittel wird für die Reaktion gewöhnlich ein niederer aliphatischwer Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und t-Butanol verwendet, jedoch können auch beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. Die Reaktionwird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalialkoholate (z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat), Alkalimetalle (z.B. Natrium und Kalium), Magnesium, Magnesiumalkoholat (z.B. Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat). Hierbei wird eine Zwischenverbindung gebildet. Im Falle der Reaktion A.(a) wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

CO-NH

A* - (CH₂)^ - CH CO

"^ CO - N ^** R₂

worin A¹ und Rpdie gleiche Bedeutung wie in Formel (i) haben, gebildet, während bei der Reaktion A. .(b) das gebildete Zwischenprodukt die allgemeine Formel

CO-NH
-0-(CH₀),.-CH CO

-r

R₂

hat, in der R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat.

Die Hydrolyse dieses Zwischenprodukts kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durchjöehandlung

009016/1874 bad ₀R_iGINAL

162055B

mit sauren Materialien wie Mineralsäuren (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) und Kationenaustauschharzen.

Das Ausgangsmaterial (H) für das Verfahren A.(a) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines Malonsäurederivats der Formel

CH₂

COR,

und eines 6 -Halogenbuttersäurederivats der Formel X - CH₂ - CH₂ - CH₂ - A*

worin B, R-, und A¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben, X für ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, Jod, äbeht, unter Erhitzen und in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines niederen aliphatischen Alkohols wie Methanol oder Äthanol, zweckmässig unter Verwendung von Kondensationskatalysatoren, z.B. Alkalialkoholaten wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat.

Das Ausgangsmaterial (V) beim Verfahren A.(b) kann beispielsweise durch die folgenden Reaktionen hergestellt werden:

^B .B

II) /-X) -0-(CH₂)₄X + CH₂ ρ HO-(CHg)₄CH

COR,

B _φ

III) HO- (CH₂J₄-CH^ + \_J >

^*COR,

Hierin haben B und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel (V), und X steht für ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom

00981 β/107 4

BAD ORIGINAL

oder Jod. Die Reaktionen (I) und (ill) werden zweckmässig in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktion (il) wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen zweckmässig in Gegenwart von Natriumiodid durchgeführt. Bei der Durchführung dieser Reaktionen kann ein Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan, Toluol oder Xylol gebraucht werden.

B) Verbindungen der Formel (i), in denen R, eine ß-Acetyläthylgruppe ist, können nach einer der beiden folgenden Methoden hergestellt werden:

a) Umsetzung zwischen Methylvinylketon und einem Barbitursäurederivat der Formel
CO - NH CO-NH

CH₀ ^CO + CH^COCH=CH₀—> CH,C0CH_oCH_o-CH <fc ^ 2 ε- 2 έ <=· ·

H,
CO - N ^CO - N

Ro ^p

(VII)

worin Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel (i) hat. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise erhitzt, und zwar auf etwa den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder ein wenig darunter. Als Lösungsmittel verwendet man für die Reaktion gewöhnlich einen niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol und t-Butanol, Äther, Benzol, Dioxan und Essigsäureäthylester, jedoch können auch andere Lösungsmittel ' verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht iören. Gegebenenfalls kann die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Reaktion ebenfalls durch Erhitzen auf etwa loo°C beschleunigt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Konden-. sationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalihydroxyde (z.B.

Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Alkalicarbonate (z.B.

Natriumearbonat, Kaliumcarbonat), organische Basen (z.B. Triäthylamin, Diäthylamin, Pyridin, Piperazin), Alkalimetalle (z.B. Natrium und Kalium), Alkalialkoholate (z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat und Kaliumäthylat) und dergleichen.

b) Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (ix) und dem entsprechenden Harnstoffderivat ι"

₂C

CH^-C-CH₀CH₀CH + NH₀CONHR-) CH,C0CH_oCH_oCH CO

D d. -tz. m^. ei _? d. d. ^ ^»

-N'

R,

COR₅ CO-N

? (IX) (III) (VIII)

Hierin hat R₀ die gleiche Bedeutung wie in Formel (i), und Rj, und Rj. stehen für Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy), Aryloxy (z.B. Phenyloxy) oder Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy).

