DE1618626A1

DE1618626A1 - 2-substituierte-2-Hydroxycyclohexan-Karboxyl-Saeuren,deren basische Ester und Salze,mit choleretischer und antispastischer Wirkung

Info

Publication number: DE1618626A1
Application number: DE19671618626
Authority: DE
Inventors: Luigi Turbanti
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1966-04-29
Filing date: 1967-04-29
Publication date: 1971-01-14
Also published as: DE1618626C3; DE1618626B2; SE328568B; BE697771A; NL6706059A; IL27838A; SE349295B; NL154205B; ES339991A1

Description

" 2-substituierte-2-Hy droxyeyolohexan-!Carboxyl-Säuren, deren basische Ester und Salze, mit choleretischer und antispastischer Wirkung

Il

Die Erfindung betrifft allgemein eine Reihe heilwirkender Erzeugnisse und insbes. einige Säuren und deren Ester mit verschiedenen Amino-Alkoholen, sowie Salze und schließlich die Verfahren zur Herstellung der Säuren und der Ester. Hauptzweck der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der sich als nützliche Heilwirkmittel erwiesenen Erzeugnisse. Besonderer Zweck der Erfindung ist die Herstellung der eine ausgesprochen choleretische Wirkung^aufweisenden Stoffe und von Säuren mit namhafter antispaetischer Wirkung.

Die Erzeugnisse, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, werden durch die folgende allgemeine Formel darge stellt s 13 OH

Worin:

a) wenn X - -COOR¹

_N , und

009833/2U8

BAD ORIGINAL

1618528

CH

^kCH

/^CH3

; -CH₂ -CH₂ -N,

-C₂H₅

CH,

-CH

ί-

CH₂ -

■Η,

• CH,

CH₂ -C-CH₂-N C

b) wenn X - -CH₂-COOR'

R^f- H j -(CHo)₂ - N

-(CHa)₂-O-C.

Die Erfindung betrifft selbstverständlich auch die Salze dieser basischen Ester mit einigen anorganischen und organischen Säuren (HCl, H₂SO^, Zitronensäure« Malonsäure, Weinsteinsäure) und auf die Quarternaerverblndungen der verstehenden basischen Ester mit Alkylhalogeniden, wie CH,, Br, CgHeBr, CgH₁₇Br und mit Methyl-Paratoluo!sulfat.

009883/2Ud

ÖAD ORIGINAL '

Die Erfindung betrifft weiterhin die heilwirkenden Verbindungen mindestens einer der genannten Verbindungen mit mindestens einem inerten Füllstoff, beispielsweise Milchzucker, Zucker, mikrokristallinischer Gelatine, Talkum, Magnesium-Stearat, Sorbitol, Stärke, mit einem therapeutisch wirkenden Bestandteil, beispielsweise Anthrachinon-Glykosid der Cascara Sagrada, Rhabarberextrakt, Artischokenextrakt, Belladonna-Extrakt, Vitamin PP, Natrium-2, ^-Dimethyl-S-Pyrazolon-^-^ethylamin-Metasulfonat.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sieht vor: die Synthese der auf die Formel I bezüglichen Säuren und die Umwandlung der/orgenannten Säuren in die entsprechenden Amino-Alkyl-Ester und die Umwandlung gegebenenfalls dieser letzteren in d'ie Salze und die Quarternaerisier-Verbindungen:

a) Die Synthese der auf die allgemeine Formel zu beziehenden Säuren mit X = COOH ist durchgeführt worden, unter Umsetzung des 2-Hydroxymethylenciclohexanons mit dem zweckmäßigen Reaktionsmittel von Grinard in Ktherlösung, unter Isolierung des entsprechenden Glykols, das 2-Hydroxymethyleneiclohexan-l-olo, verschiedenartig in der 1-Stellung substituiert, aus der Raktlonsätherlösung durch Destillation im Vakuum und unter Oxydierung des letzteren mit Mischungen der Gattung Natrium-Pergianganat-Karbonat, Chroraanhydrid der Essigsäure, Ghrom-Pyridin-Anhydrid, Salpetersäure verdünnt, unter Erhalt der erwünschten Säure.

B) Die auf die Formel mit X == -CHg-GOQH beziehbaren Säuren wurden dadurch aufbereitet, daß der Äthylester der 2-ciclo-hexanon-Essigsäure mit einem geeigneten Reagenzstoff von Grinard zur Umsetzung gebracht wurde unter Hydrolisierung mittels Alkalien des entstandenen Y-Laktons.

00 98 8 3 λ 2 1" 4 8 _BAD

Als Abwandlung wurden die Säuren auch auf folgende Art zubereitet:

c) Unter Reduktion in essigsaurer Lösung, in Anwesenheit von PtO₂, bei 70⁰C mit H₂ bei 20 at,_# die 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyelihexancarboxyl-Säure, wird die 2-Cyclohexyl~2-Hydroxy-Cyclohexankarboxyl-Säure erhalten, die immer auf die Formel X mit X = COOH bezogen werden kann»

A.') Die immer auf die allgemeine Formel (mit X » COOR¹) bezüglichen basischen Ester, sind hergestellt worden durch Um- . setzen des Kalisalzes der entsprechenden Säure, in alkoholischer Lösung, mit einem Amino-Alkyl-Chlorid aus der folgenden Gattung: 2-dimethyl-amino-Äthyl-Chlorid, 2-diäthyl-aminoäthylchlorid, 2-diäthylamino-1-Methyl-Äthylchlorid, 5-diäthylamino-propylchlorid, 2-di-lsopropylaminoäthylchlorid, 5-diäthyl-amino-2-dimethylpropyl-Chlorid, 3-cloro-N-methylpiperidin, 5-cloro-N-Ethylpiperidin, 2(N-piperidin-Äthylchlorid, 3(N-Morpholin)-2~dimethyl-Propylchlorid, N,N^!(2 chloroäthyl)-Piperazin; und Isolierung nach Trennung aus der Reaktionsmischung des entstandenen Esters, durch Destillation im Vakuum.

