DE1618310A1

DE1618310A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Formiminoaethern

Info

Publication number: DE1618310A1
Application number: DE19671618310
Authority: DE
Inventors: Pal Benko; Kiss Julianna Dr Rosdy Geb; Ferenc Dr Oerdoegh; Laszlo Dr Pallos
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1966-04-21
Filing date: 1967-04-13
Publication date: 1971-03-11
Also published as: BE697217A; SE332977B; GB1158619A; DE1618310B2; NL6705576A; AT268259B; DK124255B; IL27806A; CS157030B2; CH513130A; DE1618310C3; NL151359B

Description

Dr. Ing. Jörgen Schmidt Dr.rer.nat Bru^o Rejizner

Patentanwalts

8 München 2,Hermann~Sa(k-Sfc2

13, April 1967 XTnser Zeichen ? P~3128^1

Patentanmeldung

für

Sgyesült GrySgyszer- 4s Tapszergyar Budapest Xo - Kereszturi νΛ 30-38 (Ungarn)

"betreffend VEHB¹AHRIiN ZUR HEHSiIELlAJN(J "VON NEUEN

Diö Srfindimg betrifft die Herstellung von neuen, .therapeutisch wirksamen N^Nätphtnyl» bzw, N-TetrahydronapJx thyl-fomdiaiiioäthfcrn und denen SaXsen und qufirtärett

Unt*r den derartigen Nftpnthyl-formiminoätherderivatön: nur der N-<a«ife.pii1ii2yl)-f o»miiaieo-«ietliyiÄtn#r <irgl_# Am. Ohea. J^.Jäj,- 515/1891/), weloaer ·

dleeö3? Literaturstolle durch Uiaeötzan dös το» «-yorjanapiithölid mit Methyl jodld hergestellt wurä.*, DIe- ·# ifethode kann a'o^r nioht ale Grundlage tin«? QlJLgtE6in εη-

a^nthesö dömrtigtir Vurbiiiaungtm

193 81 Vi 1 01- - - ' - . BAD

dienen, es^wux^^n äahes andere, zur Herstellungvon äthern anderer. Typs an sieh bekannt© Methoden. (vgJ-r'J. Am. Chem.-Soc, 22» 3301_ C19555* W S»timtechr±£*rJEev ~Z~y& 553) zur Synthese der neuen N-Naphtl^rl- bzw. N-Tetrahydronaphthyi·- noäthern wöiterentwidkelt.
Die neuwn Verbindungen der Fornel I A-H s

worin A für tdne gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome, Hydroxylgruppen oder SuIfonsäure-reste substituiert* Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe und R für eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 16, wenn aber A eine unsübstituierte ot-Kaphthylgruppe vertritt, von 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylreste enthaltende Dialkylaminoalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe stehen, bzw. deren Salze oder quartare Ammoniumderivate werden erfindungegoiaäi) derart hergestellt, dafl man ein Amin der allgemeinen Porsiel II

' ■ \ A — NH₉ II

worin A die obig« Bedeutung hat, mit einem Qrthoanelaeneäure» ester der allgemeinen Formel III ^

; CB. » (OK), III

worin B, die obig« Bedeutung hat, in .Anwesenheit oder Abwesenheit eines saugen Katalysators usa*»tzt und gegebenenfalls den f erhaltenen F-IfQpntisyi·· fe2w. Hh !^trahyd^oi^i^tisylforiminoätheJP des elägemeinen Foi?mel I, in welchen an Stelle von B eine niedere Alkyl gruppe, besonders eine Methyl- oder Äthjlgruppe stent,

_8ÄD

mit einem höheren /bzw. tasisoh--eubsti*uljBrten Alkohol der allgemeinen Form«l IV ·

R* - OH IV

worin R' eine der Definition von R entsprechende, aber mindestens 3 Kohlenstoffatome enthaltende aliphatische Gruppe, oder eine sonstige, der Definition von R entsprechende Gruppe vertritt, umäthert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an eich bekannter Weise in ein therapeutisch anwendbares Salz bzw. quartäres Ammoniumderivat überführt*

Die Umsetzung des Amins mit dem Orthoameisensäareester und in der Anwesenheit oder Abwesenheit eines apolaren Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 50° und 200° O₁ zweckmäßig bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt« Als saure Katalysatoren haben sich z.B. die Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, wie die p-Töluolsulfonsaure gleichsam bewährt. Zur Erreichung von höheren Ausbeuten hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin der allgemeinen Formel II mit einem 1- bis 6-molarem Überschuß dee Orthoameisenpäureesters der Formel III umzusetzen.

