DE1618626B2

DE1618626B2 - Basische 2-substituierte 2-hydroxycyclohexan-carbonsaeureester, deren pharmakologisch vertraegliche salze und quaternaere ammoniumverbindungen sowie diese enthaltende spasmolytika

Info

Publication number: DE1618626B2
Application number: DE19671618626
Authority: DE
Inventors: Luigi Pisa Turbanü (Italien)
Original assignee: Laboratono Guidotti e C SpA, Pisa (Italien)
Priority date: 1966-04-29
Filing date: 1967-04-29
Publication date: 1973-02-22
Also published as: NL6706059A; DE1618626C3; DE1618626A1; SE349295B; BE697771A; SE328568B; IL27838A; NL154205B; ES339991A1

Description

R =

COOR'

oder —C H

IO bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden und p-Toluolsulfonsäuremethylester.

2. Spasmolytika, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben inerten Trägerstoffen.

und R'= —(CH₂)₂—N

-(CH₂J₂-N

CH,

CH₃
C₂H₅

20 Gegenstand der Erfindung sind basische 2-substituierte 2-Hydroxycyclohexan-carbonsäureester der allgemeinen Formel

R OH

-(CH₂J₃-N

C₂H₅

C₂H₅ 35

-CH-CH₂-N

CH3 C₂H₅

40

CH₃

^CH\

\ 45

CH₃ CH₃

CH 50

CH₃

CH₃ C₂H₅

\ / 55

-CH₂-C-CH₂-N

CH₃ C₂H₅

60

30 wobei

-(CHj)₂-N

R =

COOR'

oder —< H

und R' = — (CH₂)₂ — N

-(CH₂J₂-N

CH,

CH₃

-(CH₂J₃-N

C₂H₅

— CH-CH,-N

CH,

C₂H₅

CH

(CH₂J₂-N

CH,

CH

CH₃ C₂C₅

CH,

CH₃
CH₂-C-CH₂- ν'

CH₃ C₂H₅

-(CH₂J₂-N

N'
CH₃

C₂H₅

CH,

CH₂-C-CH₂-N
CH,

bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylhalogeniden und p-Toluolsulfonsäuremethylester. Gegenstand der Erfindung sind außerdem Spasmolytika, die einen Gehalt an einer der vorgenannten Verbindungen neben inerten Füllstoffen und einem therapeutisch wirkenden Bestandteil aufweisen. Die erreichten Vorteile sind darin zu sehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Kontraktion verschiedener Krampferzeuger hormonen, gemütsmäßiger oder sonstiger Herkunft verhindern bzw. verhüten. Sie zeigen besondere Wirksamkeit bei Spasmen in den Gallenwegen und im Verdauungsapparat. Daneben sind sie nützliche Pharmazeutika bei der Behandlung von Lebererkrankungen sowie bei spasmischen Zuständen der Urinwege und des Genitalapparates. Dabei weisen die Verbindungen keine hypotensiven Wirkungen auf. Ihre ausgesprochen acetylcholinergische Wirkung liegt in der Größenordnung des Atropins.

Zum Stand der Technik gehören basische Ester und von derartigen Verbindungen abgeleitete quaternisierte Produkte, wie a-(l-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure - β - diäthylaminoäthylester und α - Phenyl- ß - oxybuttersäure - β - diäthylaminoester - jodmethlat (vgl. deutsche Patentschrift 913 178 bzw. deutsche Patentschrift 915 694). Sie haben vom chemischen Standpunkt kaum mit den basischen 2-substituierten 2-Hydroxy-cyclohexan-carbonsäureestern und deren Derivaten zu tun. Zum Teil zeigen sie sogar gefährliche Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, was einen allgemeinen Gebrauch einschränkt. Ferner gehören folgende Verbindungen zum Stand der Technik: a - ά - Cyclohexylbuttersäurediäthylaminoäthylesterbromäthylat (österreichische Patentschrift 238 158) und 2 - (Phenyl - cyclohexyl - hydroxy - acetoxy) - äthyldimethylhydrazin (französische Patentschrift 1 353 695), die jedoch anscheinend (s. neue Arzneimittelverzeichnisse) keiner therapeutischen Verwendung zugeführt wurden. Demgegenüber liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Substanzen anzugeben, die ausgeprägte antispastische Eigenschaften aufweisen und zusammen mit inerten Füllstoffen und einem therapeutisch wirkenden weiteren Bestandteil wirkungsvolle Spasmolytika darstellen, und zwar ohne schädliche Nebenwirkungen.