Als Abwandlung des obigen Verfahrens wurden die durch die allgemeine Formel dargestellten basischen Ester auch auf folgende Weise erhalten:

B^f) Chlorierung in der Wärme der Säuren gemäß der allgemeinen Formel mit PCI,-* Entfernung durch Destillierung im Vakuum des entstandenen Oxychloride und Umsetzung der Ron-Chloride, die so erhalten wurden, mit einem A min-Alkohol aus der folgenden Reihe:

00 98 8 3/2148 bad original

2-Dimethylaraino-Äthanol, 2-diäthylamino-Äthanol, 3-diäthyl-Amonopropanol, 2-diäthylamino-l-methyl-Äthanol, 2-diisopropylaminoäthanol, 3-diäthylamino-2-dimethylpropanolo, 3-Hydroxy-N-Methyl-Piperftidin, 3-Hydroxy-N-Äthyl-Piperidin, 2(N-Piperidinil)-Äthanol, 3(N-Morpholinil)-2 dimethylpropanol, N,N* -(2-Hydroxyäthyl)-Piperäzin oder mit deren Natrium-Alkoholaten'in "Xylol-Schwemme.

C¹) Umwandlung der Säuren der allgemeinen Formel mit X "« -COOR' in die entsprechenden Haloester, durch Umsetzung deren Kalisalze mit Di-Halogenalkenylen der Gattung 1,2-Dibromo-Äthan, 1,3-Dibromopropan, und 1,2-dibromo-Isopropan und deren Behandlung mit einem sekundären Amin der Art des Dimethylamlns, Diäthylamins, Di-Isopropilamins, Piperidin, Piperazina.

D¹) Erhält der Ester der allgemeinen Formel mit X « CH₂-COOR¹ durch Behandlung des ν -Lactons mit äthylenischem Chlorhydrin oder Bromhydrin in Gegenwart von HgSO^ und Behandlung des 2-Haloäthylesters, der so erhalten wurde, mit Diäthylamin.

Die choleretische Wirkung der Säuren 1st auf Grund vielfacher an der Ratte ausgeführter pharmakologischer Versuche nach dem Verfahren der Gallenfistel und mit einigen Verbindungen, welche Steigerungen im Gallenfluß bewirkt haben, pro Zeiteinheit in Höhe von 100-200$, ohne eine Verminderung der Konzentration das Exkreta bildenden Bestandteile zu bewirken; die pharmakologische Wirkung der untersuchten Verbindungen zeigt sich durch eine starke Steigerung bei der Verabreichung und dauert 2-3 Stunden an.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Erzeugnisse ist insbesondere in der nachfolgenden Tabelle 1 belegt, in welcher Durchschnittswerte angegeben sind, welche mit 5 Gruppen von Je 6 Tieren erhalten wurden, von den abgeschiedenen Gallenvolumen in Abhängigkeit der Zeit bei den mit zwei erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Hatten (Verbindungen A und B).

00988372148

Tabelle 1

Stunden

Verbindung A ' Verbindung B Vergleichsversuche ml Galle £>

0,45 + 0,20 1,18 + 0,30 0,65 + 0,18 0,58 + 0,10 0,50 + 0,05 0,45 i 0,15

0,50 + 0,10 1,10 + 0,25

0,55 + 0,12 0,48 + 0,18 0,48 + 0,22 0,45 + 0,25

0,48 + 0,12 0,45 + 0,08 0,40 + 0,14 0,42 + 0,10 0,35 + 0,25 0,35 + 0,30

quadratischer durchschnittlicher Ausschuß

Verbindung A
Verbindung B

-Phenyl -2 -Hydroxy oy clihexankarboxy 1 -S äure 2-Cyclohexyl-2-E^'droxy-Cyolohexankarboxylsä¹ure.

Weiter kann aus der Tabelle 2 entnommen werden, daß die oholere· tische Wirkung dieser Verbindungen größer als diejenige der wirksamsten heute im Handel befindlichen Gallensekretionsfördermittel ist.

	Stunden	C	Verbindung	Verbindung	Vergleichsversuche
Tabelle 2	O	ml Galle	D	E
Verbindung	1	0,42 .
	2	0,65	0,39	0,45	0,48
3	0,50	^0,50	1,18	0,45
4	0,37	0,58	0,65	0,40 *
5	0,32	0,47	0,58	0,42
	0,30	0,40	0,5p	0,35
	ir-, ⁰^*	0,45	0,35
gf^:'4 ÜÖS883	r/2148 .^	A BAD ORIGINAL

Verbindung C (bekannt) = 1-Phenylpentanol Verbindung D (bekannt) = ^C (l-Hydroxy-Jj-Phenylcyclohexyl-

Buttersäure

Verbindung E (erfindungsgemäß) = 2-Phenyl-2->Hydroxycyclohexan«

karboxylsäure.

Die antispastische Wirkung der Ester und Säuren wurde auf Segmenten verschiedener gesonderter Organe bestimmt und es konnte beobachtet werden, daß der größte Teil der ausprobierten Erzeugnisse die Kontraktion verschiedener Krampferzeuger, sowohl hormonischer, als auch gemütsmäßiger oder sonstiger Herkunft verhindert oder verhuetet, wobei diese hindernde oder verhütende Wirkung bereits bei Konzentrationen von 1 χ 10 ^ und Ix 10 ' auftritt.

Auch die antispastische Wirkung der erfindungsgeraäßen Verbindungen ist deutlicher in der Tabelle 3> dargestellt, in welcher als Konzentrationsangaben die EDc₀ angeführt sind^, welche die Zukkungen isolierter Organe (Endkrummdarm ©Ines Meerschweinchens, aufsteigendes Kolon der Ratte, Leerdarm der Ratte, Uterus der Ratte, hervorgerufen durch einige zuckungserzeugende Wirkstoffe, d. h. Histamin (HiSt₁) 5-Hydroxy-Trlptamin (5 Ht) Aoethylcholin und BaCl₂; in der Tabelle sind außer den erfindungsgemäßen Erzeugnissen auch einige der im Handel befindlichen Antispastikmittel angegeben und die entsprechenden Werte des ED₅₀ zeigen, daß die neuen Verbindungen vorteilhaft diesen letzteren gleichgesetzt werden können.