Das Ausgangsmaterial (IX) kann beispielsweise durch Umsetzung von Malonsäure oder eines Esters und Methylvinylketon und anschließende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit ÄthyXenglykol hergestellt werden. Bei diesem Verfahren (B (b)) wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalialkoholate (z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat), Magnesiumalkoholate (z.B. Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat), Alkalimetalle (z.B. Natrium und Kalium), Magnesiumnatriumamid und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Sie wird im allgemeinen in einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und Butänol, durchgeführt, jedoch können beliebige andere Lösungsmittel ver-

0 09816/1874

BAD ORiQlNAL

wendet, werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. Das Lösungsmittel sollte zweckmässig möglichst trocken sein. Das Malonsäureesterderivat ist vorzugsweise ein niederer Alkylester, z.B. ein Methylester, Äthylester oder Propylester, damit die Reaktion glatt abläuft, jedoch können natürlich gegebenenfalls auch andere Ester, z.B. Phenylester, Benzylester oder höhere Alkylester, verwendet werden.

c) Verbindungen der Formel (i), in denen R, eine γ-n-Butylgruppe ist, können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der folgenden Formel (VIl), die durch die Reaktion B (a) oder B (b) gewonnen werden:

CO-NH OH CO-NH

CH^COCH₀CH₀Ch CO-* CH^-CH-CH₀CH₀CH CO

^CO- N' ^Lü γ

R₂ . R₂

Hierin hat R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel (i). Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem ein Reduktionsmittel zum Reaktionssystem gegeben oder Wasserstoffgas in das Reaktionsmedium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators eingeleitet wird. Beliebige geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, beispielsweise ein Metall und ein Alkohol (z.B. die Metalle, Natrium, Calcium, Kalium, Lithium, Aluminiumamalgam, Magnesium, Zink, Natriumamalgam, Magnesiumamalgam oder Aluminiumamalgam und die Akohole Methanol oder Äthanol), ein Metall, wie Natrium, Natriumamalgam, Magnesium, Magnesiumamalgam, Aluminiumamalgam, Zink oder Eisen, oder ein Metall und eine Alkaliverbindung (z.B. die Metalle Aluminium, Zink oder Aluminiumamalgam und Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) sowie Aluminiumisopropoxyd und Isopropylalkohol, Stannochlorid, Eisen(ll)-chlorid, komplexe Metallhydride (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid) und beliebige

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-9-chemische Äquivalente dieser Materialien.

Als Katalysatoren für die katalytische Reduktion eignen sich beispielsweise Platinkaialysatoren (z.B. Platinschwamm, Platinschwarz, Platinblech, Platinoxyd oder kolloidales Platin), Palladiumkatalysatoren (z.B. kolloidales Palladium, Palladiumschwamm oder Palladiumschwarz), Nickelkatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel) oder andere Metalle oder Verbindungen de:pMetalle Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram und Zink, Katalysatoren, die aus zwei oder mehr der oben genannten Metalle und/oder Metallverbindungen bestehen (d.h. binäre Katalysatoren, Mehrkomponentenkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren). Geeignet sind ferner die vorstehend genannten Katalysatoren als Trägerkatalysatoren, z.B. auf Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd oder Asbest, Theoretisch wird 1 Mol Wasserstoff pro Mol cfes eingesetzten Barbitursäurederivate während der Reaktion aufgenommen, Jedoch kann Wasserstoff im Überschuss in das Reaktionssystem eingeführt werden.

2o' Als Lösungsmittel für die.Reaktion werden vorzugsweise Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, jedoch können beliebige andere Lösungsmittel gebraucht werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Sie kann gegebenenfalls bei Normaldruck durchgeführt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt. Bei Anwendung alkalischer Bedingungen sind die übrigen Reaktionsbedingungen vorzugsweise mild.