Diese Aufgabe wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen in vorzüglicher Weise erfüllt, wie Vergleichsversuche gezeigt haben.

Im folgenden werden zunächst als Beispiel Verfahren beschrieben, die die Herstellung der oben behandelten Substanzen erläutern. Im Anschluß daran werden an Hand von Vergleichsversuchen die erreichten Wirkungen geschildert.

Die Ausgangsverbindungen, soweit es sich dabei um

ίο die freien Säuren handelt, werden wie folgt hergestellt: Die Synthese der freien Säuren (allgemeine Formel: R' = H) erfolgt durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylencyclohexanon mit dem entsprechenden Grignard-Reagenz in Ätherlösung, Isolierung des entsprechenden Glykols aus der Reaktionsätherlösung durch Destillation im Vakuum und Oxidation des letzteren mit Mischungen von Natrium-Permanganat-Carbonat, Chromsäureanhydrid-Essigsäure, Chromsäureanhydrid- Pyridin oder verdünnter Salpetersäure.

Die freien Säuren können auch auf folgende Art zubereitet werden: 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure wird in essigsaurer Lösung in Anwesenheit von PtO₂ bei 70⁰C mit H₂ bei 20 at, zu 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäure hydriert.

Die basischen Ester der vorstehenden allgemeinen Formel werden durch Umsetzen des Kalisalzes der entsprechenden Säure in alkoholischer Lösung mit einem der folgenden Amino-alkylchloride hergestellt: 2 - Dimethylamino - allylchlorid, 2 - Diäthylaminoallylchlorid, 2 - Diäthylamino -1 - methyl - äthylchlorid, 3 - Diäthylamino - propylchlorid, 2-Di-isopropylaminoäthylchlorid, 3 - Diäthylamino - 2,2 - dimethylpropylchlorid, 3-Chlor-N-methylpiperidin, 3-Chlor-N - Äthylpiperidin, 2 - (N - piperidyl - äthylchlorid, 3 - (N - Morpholyl) - 2,2 - dimethyl - propylchlorid. Die Reaktionsprodukte werden aus der Reaktionsmischung des entstandenen Esters durch Destillation im Vakuum abgetrennt.
Die durch die allgemeine Formel dargestellten basischen Ester können auch auf folgende Weise erhalten werden: Chlorierung der freien Säuren in der Wärme mit PCl₅, Entfernung des entstandenen Oxychlorids durch Destillation im Vakuum und Umsetzung des erhaltenen Roh-Chlorids mit einem der folgenden Aminoalkohole oder mit deren Natrium-Alkoholaten in Xylol aufgeschlämmt: 2-Dimethylamino-äthanol, 2 - Diäthylamino - äthanol, 3 - Diäthylamino - propanol, 2 - Diäthylamino -1 - methyl - äthanol, 2 - Diisopropylamino - äthanol, 3 - Diäthylamino - 2,2 - dimethylpropanol, 3 - Hydroxy - N - methylpiperidin, 3 - Hydroxy-N - äthyl - piperidin, 2 - (N - Piperidyl) - äthanol, 3-(N-Morpholyl)-2,2-dimethylpropanol.