00S883/2U8

Tabelle 3

Erzeugnisse:
die angewandt
wurden

LG.50140
LG.30141
LG.30144
LG.30127
LG.30128
Papaverin
Buscopan
Spasmamid

Spasmoerzeuger

Hist. 5HT Acethyleholin BaCl

0,1 /üg/ml 1 /ug/ml 0,15 Aig/ml 25

1,5 5
1 ,

7,5«
1 ,

10"⁶ 1,5.10'⁵

10

"7

10 10 10 10 10 10

.10

-8

"⁵ 2,5.ίο"⁵

-5 -6 -4

6 6 1

.10 .10 .10 .10

. 10

2,5. 10"⁷
-7

2,5. 10"⁵ 2,5. io~⁵

10
10
10
10
10

"⁶

~⁶

5 . ίο"⁶ 7,5.10""^ 2,5. ίο"*⁶ 1,5. ίο"⁵ 5 . ίο"⁶

2,5.1ο"⁶,

1 . 10-5

2,5. 10"⁶

LG.30140 = 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxylat des

N-Äthyl-3-Piperidinil
LG.30141 = 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyοlohexankarboxylat des

Diäthylamino-Äthyls
LG.30144 = 2-Cyoloexyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des

2-Diäthylamino-Äthyls
LG.30127 = 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des 2-

(N-Piperidinil)-Äthyls
LG.30128 = 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des 3-Di-

Äthylamino-Propyls

Buscopan = N-Butylbromid des Hyoszins Spasmaraid= Diäthylaminoäthylamid des Monoäthylesters der

Phenyläthy!malonsäure.

BAD ORIGINAL

Die Erzeugnisse gemäß der Erfindung sind weniger toxisch als Papaverin und deren DL₁-Q bei Intrabauchfellverabreichung bei der Maus (Stamm Swiss) von 15 g beläuft sich auf ungefähre 220 mg/Kg (Papaverin DL₅₀ 105 mg/kg).

Die Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung weisen keine hypotensive Wirkungen auf und sind besonders bei Spasmen in den Gallenwegen und Verdauungsdarm angebracht , sei es weil sie auf dem Gallenwege ausgeschieden werden als auch wegen ihrer ausgesprochenen Antiacethylcholinischen Wirkung, welche im gleichen Größengrad desjenigen des Atroplns eintritt.

Aus diesen Gründen bilden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützliche Heilmittel zur Behandlung zahlreicher kränklicher Zustände der Gallenwege und der Leber, sowie zur Behandlung spastischer Zustände des Verdauungsapparates, der Gallenwege, der Urinwege und des Genitalienapparates'.

KLINISCHE VERSUCHSERQEBNISSE

Die therapeutische Zusammensetzung in Pillen, im Nachfolgenden mit (l) bezeichnet, wurde an 40 Patienten beiden Geschlechtes im Alter zwischen 20 und 60 Jahren und je nach dem Krankheitszustand (Deasysis) in folgende Krankengruppen untergeteilt:

geringe und mittlere Leberinsuffizienz chronische Gallenblasenentzündung und GhG «

langenentzündung

Gallensteine bzw. Leiden der Gallenwege menrfaehe ObÄpatlon und Aetiologie

15	Patienten
14	π
8	I!
3	1?

8 8 3/2148 bad

Die diagnostische Beurteilung gründete sich auf die subjektiven und die objektiven Zeichen (Appetitlosigkeit, Brechreiz, Schweregefühl nach dem Essen, Dyschezle, Darmschmerzen) sowie auf die genauen Gutachten aus den gemeinsamen Labor- und Instrumentenforschungen (übliche Urinuntersuchungen, Untersuchungen des Stuhls, des peripherischen Bluts, haematochemische Untersuchungen, Gallenblasenaufnahme, Bauchröntgenaufnahme, Versuch mit Bengal-Rosa, B.S.F.

Im Laufe der Untersuchung wurde eine unterschiedliche Verabreichung je nach dem Befall mit 2 bis 4 Pillen täglich und eine Dauer von 10 bis 30 Tagen vorgenommen, unter Ausschluß jeden anderen Medikamentes, welche irgendwie die therapeutische Wirkung des in Untersuchung befindlichen Präparates beeinträchtigen könnte. Als- Bewertung der therapeutischen Wirkung des 'in Untersuchung befindlichen Medikamentes haben wir die folgenden Beurteilungen in Betracht gezogen:

- gänzlicher Rückgang der objektiven und subjektiven Zeichen, welcher durch die Negativergebnisse der Krankheits-Laboratoriumsgutachten bestätigt wurde

Beurteilung +++

- Besserung der objektiven und subjektiven Zeichen und der Laboratoriumsergebnisse

Urteil ++

- Andauern derselben
Urteil 0

Nach Abschluß der Behandlung mit dem Präparat (Erfindungsgegenstand) wurden unsererseits bei jeder der in Betracht gezogenen Krankengruppen folgende Ergebnisse erhalten:

003883/2148 bad original

- ii -

Patient erkrankt an: Ergebnisse Patientenzahl

geringe und mittlere

Leber-Insuffiziens 10 2 j5 15

Gallenentzündung und

chronische Cholangitis 15 1 0 1Λ

Gallensteinleiden Ψ 1 5 8

Verstopfung 10 2 J>

Aus der Prüfung der Ergebnisse geht offensichtlich hervor, daß die größte therapeutische Wirkung in der von Gallenblasenentzündung und chronischen Cholangiten behafteten Patientengruppe erzielt wurde, wo in 92 % der Fälle ein Verschwinden der Symptomatologie zu verzeichnen war, welche in verschiedenen Fällen hartnäckig war und den gewöhnlichen Behandlungen widerstanden hatte.