Die gewünschten Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel (I) können in Form der freien Säure öderen Form von Salzen mit einem Alkali, wie Natrium, Kalium, Ammonium,

009816/1874 *** °^RIG'^NAL

-lo-

Calcium oder Magnesium, isoliert werden. Beide Formen lassen sich leicht jeweils in die andere Form überführen. Beispielsweise kann die freie Säure in ein gewünschtes Salz dieser Säure umgewandelt werden, indem man zur ersteren ein alkoholisches oder wässriges Medium gibt, das ungefähr die äquivalente Menge der für die Salzbildung gewünschten Base enthält, und das Gemisch einengt und/oder es der Abkühlung überläßt. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise in die freie Säure umgewandelt werden, nämlich durch Neutralisation des Salzes mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff'säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder Kationenaustauschharzen. Für das Verfahren gemäss der Erfindung geeignete, im Handel erhältliche Kationenaustauschharze sind beispielsweise Amberlite IR-12o (Rohm & Haas Co., Inc., U.S.A.) Dowex 5o (Dow Chemical Co., Inc. , U.S.A.), Perrautit Q (Permutit Co., Inc., U.S.A.) und Daiaion SK Nr. 1 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., Japan).

Untersuchung der gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen

Bei den neuen Barbitursäurederivaten wurden einige interessante Merkmale, insbesondere hinsichtlich der physiologischen Wirkungen und ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften festgestellt.

l) Eine der charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist ihre niedrige Toxizität, wie aus den folgenden Versuchen ersichtlich ist.

Eine Traganthemulsion jeder Testverbindung wurde Mäusen (dd-Stamm) im Oewicht von 14 bis 15 g intraperitoneal oder oral gegeben. Die LDe₀ und die 95#-Sicherheitsgrenzen ("confidence limits") wurden nach der LJbchfield-Wilcoxon-Methode nach der Zahl der Mäuse berechnet, die innerhalb von .24 Stunden nach der Verabfolgung eingingen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 genannt. Hieraus ist zu folgern, daß die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen erheblich

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^ßAD ORIGINAL

weniger toxisch sind als nicht nur Phenylbutazon oder Aminopyrin, sondern auch entsprechende 1-Cyclohexyl-5-substituierte Barbitursäurederivate.

Tabelle 1

Testverbindung ^LD5o ^5$ S.G.) mg/lo g bei Mäusen

intraperitoneal oral

l-Cyciohexyl-5-

(cf-hydroxy-n-butyl)-

barbitursäure 8,Io (7,94-8,27) 32,3 (25,8-4o,4) l-Cyclohexyl-5-

(ß-acetyläthyl)-

barbitursäure 9,6 (8,6o-lo,7o)

yyS
γ-hydroxy-n-bufcyl)-barbitursäure 9,1 (7,9o-lo,4o)

1-Cyclohexyl-5-(n-butyl)-barbitursäure . 3i31 (2,88-3,81) 6,45 (5,56-7,49)

Phenylbutazon 2,2o (1,94-2,49) 3,9o(3,34-4,57) Aminopyrin 2,69 (2,5o-2,82) 4,38 (4,14-4,64)

2) Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgeraäss hergestellten Verbindungen eine hervorragende entzündungshemmende Wirkung haben. Je 5o mg bzw. loo mg der Testverbindungen* pro kg wurden intraperitoneal männlichen Ratten (Wister-Stamm), die 13o bis l8o g wogen, indiziert, 3o Minuten nach der Injektion wurde diesen Ratten sowie Kontroll tieren durch die HinterpfXote o, o5 ml einer Ijiigen wässrigen Carrageeninlösung als Substanz, die ein entzündliches ödem hervorruft, subkutan injiziert. Der Prozentsatz der maximalen Hemmung des Ödems im Vergleich zu den Kontrolltieren wurde für jede Testverbindung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß <3ie erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie die tatsprechenden l-cyclohexyl-S-substituierten Barbiture· iren eine stärkere entzündungshemmende Wirkung

009816/1874

BAD ORIGINAL

zeigen als Phenylbutazon.