Die freien Säuren können ferner in Form ihrer Kalisalze mit geeigneten Dihalogenalkanen, wie 1,2-Dibrom-äthan, 1,3-Dibrompropan oder 1,2-Dibrom-isopropan umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin, Piperidin oder Morpholin zur Reaktion gebracht werden.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 25 g 2-Hydroxymethylcyclohexanon, verdünnt mit 20 ecm Äther, werden tropfenweise¹ in einem Behälter mit in Äther suspendiertem Phenyl-Magnesiumbromid, hergestellt aus 19,6 g Magnesium und 128 g Brombenzol in 300 ml Äther gemäß bekannten Verfahren, unter Umrühren und Außenkühlung mit Eis gegeben. Man rührt das Gemisch noch einige Zeit weiter und schüttet die Reaktionsmischung vorsichtig in

Wasser mit Eis. Man fügt 50 ecm einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hinzu, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit weiterem Äther.

Die vereinigten und getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft. Der Rückstand im Vakuum ergibt 15 g eines dickflüssigen Öls vom Siedepunkt 0,1 bis 0,2 mm Hg bei 127 bis 135°C. Dieses Produkt kristallisiert durch Lösen in Äther und Wiederausfällung mit Petroläther. Man erhält 7 g l-Phenyl-2-hydroxymethylcyclohexanol^l), Schmelzpunkt (Kofier): 81 bis 83° C. Das so erhaltene Glykol wird nach Trocknung und feiner Zerpulverung in 1,4 1 einer wäßrigen Lösung aus 14 g KMnO₄ und 7 g K₂CO₃ aufgeschlämmt und die Suspension 1 Tag lang heftig gerührt. Alsdann wird das entstandene MnO₂ gefiltert, und dem Filtrat wird etwas Na₂SO₃ bis zum Verschwinden der violetten Färbung zugesetzt; alsdann wird erneut das MnO₂ filtriert und die alkalische Lösung mit konzentrierter HCl angesäuert. Nach einem Tag im Kühlschrank wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 5 g2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure erhalten, Schmelzpunkt (Kofier) 143 bis 145°C.

5,6 g 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure werden in 75 ml Eisessig gelöst und im Autoklav in Gegenwart von 0,1 g Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 22 kg/cm² und 70 bis 80° C reduziert.

Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und auf Vs ihres Volumens eingeengt und im Kühlschrank gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ligroin kristallisiert. Ausbeute: Schmelzpunkt (Kofier) 122 bis 124°C.

/ Beispiel 1

2 - Phenyl - 2- hydroxy - cyclohexan- carbonsäureester des 3-Hydroxy-N-Äthylpiperidins

R' =

R = -QH₅

40

C₂H₅
^{2 5};.. / -

5,5 g 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäure werden in etwa 15 ml Isopropanol (absolut), gelöst, und der Lösung werden der Reihe nach 7 ml einer methanolischen Lösung von 1,8 g Kaliummethylat, und 3,7 g 3-Chlor-N-äthyl-piperidin zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen der anorganische Niederschlag abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abgedampft.

Der Rückstand wird mit 50 ml 0,5 n-HCl extrahiert, die'Lösung zweimal mit Äther extrahiert, mit NaOH alkalisch gemacht und das so ausgeschiedene Ol mit Äther ausgezogen; Der ätherische getrocknete Extrakt hinterläßt nach dem Eindampfen einen öligen Rückstand, welcher im Vakuum destilliert 3,2 g des 2-Phenyl - 2 - hydroxycyclohexancarbonsäureesters des 3-Hydroxy-N-Äthyl-piperidins in Form eines farblosen Öls mit einem Siedepunkt von 0,08 mm Hg/153 bis 155° C liefert. Das weinsaure Salz erhält man wie folgt: 1,65 g ^-Phenyl^-hydroxy-cyclohexan-carbonsäureester des 3-Hydroxy-N-Äthyl-piperidins, gelöst in 5 ml Äther, werden mit 50 ml einer Lösung von 0,75 g Weinsäure in Äther versetzt. Aus der sich ergebenden Lösung scheidet sich ein öliges Produkt ab, welches nach wiederholtem Waschen mit Äther in Form farbloser hygroskopischer Kristalle kristallisiert, Schmelzpunkt: 65 bis 7O⁰C.