Das würde zu dem Schluß führen^, daß d&® Medikament außer der Gallenbildung auch eine Einwirkung auf die ιΊ© !gearteten,, nicht leicht feststellbaren Faktoren hat, die zur Stützung des symptomatologischen Bilden beitragen. Interessante Ergebnisse wurden auch bei Patienten erzielt, welche eine geringe oder mittlere Leberinsuffizienz zeigten, was die pharmakologischen Voraussetzungen für die Widerausgleiehswirkung der.Funktionen der Leberzelle bestätigt. Nicht immer glaubhafte Ergebnisse wurden dagegen bei den Patienten, die von Stopfung mit mehrfacher Aetiologie befallen waren, sowie bei den an Steinleiden der Gallenwege leidenden Patienten, Bei allen Patienten wurde das Medikament einwandfrei geduldet und in keinem Falle wurden unsererseits Nebenerscheinungen auf die Verdauung oder Änderungen bei den hämatochemischen Befunden festgestellt.

00988 V?1< 8

Die nachstehend angeführte therapeutische Verbindung (2) wurde
bei 42 Patienten experimentiert, beiden Geschlechts und im Alter zwischen 25 und 60 Jahren, je nach dem Krankheitsfall in die
folgenden Krankheitsgruppen untergeteilts

- spastische Beschwerden des Magendarms 16 Patienten

- Krämpfe der Gallenwege 19 "

- spastische Beschwerden urologischen Ursprungs 4 "

- spastische schmerzhafte Erscheinungen
gynäkologischer Herkunft 5 "

Als diagnostische Grundlagen haben wir uns auf die subjektiven
Beurteilungen gestützt, die uns von den Patienten angezeigt wurden, sowie auf die Andeutungen, die uns mittels der gewöhnlichen Untersuchungen der Symptomatologie, physisch und funktionell vermittelt wurden und zur Bewertung der therapeutischen Wirkung des Medikaments haben wir uns an folgende Richtlinien gehalten:

- Nachlassen der Schraerzerscheinungen nach einer zwischen 15 bis 30¹ von der Verabreichung verflossenen Zeit, und Besserung oder Verschwinden der instrumentalen oder Laboratoriumsnachweise.
Urteil +++

- Nachlassen, merklich, wenn auch nicht vollständiges Nachlassen der Schmerzerscheinungen.

Urteil ++

- Anhalten bzw. Welterbestehen des Schmerzes
Urteil 0.

Wir haben denPatienten 7 bis 10 Tage lang, 2-4 Pillen täglich, im Abstand von den Mahlzeiten oder je nach Bedarf verabreicht
und die folgenden Ergebnisse erzielt:

009883/2148

BAD ORIGINAL

Patient leidend Ergebnisse Gesamtpatienten·

an: +++ ++ O zahl:

spastische Beschwerden

am Magendarm 15 1 O 16

Krämpfe in den Gallenwegen 15 J> \ 19

spastische Beschwerden

urologischen Ursprungs 2 0 2 K

schmerzhafte spastische
Erscheinungen gynäkologischer Herkunft 1 11 J

Aus vorstehenden Ergebnissen ist zu entnehmen, daß ein Höchstgrad an Wirkung des Medikamentes bei den spastischen Erscheinungen des Magendarms und der Gallenwege erzielt wurde, wo ein Verschwinden der Beschwerden schon nach den ersten Tagen der Verabreichung festzustellen war, während eine merkliche Besserung der Verdauungsfunktionalität und der Leber-Gallentätigkeit zu verzeichnen ist; Nicht konstante Ergebnisse wurden bei urologischen und gynäkologischen Beschwerden erhalten. Einwandfrei ist die lokale und allgemeine Toleranz in Abwesenheit von Neben- und atropinartigen Erscheinungen.

Beispielsweise werden im nachfolgenden einige Aufbereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert:

Beispielil

2-Pheny1-2-Hy droxy oyclohexankarboxy1-8äure

(X » -COOH,R * - CgHc). Dieses Beispiel fällt unter das allge meine Verfahren A.

009883/2148

25 g 2-Hydroxymethylencyclohexanon, verdünnt In 20 oe Äther, werden tropfenweise in einen Behälter enthaltend eine Ätherschwemme aus Phenyl-Magnesium-Bromld aus 19,6 g Magnesium, und 128 g Bromobenzol in 300 cc Äther gemäß bekannten Verfahren, unter Umrühren und Außenkühlung mit Eis zugegeben. Man rührt noch einige Zeit weiter und füllt dann den Magnesium-Komplex aus, und schüttet ihn vorsichtig in Wasser und Eis, man solubilisiert das Hydrat in Magnesio mit 50 cc einer gesättigten Lösung Ammoniumchlorid, fällt das das Ätherstadium aus und extrahiert mit weiterem Äther den Wasseranteil.

Die Ätherextrakte vereinigt und getrocknet, werden eingedampft und der Rückstand im Vakuum ergibt 15 g eines dickflüssigen Öles mit Siedepunkt 0,1 - 0,2 mm Hg, " Dieses Erzeugnis kristallisiert durch Lösung in Äther und Wiederfällung mit Petroleumäther, unter Erhalt von 7 g 1-Phenyl-2-Hydroxyraethylencyclohexan-1-olo. Schmelzpunkt (Kofier) 81-83⁰C. Das so erhalten? Glykol wird nach Trocknung und feiner Zerpulverung in 1,4 1 einer wässrigen Lösung aus 14 g KMnO^ und J g Ka₂CO, aufgeschwemmt und die Schwemme 1 Tag lang heftig gerührt. Alsdann wird das entstandene MnO₂ gefiltert und dem Plltrat wird etwas Na₂SO, bis zum Verschwinden der violetten Färbung zugesetzt; alsdann wird erneut das MnO₂ filtriert und die alkaline Lösung mit konzentriertem HCl angesäuert. Nach einem Tag im Kühlschrank wird filtriert und mit Wasser gewaschen und so 5 g 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylsäure erhalten. Schmelzpunkt (Kofier) l4? - l45°C.

BAD ORIGINAL

009883/2148

Beispiel II

2-Cyelohexil-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxyl-Säure

(X = -COOH R = C₆H₁₁) -

Dieses Beispiel gehört zu dem allgemeinen Verfahren C.