Tabelle 2

Testverbindung

Hemmung der Anschwellung

l-Cyclohexyl-5-(ö -hydroxy-n-butyl)· barbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure

+4^X) ₊4^X)

+35

l-Cyclohexyl-5-(n-butyl) ■ barbitursäure

Phenylbutazon Aminopyrin

+1

,χ χ)

Bemerkungen!

+1 = 15 - 25 #ige Hemmung +2 = 26 - 5o^ige Hemmung +3 = 51 - 65$ige Hemmung +4 Hemmung mehr als 65 JS

x) = injizierte Menge 50 mg, sonst loo mg

5) Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine hervorragende uricosurische Wirkung haben. Wie im Bericht von Brodies (Soc.Exp. Biol. & Medi. Vol. 86, p. 884 (195²O) beschrieben, ist die uricosurische Wirkung mit der Fähigkeit vergleichbar, Phenolsulfophthalein im Kreislauf zurückzubehalten. Die uricosurische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde somit ermittelt, indem die Fähigkeit der Verbindungen, Phenolsulfophthalein im Kreislauf von Kaninchen zurückzuhalten, nach einer Methode von Kreppel (Med.exp. Vol. 1, Seite 285 (1958)) wie folgt gemessen wurde:

Gruppen von je 3 erwachsenen Kaninchen (1,9 bis 2,4 kg,

männlich) erhielten die Testverbindung intraperitoneal in einer Menge von loo mg/kg. 15 Minuten nach der Injektion der Testverbindung erhielt jedes Kaninchen intravenös 009816/187/;

S ORIGINAL

Phenolsulfophthalein (75 mg/kg, l,5#ige Lösung in o,9#iger Kochsalzlösung). Blutproberiwurden durch Kardizentese jeweils J)O Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 3 Stunden nach der Injektion des Phenolsulfophthaleins genommen. Die Konzentration von Phenolsulfophthalein im Blut wurde bei 560 mu in einem Hitachi-Spektrophotometer (Hitachi Ltd., Tokio, Japan) gemessen und als^/ml Blut gerechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hervorragende uricosurische Wirkung haben.

Tabelle 3-

Testverbindung Zurückhaltung von Phenolsulfophtha-

lein {y/ml Blut)

3o Min. 1 Std. 2 Std. 33td.

1-Cyclohexyl-5-

(<f-hydroxy-n-

butyl) barbitur-

säure 97,5+21,5 37,7+13,8 3o,o+15,5 12,5+7,5 l-Cyclohexyl-5-

(γ-hydroxy-n-

butyl)barbitur-

säure Il6,o+12,3 46,ο+ 7,8 25,5+16,5 l4,o+5,8 l-Cyclohexyl-5-

(ß-acetyläthyl)-

barbitursäure 136,5+5o,o 58,0+ 8,5 24,5+8,5 13,0+8,ο Kontrolle 67,5+ 6,3 27,0+ 5,4 7,0+2,7 1,5+ l,o

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen verabfolgt werden. Bei Anwendung als entzündungshemmende Mittel können sie zusammen mit Aminopyrin oder einem steoiden entzündungshemmenden Mittel mit oder ohne andere pharmazeutisch unbedenkliche Träger gegeben werden. Die Verbindungen können als Pulver, Tabletten, Lösungen oder Emulsionen oral gegeben oder zu injizierbaren Lösungen oder Suppositorien verarbeitet werden. Die Wahl des Trägerstoffs hängt von der bevorzugten Anwendungsform, der Löslichkeit der Verbindung und der Üblichen pharmazeutischen Praxis ab. Im

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BAD ORIGINAL

allgemeinen beträgt die Dosierung dieser Verbindungen als entzündungshemmende Mittel etwa 4 bis 4o mg/kg Körpergewicht/Tag und bei Anwendung als Mittel gegen Arthritis etwa 4 bis 2o mg/kg Körpergewicht/Tag. Aufgrund der starken entzündungshemmenden Wirkung, der uricosurischen Wirkung oder der geringen Toxizität ist es zuweilen möglich, höhere oder

en
kleinere Dosen der Verbindung zu geben, als oben angegeben.