Beispiel 2

2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Diäthylaminoäthanols

QH₅

R' = -CH₂ — CH₂ —N R = -C₆H₅

C₂H₅

5 g 2 - Phenyl - 2 - hydroxycyclohexancarbonsäure werden mit 10 g Phosphorpentachlorid versetzt, und zwar zunächst bei Raumtemperatur und danach 1 Stunde lang auf einem Wasserbad mittlerer Wärme. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der aus einer Mischung von Monochlorid und Dichlorid bestehende Rückstand mit wasserfreiem Xylol aufgenommen und langsam tropfenweise unter Umrühren in eine Xylol-Suspension von Natrium-Diäthylaminäthylat gegeben, die aus 2,5 g 2-Diäthylaminäthanol und 0,5 g Natrium hergestellt worden ist.

Nach Beendigung der Zugabe wird einige Stunden lang weiter erhitzt, filtriert, die Xylollösung eingedampft, alsdann der Rückstand mit 55 ecm Salzsäure ausgezogen, nach dem Waschen mit Äther die 0,5 nsalzsaure Lösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Dieser Extrakt hinterläßt nach dem Verdampfen einen Rückstand, welcher nach dem Kochen im Wasser innerhalb einiger Minuten in Äther aufgenommen und im Vakuum destilliert wird und 3,5 g eines Öls mit einem Siedepunkt bei 134 bis 135° C ergibt.

Das Jodmethylat erhält man wie folgt: 1,5 g 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des Diäthylaminoäthylalkohols und 0,78 g Methyljodid werden in 5 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird im geschlossenen Behälter 7 Tage lang bei 60° gehalten. Durch Eindampfen der Reaktionslösung wird ein Produkt erhalten, welches nach dem Waschen mit Äther und Kristallisieren aus Isopropanol hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt: 143 bis 45°C liefert.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten:

1. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 2-(N-Piperidyläthanols

jR. — ί-*-*^ ^*^2

/~» TT

Siedepunkt 15O⁰C bei 0,15 mm Hg;

2. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropyl-aminoäthanols

¹ C₃H₇ISO

Ri
—

-N R = -C₆H₅

C₃H₇ iso

Siedepunkt: Kp.035 153°C;

3. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des Diäthylamino-isopropanols

C₂H₅

R' = —CH- CH₇-N

JV — V

CH₃ C2H5

Siedepunkt: Kp._Oj_S 170°C;

IO

4. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 3-DiäthyIamino-2,2-dimethyl-propanols

CH₃ C₂H₅ ¹J 15

R' = -CH₂-C-CH₂-N R=- C₆H₅

20 Schmelzpunkt: 59 bis 6O⁰C;

5. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethylaminoäthanols 25

CH₃

R' = -CH₂-CH₂-N R=- C₆H₅

CH₃

Siedepunkt: 127 bis 128°C bei 0,15 mm Hg; 9.2- Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 2-Diäthylamino-isopropanols

C₂H₅

R'=— CH-CH₂-N R= -C₆H₁₁

_N CH₃ C₂H₅

Siedepunkt: Kp._0>1 148 bis 15O⁰C;

10. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 3-Diäthylamino-2-dimethyl-propanols

CH₃

30

6. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäure- 35 ester des S-Hydroxy-N-methyl-S-piperidins R' = —CH₂-C-CH₂-N R= -C₆H₁₁

CH₃ C₂H₅

Schmelzpunkt: 36 bis 39°C (farblose Kristalle);

11. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropylaminoäthanpls

C₃H₇ iso R'=—CH₂-CH₂-N R = -C₆H₁₁

C₃H₇ iso Siedepunkt: Kp.₀,_1/0,i5 152°C;

12. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 3-(N-morpholyl)-2,2-dimethyl-propanols

CH₃

Siedepunkt: Kp-O₄ 150°C;

40 CH₃
R ^=: ~~ Cri2~C~OH2~N

45

7. 2 - Phenyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 3-Diäthylaminopropanols

C₂H₅ R' = -CH₂-CH₂-CH₂-N R = - C₆H₅

C₂H₅ Siedepunkt: Kp._O25 174 bis 175°C; O R = C₆H₅

Schmelzpunkt: 76 bis 78°C farblose Kristalle; -

13. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 3-Hydroxy-N-äthyl-3-piperidyns