5*6 g S-Phenyl^-Hydroxycyclohexankarboxyl-Säure werden in 75 cc Eisessig gelöst und im Autoklaven in Gegenwart von 0,1 g Platin-

oxyd unter Wasserstoffdruck von 22 kg/cm bei Temperatur von 70-8o°C reduziert.

Nach dem Beendigen der Aufnahme des Wasserstoffs wird die Lösung filtriert und auf 1/5 seines Wertes eingedämpft und im Kühlschrank gekühlt. Das gefällte Erzeugnis wird filtriert und mit Wasser gewaschen und aus Ligroin auskristallisiert, unter Erhalt von 4 g 2-Cyclohexyl-2-Hydroxycyclohexan-Karboxylsä¹ure. Schmelzpunkt (Kofier) "122~X24°G.

Beispiel III -

2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Esslg-Säure:

(X = -CH₂ - COOH, R = CgH₅) Dieses Beispiel gehört zum allgemeinen Verfahren B.

Eine Ätherlösung von Phenyl-Magneslum-Bromid (hergestellt aus 2,4 g Magnesium, 15*4 g Bromobenzol und 100 cc absoluten Äthers) wird (unter Stickstoff) unter Rühren und Einkühlung, im Laufe von ca". 2 Stunden einer Lösung zugegeben, die aus l8g Cyclohexanon-2-Äthylacetat in 100 cc absolutem Äther hergestellt wurde,

009883/2148

Nach einstUndigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 100 cc HgSOh SN versetzt. Man entfernt die organische Schicht, wäscht die wässrige Schwemme mit Äther und die zusammengegebenen Extrakte werden auf Na₂SO^ getrocknet und bis zur Trocknung eingedämpft. Durch Fraktionieren des Rückstandes werden 9,2 g eines dickflüssigen Öls mit Siedepunkt bei 155° - 1^7° bei 0,15 ~ 0,2 mm erhalten.

Nach der Behandlung mit Petroleum-Äther im Vakuum wird das Erzeugnis fest und wird aus Petroleumäther kristallisiert, unter Erhalt eines festen, kristallischen, farblosen Erzeugnisses, das bei 58° - 59°C schmilzt, und dem erwünschten % -Lacton der Säure entspricht.

8 g dieses ^ -Lactone werden auf Rückfällen erhitzt 5 Stunden lang in einer Lösung von 5 g KOH in 50 cc Methanol. Nach der Verdampfung der Methanollösung, Zersetzung des Rückstandes in 100 cc Wasser, Waschen der wässrigen Lösung mit Äther und nachfolgender Säuerung mit verdünnter Schwefelsäure, werden 6,2 g der gewünschten Säure erhalten, welche nach dem Kristallisieren aus einer Mischung Äther-Petroleumäther (ls5) als eine feste farblose Masse mit Schmelzpunkt bei 130-131°C (Kofier) erhalten wird.

Beispiel IV;

2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxylat des N-Äthyl-3-Piperi-dinils:

(X-- -COO K^ i R

SAD ORIGINAL

009883/2148

I₇ -

Dieses Beispiel gehört zum allgemeinen Verfahren A¹ zur Herstellung der Ester. *

5*5 & 2-HydrQxy-2-Phenyl-Cyclohexankarboxyl-Säure werden in ca, 15 cc Isopropanol (absolut) aufgelöst und der Lösung werden der Reihe nach 7 cc einer Methyllösung enthaltend 1,8 Kaiimethylat, und 3,7 g 3.Chlor-N-Äthyl-Piperadin zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden lang rückfließen lassen, nach Abkühlung der anorganische Niederschlag filtriert und der Alkohol im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird mit 50 cc HCl 0,5 N extrahiert, die Ghlorlösung zweimal mit Äther extrahiert, mit NaOH alkalinisiert und das so abgetrennt öl mit Äther ausgezogen. Das Ätherische - getrocknete Extrakt hinterläßt nach Eindampfen einen Öligen Rückstand, welcher im Vakuum destilliert j5,2 g 2-Phenyl-2-Hydroxy -Cyclohexankarboxylat des N-Äthyl-3-Piperidlnile in Form eines farblosen Öles mit Siedepunkt bei q 08 mm Hg ^K53*"155°C ergibt.

Beispiel V

2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxy1 des 2-Diäthyl-Amino-Äthyls:

/^C2^H5

/5

(X - - COOCH₂-CH₂-N j R

XCH

Dieses Beispiel gehört zu dem allgemeinen Verfahren B¹ zum Erhalt der Ester.

009883/2148

5 g Hydroxy^-Phenyl-Cyclohexankarboxyl-Säure werden mit 10 g Phosphor-Pentachlorid versetzt und zwar zunächst bei Raumtemperatur und danach eine Stunde lang bei auf Wasserbad mittlerer Wärme. Das Phosphor-Oxyqhlorid wird im Vakuum destilliert und der aus einer Mischung von Monochlorid und Bi-Chlorid bestehende Rückstand wird mit anhydrischem Xylol aufgenommen und langsam tropfenweise unter Umrühren in eine Xylen-Schwemme aus Natrium-Diäthylaminoäthanoat eingegeben, die aus 2,5 g 2-Diäthylamin-Äthanolat und 0,5 Natrium hergestellt ist.

Naoh Beendigung der Zugabe wird einige Stunden lang weiter erhitzt, filtriert und die Xylenlösung verdampft, und alsdann der Rückstand mit 55 cc Salzsäure 0,5 N ausgezogen und nach Waschen mit Äther wird die öhlorsüure Lösung alkalihisiert und das abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Dieses letztere Extrakt hinterläßt nach Verdampfen einen Rückstand, welcher nach Kochen einige Minuten im Wasser, in Äther aufgenommen und im Vakuum destilliert wird und 5,5 g eines Öls mit einem Siedepunkt ₀ ^ /_Q c bei 134-135^OC ergibt.