Insbesondere bei gemeinsamer Anwendung mit anderen entzündungshemmenden Mitteln kann die Dosis je nach der Größe des synergistischen Effektes zwischen den Verbindungen verringert werden.

Beispiel 1

In 5o Raumteilen absolutem Methanol wurden 1,2 Gew.-Teile metallisches Natrium gelöst, worauf das Methanol abdestilliert wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurden 15*8 Gew.-Teile«/"-(2-Tetrahydropyranyloxy)butylmalonsäurediäthylester (Siedepunkt 121 bis 125°C/o,o5 mm Hg), 7,1 Gew.-Teile Cyclohexylharnstoff und Io Raumteile Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 13 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit einer geringen Wassermenge extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle behandelt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich eine Fällung bildete, die abgetrennt und in einem Gemisch von 2o Raumteilen Äthanol und 2o Raumteilen Schwefelsäure (2-normal) gelöst wurde. Die Lösung wurde 7 Stunden stehengelassen, wobei Hydrolyse stattfand. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5o Raumteilen Wasser gelöst, wobei sich Kristalle bildeten, die aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wurden. Hierbei wurden 7,2 Gew.-Teile l-Cyclohexyl-S-^-hydroxy-n-butyl^barbitursäure in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 121°C erhalten.

•0098 16/1874

_c	H	N
59,55	7,85	9,92
59,63	7,78	Ιο, 3

Elementaranalyse: Berechnet: Gefunden:

Beispiel 2

In 12o Raumteilen absolutem Äthanol wurden 2,3 Gew.-Teile metallisches Natrium gelöst. Zur Lösung wurden 24,2 Gew.-Teile <f -ÄthoxycarbonylpropylmalonsäurediäthylBster (Siedepunkt 150 bis l6o°C/B mm Hg) und 14,2 Gew.-Teile Cyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Nach der Reaktion wurde das Äthanol vom'Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die wässrige Lösung wurde unter Abkühlung mit Aktivkohle behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich eine Fällung bildete, die mit 2o #iger Chlorwasserstoff säure hydrolysiert wurde. Zum Hydrolysat wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, wobei sich ein Feststoff bildete, der aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert wurde. Hierbei wurden l8,l Gew.-Teile 1-Cyclohexyl-5-( γ-carboxypropyl)-barbitursäure in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 148°C erhalten.

Elementaranalyse; C_li{ 25 Berechnet: Gefunden!

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 27*2 Gew.-Teilen γ-Äthylendioxybutylmalonsäurediäthylester, l4,2 Gew.-Teilen Cyclohexylharnstoff, 5,4 Gew.-Teilen Natriummethoxyd und Io Raumteilen absolutem Benzol wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine Reaktion stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3o Raumteilen Benzol verdünnt und mit 2oo Raumteilen Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle unter

009816/1674

SAD ORIGINAL

	C	7,	H	8,	N
53	,49	6,	o5	8,	91
54	,OO	96	82

Abkühlung behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei eine Fällung gebildet wurde, zu der löo Raumteile 15#ige Chlorwasserstoffsäure gegeben wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde der Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei 4,5 Gew.-Teile 1-Cyclohexyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt lo3°C erhalten wurden.