R =

N'
C₂H₅

R = C₆H₁₁

55 Siedepunkt: Kp.₀,₂ 198 bis 200°C hellgelbes öl;

8. 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäure- 14. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonester des 2-Diäthylaminoäthanols 60 säureester des 3-Diäthylaminpropanols

R'=—CH₂-CH₇-N

R = C₆H₁₁

C₂H₅

65

Siedepunkt: Kp._O8 165°C;

C₂H₅

R' = -CH₂-CH₂-CH₂-N R = C₆H₁₁

C₂H₅

Siedepunkt: Kp.₀,₃ 183°C, gelbes öl;

309 508/541

1

15. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethylamino-äthanols

CH₃ R' = -CH₂ -CH₂-N R = C₆H₁₁

CH₃ Siedepunkt: Kp._0>054 160°C, farbloses öl; ίο

16. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 3 - (N - morpholyl) - 2,2 - dimethylpropanols

CH₃

R' =-CH₂-C-CH₂-N O R = C₆H₁₁

CH₃

Siedepunkt: Kp.₀,05 169°C, farbloses öl;

20

17. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 3-Hydroxy-N-methyl-3-piperidins

R' =

CH₃

R = C₆H₁₁

30

Siedepunkt: Kp._1>4 185 bis 186°C, gelbes öl;

18. 2 - Cyclohexyl - 2 - hydroxy - cyclohexan - carbonsäureester des 2-(N-Piperidyl)-äthanols

R' = -CH₂-CH₂-N N R =

Siedepunkt: Kp._Oil 166 bis 167°C, gelbliches öl.

Die Salze der vorgenannten Amino-Ester mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure und mit organischen Säuren, wie Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure und die quäternären Ammoniumverbindungen mit Alkylhalpgeniden, wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Butylbromid, und mit p-Toluolsulfonsäuremethylester, liegen gewöhnlich in Form von Ölen oder amorphen, nicht kristallisierbaren Harzen und nur in einigen Fällen als kristalline Produkte vor. Folgende Salze wurden hergestellt: Hydrochlorid des 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureesters des Diäthylaminoäthanols: farbloses, dickflüssiges öl mit den der theoretischen Analyse entsprechenden Eigenschaften, Jodäthylat des 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan- ^⁰ carbonsäureester des^^-Dimethyl-S-a-äthylaminopropanols:

ein festes, amorphes, niedrigschmelzendes Produkt,

Jodmethylat des 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureesters des 2,2-Dimethyl-3-dimethylaminopropanols:

65

626

gelbes, amorphes, niedrigschmelzendes Pulver,

Quaternäres Ammoniumsalz aus dem p-Toluolsulfonsäuremethylester und dem 2-Cyclohexyl-2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureesters des 2,2-Dimethyl-3-diäthylamino-propanols:
farblose Kristalle mit Schmelzpunkt bei 140 bis 144° C,

Quaternäres Ammoniumsalz aus dem p-Toluolsulfonsäuremethylester und dem 2-Cyclohexyl-2 - hydroxy - cyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropylamino-äthanols:
gelbes, dickflüssiges öl.

Die folgenden Beispiele erläutern Spasmolytika, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Beispiel 19
Tabletten zu 0,1 g

2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäure des 2-Diäthyl-

aminoäthanols 10 mg

f Stärke 40 mg

inerte I Milchzucker 30 mg

Füllstoffe ] Talkum 15 mg

I Magnesiumstearat 5 mg

Dosis: 2 bis 4 Pastillen täglich, außerhalb der Mahlzeiten.

Beispiel 20

Tabletten zu 0,350 g

2- Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäuresäureester des 2-Diäthylaminoäthanols 10 mg

l-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon-4-methylamino-natrium-meta-

sulfonat 200 mg

f Stärke 60 mg

inerte J Milchzucker 45 mg

Füllstoffe I Talkum 25 mg

■l Magnesiumsterat 10 mg

Dosis: 2 bis 4 Tabletten täglich außerhalb der Mahlzeiten.