Beispiel VI (Gemäß dem allgemeinen Verfahren D¹)

2-Phenyl-2-Hydroxy-oyolohexan-Azetat des Diäthylamino-Äthyls

Ch

(X = -CH₂-COOCH₂-CH₂-N^' ^{2 5} i R = CgH₅

C₂H₅

Die Lösung von 6 g Laoton der 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexan-Essigsäure und 12 g 2-Brom-Äthanol in 30 cc Kohlensäure-Tetraohlorid wird während 4 Stunden auf 70⁰C in Gegenwart von 10 00 85#iger HgSOh gehalten. Mit Siewasserbehandlung, Trennung der

00S883/2U8 bad original

organischen Schicht und Verdampfung des Lösungsmittels, wird 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexanazetat des ρ -Bromoäthyls erhalten, in Form eines öligen Rückstandes, welcher durch Fraktionierung, 2,7 g eines dickflüssigen farblosen Öls ergibt, das bei 15O°-157°O siedet, bei 0,15 - 0,2 mm. Die Mischung von J5,7 g von 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexanazetat des β -bromo-Äthyls und 0,9 g Diäthylamin wird unter Druck 12 Stunden lang bei 110°C erhitzt. Die erhaltene Masse wird mit Äther gewaschen und die Ätherlösung wird mit verdünntem HClausgezogen. Durch Alkalinierung der wässrigen sauren Lösung, Extrahierung mit Äther und Verdampfung der organischen Lösung, wird ein· öliger Rückstand erhalten, der fraktionierter Destillation unterworfen wird. Es werden dadurch 1,2 g dickflüssiges öl, farblos, erhalten," das bei 130° - 1^2° bei 0,1 mm siedet.

Beispiel VII: N,N* - f2 (2^f -Phenyl-2* -Hydroxy-Cyclohexankarboxy )Äthyl| -Piperazin

HO

. _? HO C₆H₅

X = -COO-CH₂-CH₂-N^ y N-CH₂-CH₂-OC >< R = CgH₅

Dieses Beispiel gehört zu dem allgemeinen Verfahren C^!.

Zu 10 g 2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexankarboxyl-Säure gelöst in 40 cc Isopropanol werden 20 cc einer Methyllösung zugesetzt, die 3,15 g Kalimethylat enthält und die sich ergebende Lösung wird langsam tropfenweise zu 3Ü5»8 g in 10 cc Isopropanol gelöstem 1,2-Dibromomethan zugesetzt, unter Rühren und Erwärmen unter Rückfluß. Nach dem Zusetzen wird weiter 6 Stunden lang erhitzt, alsdann wird abgekühlt, der anorganische Niederschlag gefiltert und die Lösung verdampft; der so erhaltene Rückstand

009883/2148

wird mit Äther aufgenommen, mit einer verdünnten Lösung von Natriumkarbonat, Wasser gewaschen und schließlich getrocknet und destilliert unter Erhalt des 2-Phenyl-2-Hydroxy-CycIohexanKarboxylats des 2-Bromoäthyls in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt _n _o bei 158,5⁰C.

Der so erhaltene Halo-Ester wird mit 0,45 Äquivalent des anhydriden Piperazine und 1 Äquivalent Triäthylamin versetzt und die Lösung auf 120⁰C 12 Stunden lang im geschlossenen Behälter gehalten. Das Umsetzungsprodukt wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und aus der sauren Lösung wieder gefällt, nach Waschen mit Benzol, über Alkalinisierung mit Natriumhydroxydj dasselbe weist nach Umkrlstallisierung in Äthanol, die Form farbloser Kristalle mit Schmelzpunkt l40-l° auf.

Beispiel VIII

Weinsaures 2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexankarboxylat des N-Äthyl PiperidinilsV

X = -COO- (^\ COOH R - -CA

CH-OH

CH-OH
COOH

1*65 g 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Carboxylat des N-Äthil-Piperidinils, gelöst in 50 cc Äther werden mit 50 c° einer Lösung aus Äther enthaltend 0,75 g Weinsteinsäure. Aus der sich ergebenden Lösung scheidet sich ein öliges Erzeugnis ab, welches nach wiederholtem Waschen mit Äther in Form farbloser hygroskopischer Kristalle zeigt, mit Schmelzpunkt bei 65-70°.

/ 2 1 Λ β BAD ORiGiNAL

Beispiel IX

2-Phenyl-2-Hydroxy"Cyclohexan~Karboxylat des Diäthyl-Methyl ammonium-Äthyl-Jodids

x = -coo-ch₂-ch₂-n - c₂h₅ j * '

\h,

1*5 S 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexanearboxylat des Diäthylaminoäthyls und 0,78 g Methyljodid werden in 5 cc Methanol gelöst und die Lösung in geschlossenem Behälter 7 Tage lang bei 6o° gehalten. Durch Verdampfen der Reaktionslösung wird ein Erzeugnis erhalten, welches nach Waschen mit Äther und Kristallisieren aus Isopropanol die Form hellgelber Kristalle mit Schmelzpunkt bei l^j5-5° aufweist.

Mit den allgemeinen zuvor beschriebenen Verfahren sind folgende Vebindungen erhalten worden:

1) 2-Pheny-l-2-Hydyoxy-C!yciohexan-Karboxylat des 2-(N-piperIdinll-Äthyls ( X = -COO-CEl)-CHp-^ \; R = -CgH₅)

Siedepunkt _Q

^C*

2) 2-Phenyl-2-Hydroxy-cyolohexancarboxylab des 2-Dlisopropil-amlno· s (X = -COOCH₀ -CH₀ -N^ 3 J j R = -C^Hc)

j ι

J5) 2-PhönyL-2-F^droxy-CycLohoxanoarboxyLat des DläbhylaminolsopropyLfJ (X - -GOOCiI -CH₂ - ^₁ ² 5 ; Il - - CgH₅ ) j

CH₅ *-b-

Of) , . ./ >i'\i '■' ^:U BAD

4) 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexancarboxylat des 3-Diäthylamino-2-dimethyl-PropyIs

CHN^ ²

(X - -COO-CH₂-J -CH₂-N^ ^{2 5} j. R Cb ^C2^H5

₅ 2^H5 Schmelzpunkt: 59-6o°C.