Io Elementaranalyse: Berechnet:
Gefunden:

59,98 59,87

H_
7,19
7,19

9,99 9,8ο

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 1 Gew.-Teil pulverförmigem Lithiumaluminiumhydrid in Io Raumteilen Diäthyläther wurde allmählich eine Lösung von 1,5 Gew.-Teilen der gemäss Beispiel J> hergestellten l-Cyclohexyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure in loo Raumteilen Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt und über Nactt stehengelassen, wobei eine Reduktion stattfand. Zum erhaltenen Gemisch wurden 5 Raumteile Essigsäureäthylester gegeben. Nach 1 Stunde wurden Io Raumteile einer gesättigten wässrigen Natrium^- sulfatlösung zugesetzt, worauf filtriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde allmählich unter Kühlung in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert, wobeijein Rückstand erhalten wurde, der mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Lösung Chromatograph!ert und aus einem Gemisch von Xther und Petroläther umkristallisiert

j5o wurde, wobei o,7 Gew;-Teile Kristalle von 1-Cyclohexyl-5-(Y!-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure vom Schmelzpunkt ⁰

erhalten wurden.

Elementaranalyse: C₁I₁H₀₀Oi₁N₀ Berechnet: ±* ** * *

Gefunden:

009816/187 4

C	H	N
59,55	7^5 "	" 9,92
59,3ο	7 73	9,79

Beispiel 5

	C	7,	H	9,	N	99
59,	98	7,	19	9,	8o
59,	87	19

Ein Gemisch aus 48,2 Gew.-Teilen 1-Cyclohexylbarhitursäure, 64 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat, 25o Raumteilen Essigsäureäthylester und 17,5 Raumteilen Methylvinylketon wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei sich eine Fällung bildete, die abfiltriert und in 3oo Raumteilen Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde mit Chlorwasserstoff säure leicht angesäuert, wobei sich eine Fällung bildete, die abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert wurde, wobei 35 Gew.-Teile l-Cyclohexyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure in Form von

ο farblosen Prismen vom Schmelzpunkt Io3 C erhalten wurden.

Elementaranalyse:
Berechnet:
Gefunden:

Die Behandlung dieser l-Cyclohexyl-S-Cß-acetyläthylJ-barbitursäure auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise ergibt 1-Cyclohexyl-5-(Y-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure.

Beispiel 6

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurde l-Phenyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure vom Schmelzpunkt 158°C aus γ-Äthylendioxybutylmalonsäurediäthylester und Phenylharnstoff hergestellt. Zu einer Lösung von 7 Gew.-Teilen der l-Phenyl-S-Cß-acetyläthyl)-barbitursäure in loo Raumteilen Methanol wurden langsam unter Rühren bei Raumtemperatur (gelegentliche Kühlung) 5 Gew.-Teile Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 6o°C gehalten, worauf das Methanol abfiltriert wurde. Zum Rückstand wurden etwa 7o Raumteile Wasser gegeben. Anschließend wurde langsam unter ' starker Abkühlung verdünnte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Kühlung stehengelassen, wobei sich eine Fällung bildete. Die Fällung wurde abgetrennt und

0 9 8 16/1874 _ßAD original'

unter Erhitzen in Aceton gelöst. Zur Lösung wurde Wasser gegeben, wobei 4,1 Gew.-Teile l-Phenyl-5-(Ύ-hydroxy-nbutyl)-barbitursäure in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 125°C gebildet wurden.

Elementaranalyse:	. ci4Hl6°4N2	6o,	C	H	lo,	N
Berechnet:		61,	86	5,84	lo,	14
Gefunden?		17	5,73	18

^009816/1874

Claims (1)

1. -19-Patentansprüche

   1. Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel

   H
   ,CO-N

   R₁-CH

   CO - N

   in der R, für den if-Hydroxy-n-butyl-, γ-Hydroxy-n-butyl-, γ-Carboxypropyl- oder ß-Äcetyläthyl-Rest und R_g für den Cyclohexyl- oder Phenylrest stehen, sowie deren Salze.

   2. 1 -Cyclohexyl-S- ( ef-hydroxy-n-butyl) -barbitursäure.

   Jl. l-Cyclohexyl-S- (γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure.

   k. l-Cyclohexyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure.