Vergleichsversuche

Die spasmolytische Wirkung der Ester wurde an Segmenten verschiedener gesonderter Organe bestimmt, und es konnte beobachtet werden, daß der größte Teil der untersuchten Verbindungen die Kontraktion verschiedener Krampferzeuger, sowohl hormoneil als auch gemütsmäßiger oder sonstiger Herkunft hemmt oder verhütet, wobei diese hemmende oder verhütende Wirkung bereits bei Konzentrationen von 1 · 10~^s und 1 · 10~⁷ ng/ml auftritt.

Die antispastische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der Tabelle 1 dargestellt, in welcher als Konzentrationsangaben die ED₅₀ angeführt sind, welche die Zuckungen isolierter Organe (Endkrummdarm eines Meerschweinchens, aufsteigendes Kolon der Ratte, Leerdarm der Ratte, Uterus der Ratte, hervorgerufen durch einige krampferzeugende Wirkstoffe, d. s. Histamin (HiSt₁)

Triptamin (5 Ht) Acetylcholin und BaCl₂, verhindern. In der Tabelle sind außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch einige der im Handel befindlichen Spasmolytika angegeben und die entsprechenden Werte der ED₅₀ zeigen, daß die neuen Verbindungen vorteilhafter als die zuletzt genannten wirken.

Tabelle 1

Erzeugnisse, die	Hist.	Krampferzeugende Stoffe	Acetylcholin	BaCl₂
angewandt wurden	0,1 μg/ml	5HT	0,15 μg/ml	25 P Kg/ml
	4-ΙΟ"⁶	1 μg/ml	2-10-⁷	5· ΙΟ"⁶
LG.30140	5· 10~⁶	1,5 · ΙΟ"⁵	3·ΙΟ"⁸	7,5 · ΙΟ"⁶
LG.30141	1,5 · ΙΟ"⁵	6■ΙΟ"⁵	2,5 · ΙΟ"⁷	2,5 · ΙΟ"⁶
LG.30144	5-ΙΟ"⁶	2,5 · ΙΟ"⁵	1 ·10~⁷	1,5 · ΙΟ"⁵
LG.30127	1· ΙΟ"⁵	6· ΙΟ"⁵	1 ■ΙΟ"⁷	5· ΙΟ"⁶
LG.30128	7,5 · ΙΟ"⁶	6· ΙΟ"⁵	1 ·10~⁶	2,5 · 10~⁶
Papaverin	1■10~⁴	1· ΙΟ"⁵	2·10~⁷	1· 10~³
»Buscopan« ....	2,5 · 10~⁴	1 ·10~³	5·ΙΟ"⁶	2,5 · 10~⁶
»Spasmamid«...	2,5 · ΙΟ"⁵

LG. 30140 = 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan-carbonsäureester des 3-Hydroxy-N-äthyl-piperidins.

LG. 30141 = 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan-carbonsäureester des Diäthylamino-äthanols.

LG. 30144 = 2-CycIohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des 3-Diäthylamino-äthanols.

LG. 30127 = 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan-carbonsäureester des N-Piperidyl-äthanols.

LG.30128 = 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan-carbonsäureester des 3-Di-äthylamino-propanols.

»Buscopan« = Brombutylat des Hyoszins.

»Spasmamid« = Diäthylaminoathylamid des Monoäthylesters der Phenyläthylmalonsäure.

Die Produkte gemäß der Erfindung sind ferner weniger toxisch als Papaverin. Ihre DL₅₀ bei Inträbauchfellverabreichung bei der Maus (Stamm Swiss) von 15 g beläuft sich auf ungefähr 220 mg/kg (Papa-DL₅o 105 mg/kg).

Die Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung weisen keine hypotensiven Wirkungen auf und sind besonders bei Spasmen in den Gallenwegen und Verdauungsdarm angebracht, sei es, weil sie auf dem Gallenwege ausgeschieden werden als auch wegen ihrer ausgesprochenen antiacetylcholinergischen Wirkung, welche etwa in der gleichen Größenordnung wie die des Atropins ist.