5) 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexancarboxylat des 2-Dimethylamino-Äthyls

/°^H3 '

. /3

(X = -COOCH₂-CH₂-N^ ί R =

CH

Siedepunkt _Q ^- 127-128⁰C

6) 2-Phenyl-2-Hydroxy-cyclohexancarboxylat des N-Methyl-3-PIperi· dinils

X - -COO-[ I ; R

Siedepunkt: ₀ j^ 150⁰C.

7) 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexancarboκylat des 3-Dläbhylamino propyls

/₅

(X = -COO-CH₂-CH₂-CH₂-N_x ; ft -

C₂H₅

Siedapunkb:' _Q

8) 2-Cyclohexyl-2-Hydroxy~Cyclohexancarboxylat des 2-diäthylamino· Äthyls '

/CpH₁-

(X = -COOCH₂-CH₂-N ^D ι R

^XC₂H₅

Siedepunkt: _Q g 165°C.

9) 2-Cyclohexil-e-Hydroxy-Cyclohexan-Carboxylat des 2-Diäthylamino-IsopropyIs

(X = -COOCH-CHo-Nr'^{2 5} ; R = -C₆H-,-,) I v« ti " ° ■*-■*-

^2^H5

Siedepunkt: _Λ , l48-50°C

U f i.

10) 2-Cy c lohexi 1-2-Hydroxy-Cy c lohexan-Carboxy lat des jJ-DlSthyl amino*2-Dimethy1-PropyIs

₅ ^₅ (X = -CH₂-C -CH₂-N ; R « -Cß^Hn) CH-, ^2^5

Schmelzpunkt 36 - 39°C (farblose Kristalle)

11) 2-Gyclohexyl-2-Hydroxy-<!yclohexancarboxylat des 2-Diisopro pylamin-Äthyls ^ ^₅H₇ iso

(X - -COOCH₂-CH₂-N j R -

C-,Hy iso

Siedepunkti ₀ ^₀ ^ 152°£!.

8883/2U*

12) 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cycloheχan-carboxylat des 2,2-dimethyl-3-(4'-Morpholinyl)-Propyls

R = C₆H₅ .

X = -COp-CH₂-C -CHp-I^ )o
OH-?

Schmelzpunkt 76-78⁰C farblose Kristalle.

2-Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-carboxylat des 1-Äthyl-J5-Piperidinils

it ⁼ Kz/Ztli 1

x = -coo-l

L „

Siedepunkt _{Q 2} 198-200⁰C hellgelbes Öl.

14) 2~Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Carboxylat des 3-Diäthyl· aminpropyls

X = -COO-CH₂-CH₂-CH₂-N

C₂H₅

Siedepunkt _Q , 183⁰C gelbes

öl

15) 2-Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cyclohexancarboxylat des 2-Dimethyl· amino-Äthyls

O XX

X « -COO-CHp-CHp-IT

^Λ ^v CH,

Siedepunkt _n. ,.^^ I60 farbloses öl

009883/2148 ₈ad

l6) a-Cyclohexyl-S-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxylat des 2,2- -^-(4'-morpholinll)-Propyls

= -COO-CH₂-C -CH₂ - N(

CH₃

Siedepunkt _{n Λκ} l69°C farbloses Öl

17) 2-Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxylat des 1-Methyl-3-Piperidinil

T) f XI

X = -COO-

CH
Siedepunkt: _χ ^ l85-6°C gelbes öl

18) 2-Cyclohexyl^-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxylat des 2-(l-Piperidinil)-Äthyls.

X = -COO-CH₂-CH₂-N / \

Siedepunkt , 166-7⁰C gelbliches öl. υ, 1

Die Salzbildungsprodukte der vorgenannten Amino-Ester mit anorganischen Säuren (beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure) und mit organischen Säuren (wie Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure etc.) und die Erzeugnisse für die

009883/7UB

Quaternaerisierung mit Alkyl^Halogeniden (wie M£hyl~Bromid, Methyl -Jodid, Äthyl-Bromid, Butyl-Br oraid) und mit p-Toluolsulfat des Methyls, besitzen gewöhnlich die Form von ölen oder amorphen, nicht kristallisierbaren Harzen und nur in einigen Fällen als kristallinische Erzeugnisse. Es werden in der Folge die bedeutsamsten Fälle beschrieben:

1. 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des Diäthylaminoäthyl-Chlorhydrats:

FARBLOSES, dickflüssiges öl mit den theorischen analythischen Angaben übereinstimmenden Eigenschaften

2. 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des 2-Dimethyl-3--triäthylammonium-Propyl-Jodide ,

Ein festes, amorphes, niedrigschmelzendes Erzeugnis;

3· 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylats des 2-Dimethyl-3-Dimethyl-Methylammonium-Propyl-Jodide: gelbes, amorphes, niedrigschmelzendes Pulver

4. 2-Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des 2-Dimethyl-3-diäthylmethylammonium-Propyl-p-Toluolsulfates; farblose Kristalle mit Schmelzpunkt bei l4o-l44°C.

5. 2-Cyclohexyl-2-Hydroxy-Cycloheχankarboxylat des 2-Diisopropyl-Methylammonium-Äthyl-p-Toluolsulfonat; gelbes, dickflüssiges öl.

009883/2U8

Therapeutische Zusammensetzungen mit inerten und wirksamen Bestandteilen

- Therapeutische Zusammensetzung des choleretischen Medikffihtes: (l)

Pastillen von 0,5 g ca., jede enthaltend:

2-Pheny1-2-Hydroxy-Cyclohexan-Karboxyl-Säure 100 mg (0,1 g) /Milchzucker 110 mg

\Avicel (mikrokridställine Gelatine) 40 "
Inerte |_Zucker - _24o «

Füllstoffe _m_,, ₇ „

Magnesium-Stearat 5 "

Dosis 1-2 Pastillen pro Mahlzeit.