   5. 1-Cyclohexyl-S-(γ-carboxypropyl)-barbitursäure»

   6. l-Phenyl-5-(Y-hydroxy-n-butyl)-barbitursäure.

   7. l-Phenyl-5-(tf -hydroxy-n-butyl)-barbitursäure.

   8. l-Phenyl-5-(ß-acetyläthyl)-barbitursäure.

   9. l-Phenyl-5-(Y-carboxypröpyl)-barbitursäure.

   10. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch

   einen Gehalt an mindestens einer der in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Verbindungen oder einem Salz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

   11. Verfahren zur Herstellung, von Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel

   009818/1874

   Neue Unterlagen (Art 711 Abs. 2 Nr. l Satz 3 de· änderung«··, v. 4.9.19β7)

   BAD ORIGWAL

   -2ο-CO NH

   - OH

   ^ CO

   R₂

   in der A eine Hydroxy- oder Carboxygruppe und η eine solche Zahl bedeutet, daßdie Anzahl der Kohlenstoffatome in A-(CHg)_n gleich 4 ist, und R₂ den Cyclohexyl- oder Phenylrest bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   B
   A*-(CH₂)₅ - CH*" oder /"Λ -0 - (CH₂)

   ^COR₅ >—' ^ COR^

   in denen A* eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxycarbonylgruppe,'B eine CN- oder COR^-Gruppe und R, und R₄ Alkoxy-, Aryloxy-, oder Aralkyloxy-Gruppen bedeuten bzw. in Kombination ein Säureanhydrid darstellen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

   R₂ - NH - CO - NH₂ ,

   in der R_g die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren lässt und anschließend hydrolysiert.

   12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   CO-NH
   HO - (CH₀) ι, - CH*"* "^

   R₂

   in der R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   - CH

   0 0 9 8 16/1 87 U ^Bad original

   in der R,¹ und R^¹ niedere Alkoxy-Gruppen bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

   R₁ - NH - CO - NH₂ ,

   in der R₁ den O-Hydroxy-n-butyl-, γ-Hydroxy-n-butyl-, γ-Carboxypropyl- oder B-Acetyläthylrest bedeutet, umsetzt,

   15· Verfahren naoh Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   CO-NH

   H 0OC - (CH₀), - CH CO

   ^ CO - N^ R₂

   in der Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formal

   A" - (CH₂)₃ - CH

   in der A¹V niedere Alkoxycarbonylgruppen und R-,¹ und R^¹ niedere Alkoxy-Gruppen bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

   R₁ - NH - CO - NH₂

   in der R₁ die im Anspruch 2 genannte Bedeutung hat, umsetzt.

   14. Verfahren nach Anspruch l^ur Herstellung von Verbindungen der Formel

   Ce - NH CH₅-CO- CH₂ - CH₂ - CH ^NC0

   in der R_g die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,, dal man

   0 0 9 8 16/1874

   BAD ORIGINAL

   a) Methylvinylketon und ein Barbitursäurederivat der all gemeinen Formel

   -NH

   "^CO oder

   R₂

   b) ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

   ₂ - CH₂
   0 0

   COR. x₃ ^₂ - ™ - nu^

   CH' " CH^ - CH^ - CH ⁵

   COR₆

   in der R₁- und Rg Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₂ - NH - CO - NH₂

   in der R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umlö setzt.

   15· Verfahren nach Anspruch 11,zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   ψ CO-NH

   - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH CO

   CO -

   R₂

   in der Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, 15" oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man -Verbindungen der allgemeinen Formel

   CO - NH

   CH₃-CO- CH₂ - CH₂ - CH CO

   ^"CO - N R₂

   reduziert. Ö09816/1874

   16. Verfahren nach Anspruch 11 bis 15* dadurch gekennzeichnet, daß man Kondensationskatalysatoren verwendet,

   17. Verfahren nach Anspruch 11 bis l6, dadurch gekennzeichnet* daß man in einem Lösungsmittel arbeitet.

   009816/187^