Aus diesen Gründen bilden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützliche Heilmittel zur Behandlung zahlreicher Krankheitszustände der Gallenwege und der Leber sowie zur Behandlung spastischer Zustände des Verdauungsapparates, der Gallenwege, der Urinwege und des Genitalapparates.

Klinische Versuche

Die vorstehend angeführte therapeutische Verbindung (2) wurde 42 Patienten beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 25 und 60 Jahren verabfolgt, die je nach dem Krankheitsfall in die folgenden Krankheitsgruppen unterteilt wurden:

Spastische Beschwerden des Magen-Darm-Kanais 16 Patienten

Krämpfe der Gallenwege 19 Patienten

Spastische Beschwerden urologischen Ursprungs 4 Patienten

Spastische schmerzhafte Erscheinungen gynäkologischer
Herkunft 3 Patienten

Als diagnostische Grundlagen haben wird uns auf die subjektiven Beurteilungen gestützt, die uns von den Patienten angezeigt wurden, sowie auf die Befunde, die uns mittels der gewöhnlichen Untersuchungen der Symptomatologie, physisch und funktionell vermittelt wurden. Zur Bewertung der therapeutischen Wirkung des Medikaments haben wir uns an folgende Richtlinien gehalten:

Nachlassen der Schmerzerscheinungen nach einer zwischen 15 bis 30 Minuten von der Abreichung an verflossenen Zeit und Besserung oder Verschwinden der instrumentalen oder Laboratoriumsnachweise.
Urteil + + +

Nachlassen merklich, wenn auch nicht vollständiges'Nachlassen der Schmerzerscheinungen. Urteil ++

Anhalten bzw. Weiterbestehen des Schmerzes. Urteil 0.

Wir haben den Patienten 7 bis 10 Tage lang 2 bis Tabletten täglich im Abstand von den Mahlzeiten oder je nach Bedarf verabreicht und die folgenden Ergebnisse erzielt:

55	Patient leidend an	Ergebnisse	+ +	0	Ge-
	+ + +			samt- patien-
⁶⁰ Spastische Beschwerden im		1	0	ten- zahl
Magen-Darm-Bereich	15	3	1
Krämpfe in den Gallenwegen	15 '			16
Spastische Beschwerden		0	2	19
6₅ urologischen Ursprungs ....	2
Schmerzhafte spastische Er				4
scheinungen gynäkologischer		1	1
Herkunft	1	■
	3

Aus vorstehenden Ergebnissen ist zu entnehmen, daß ein Höchstgrad an Wirkung des Medikamentes bei den spastischen Erscheinungen des Magen-Darm-Bereichs und der Gallenwege erzielt wurde, wo ein Verschwinden der Beschwerden schon nach den ersten Tagen der Verabreichung festzustellen war, während eine merkliche Besserung der Verdauungsfunktion und der Leber-Gallen-Tätigkeit zu verzeichnen ist. Nicht konstante Ergebnisse wurden bei urologischen und gynäkologischen Beschwerden erhalten. Einwandfrei ist die lokale und allgemeine Toleranz in Abwesenheit von Neben- und atropinartigen Erschei .nungen.

Die in der österreichischen Patentschrift 238 158 und der französischen Patentschrift 1 353 695beschriebenen Verbindungen haben offenbar keine so günstigen spasmolytischen Eigenschaften, nach dem sie zu keinen Handelsprodukten geführt haben, Das pharmakologische Gesamtbild der in der österreichischen Patentschrift 238 158 beschriebenen Verbindungen ist auch deshalb unvorteilhafter, weil diese auch auf die glatte Muskulatur und somit nicht selektiv wirken.

Claims

Patentansprüche:

1. Basische 2 - substituierte 2 - Hydroxycyclohexan-carbonsäureester der allgemeinen Formel 5

CH₃

-CH₂-C-CH₂
CH₃

R OH