Therapeutische Zusammensetzung des choleretischen Medikamentes:

assoziiert mit einem gallentreibenden Wirkstoff (1-A-) Pastillen von 0,5 g ca. jede enthaltend:

2-Pheny1-2-Hydroxy-CyclohexankarboxyIhSäure 100 mg

/Antrachinonische Glykosite
\ der Cascara saraga 40 mg

• 40 "

(Trockenes Extrakt der Artischoke 25 "

ί " " " Belladonna 5 "

Vyitamin PP 10 "

ί Milchzucker 20 "

Avice1 70 "

Zucker I50 "

Talkum 20 "

Magnesium-Steirat 20 "

Dosis: 1-2 Pastillen pro Mahlzeit

009883/71A8

- Syrup; enthaltend pro 100 ecm (l-B)

2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexan-karboxyi-Säure 1 g
Natron 0,38 g

/Olykoside antrachinone
• j der cascara saraga 0,1 g

Wirk- f flüssiges Rhabarberextrakt 5 g

stoffe J " Artischokenextrakt 2. g

" BeIladonna-Extrakt Ο,ΟδΟ g

Vitamine PP 0,50 g

/sorbitol 100#-ig 35 g

inerte \_ZuQkeli 10 g '

Stoffe .^Äthylalkohol 95^-ig 7 e.c.

Dosisί 1-2 Löffel mit ca. 10 cc bei den Mahlzeiten.

- Therapeutische Zusammensetzung des Antispastikum: (2)
Kompressen mit 0,1 enthaltend;

2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat
des 2-Diäthylaminoäthyls

/stärke inerte V _Milchzucker ⁵^¹¹- Talkum stoffe I Magnesiumstearat

Dosis: 2-4 Pastillen täglich, fern von den Mahlzeiten.

- Zusammenstellung des Antispastischen Medikamentes mit Zusätzen an schmerzlindernden Mitteln

Kompressen je 0,350 g enthaltend«

10	mg
4o *rzr\*	η
30 15	U
5	tt

0 0'9 8 8 3 / 2 1 4 8 ^ßAD

2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyclohexankarboxylat des 2-Diäthylaminoäthyls

Wirk- Γΐ-Phenyl-2,^-Dimethyl-S-Pyrazolonstoffe j 4-Methylamino-Natrium-Methasulfonat

ί Stärke Milchzucker Talkum Magnesium-Stearat

Dosis: 2-4 Pillen täglich, fern von den Mahlzeiten.

10 mg

200 "

60 "

45 ^M

25 "

10 "

Obgleich nur die bevorzugtesten Ausbildungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind, versehen sich sämtliche dem Fachmann zugänglichen möglichen Änderungen als unter den Erfindungsbereich fallend.

Ansprüche;

BAD

ÖÖ9883/2U8

Claims

SO

Ansprüche

1) Erzeugnisse mit nützlicher therapeutischer Wirkung, gekennzeichnet durch die nachfolgende.allgemeine Formel:

TL

in welcher

a) wenn X - - COOR*

R¹ » - Hj -CH₂-CH₂-N -

Ι/ηΠι

? ³

-^c -

I 3

BAD

009883/2148

b) wenn X - -CH₂-COOiI¹

- 0-0 0

O E

R¹ = H) -(CH₉),-

2# Erzeugnisse mit antispastischer Wirkung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

in welcher«.

a) wenn X'=-COO-

- COO-

-^χΙ

J -C00(CH₂)₂- < }-COO-OH-CH₂-

2^H5

-σ00-(0Η₂)₂-Ι<^ J3H|

j -COO-CH₂-C - CH₂ - Ν<Γ ^GH3 ^C

-C00-(CH₂)₂-i/ Λ J - COoi J J - COO -

C₂H₅

. _C„

009883/2148

si

>- O - C

b) wenn. Χ» =

3-O

- CH₂-COO-(CH₂)₂ -

3· Erzeugnisse mit choleretlsoher Wirkung, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel:

in welcher: a) wenn

«-COOH

-COOH

b) wenn X te

4. Die anlonenhaltigen Sal«·, therapeutisch vom Organismus erträglich, gemäß der baslsohen Beter des Patentanepruohes 2,

009883/2148

SAD

5· Die Quarternitärverbindungen der basischen Ester des Patentanspruches 2, mit; Alkyl-Halogeniden und mit Methyl-Paratoluolsolfat.

6.. Therapeutisch wirkende Zusammensetzungen, enthaltend eines der Bestandteile gemäß Patentanspruch 1, mit mindestens einem inerten Bestandteil, der dem menschlichen Körper verträglich

7. Zusammensetzungen, therapeutisch wirksam, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, mit mindestens einem Wirkstoff aus der Reihe der Antrachinon-Glykositen der Gascara Sagrada, Rhabarberextrakt, Artischokenextrakt, Belladonna-Extrakt, Vitamine PP, l-Phenyl-2,3-Dimethyl-5-Pyrazolon-4-Methylamino-Natriu-Methasulfonat,

8. Verfahren zur Herstellung der Säuren gemäß Patentanspruch 3# dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Hydroxymethy!cyclohexanon mit einem Reagenzmittel von Grignard umgesetzt wird, das erhaltene Glykol separariert und dasselbe oxydiert wird, oder daß der Aethylester der 2-Cyclihexanonesaigsaeure mit einem Reaktionsmittel von Grignard umgesetzt wird und das entstandene Laoton hydrolisiert wird; oder daß die 2-Phenyl-2-Hydroxy-Cyolohexankarboxylsäure in Wasserstoffumgebung unter Druok in Gegenwart eines Kathalisators reduziert wird.

9. Verfahren zur Herstellung der basischen Ester gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dai das Kalisalz des entsprechenden Säure mit einem Amino-Alkyl-Chlorid umgesetzt wird und der Ester Isoliert wird; oder daß die entsprechenden Säuren warm chloriert werden, daß das erhaltene Rohohlorld mit einem Amln-Alkohol umgesetzt wird oder mit einem Matrlumalkoholaten, oder durch Veresterung dar entsprechenden

0098 η / > 14 8

Säure mit einem Alkylhalogenid und durch Versetzung des entstandenen Halo-Esters mit einem Sekundaer-Amin; oder durch Versetzen des entsprechenden ^f -Lactone mit äthylenischen Halo-Hydrinen und durch Behandlung des erhaltenen -2-Haloesters mit einem Alkylamin·

Patentanwalt Dr.Andrejewski

0 0 ^!) 8 8 ) / 2