Eb wurde ferner gefunden, daß man in einigen Fällen, besonders wonn die Herstellung des entsprechenden Orthoameisensäureestfers Schwierigkeiten bereitet, ν^eI einfacher und mit besserer Ausbeute den das gewünschte Radikal R enthaltenden Formiminoäther erhalten kann, wenn man den leieht zugänglichen N-Haphthyl- bzw. N-TetrahydronaphthylforBdmino-meth^l- bzw. Äthyläther herstellt und dann diesen in der obenerwähnten Weise mit dem entsprechenden, das gewünschte Radikal R enthaltenden

:/5105 ":■"- ^;-'-—■·

BAD ORIGINAL

16183TO

Alkohol E-OK umäthert. Diese Umätherung kann mit einer äquimolaren oder zweckmäßig überschüssigen Menge des Alkohols unter Kochen des Reaktionsgemisches durchgeführt wer* den. Bei der Umätherung werden Alkalimetalle oder Alkalialkoholate, zweckmäßig metallisches Natrium als Katalysator angewendet«

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können an sich therapeutisch angewendet werden, man kann sie aber auch durch Umsetzen mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein therapeutisch anwendbares Salz überführen oder, aus den Basen in an sich bekannter Weise quartäre Ammoniumverbindungen herstellen.

Die erf-indungsgemäß hergestellten N-ÜTaphthyl- bzw. N-iEetrahydronaphthyl-foriQiminoäther zeigen eine sehr starke anthelmintische Wirkung. Zur Untersuchung der Wirksamkeit dieser Verbindungen wurden hauptsächlich wohlentwickelte Exemplare von Ringwürmern (Tub if ex rivularium und Enchytraeus albidus) angewendet. Die minimale helminthicide Konzentra- ) tion wurde nach der Methode der geometrischen Reihenverdünnungen, untsr .Beobachtungen von 1-96 Stunden bestimmt. Auf Grund der erhaltenen Ergebnisse hsrtxMi sich die untersuchten neuen Verbindungen wesentlich wirksamer erwieseny alj=L.djLe bisher bekannten und angewendeten Anthelmintioa,

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulichtj die Erfindung ist aber keineswegs auf diese Beispiele beschränkt.

109811/2105

Beispiel 1;

143 e (1 Mo-I)- α-Naphthylamin werden in 500 g 0,37 Mol) ortho-Ameisensäure-äthylester, unter Zugabe von 6 Tropfen 20%igem salzsauren Äthanol gelöst. Die Losung wird 3 Stunden gekocht, darm werden der Überschuß, des OrfchoaiaeisensÄure- " esters und der entstandene Alkohol im Vakuum abdestilliert» Der erhaltene lT-(a^Haphth3rl)-forinimino-äthyläther wird aus Benzol kristallisiert; F. 41-43⁰O.

Analyse: C^^EjJS© (199,26) ' \

berechnet: 0 78,3%, ~H 6,57%, Ή 7,2%

gefunden: C'78,71%, H 6,82%, 3ST 7»04%

Beispiel 2:

20 g (0,135 Mol) TetrahydrQ-a-naphthylamin werden in Anwesenheit von 0,2 g p-Toluolsulf onsäure mit 106,1 g (1 Mal) Orthoameisensüure-methylester bei 90⁰O umgesetzt_f wobei der entstehende Äthanol laufend aus dem Beaktionsgemisch abdestilliert wird« Die "Efee&tion ist nach dem ^destillieren "'

der berechneten 10,9 ml Methanol beendet.· Mach Entfernen des Überschüssigen Orthoameiseneäureesters wird der erhaltene li-(«^0?etrahydronaphthyl)HPormimino-*methyläthe]? im Vakuum fraktioniert. Kp. bei 0,1 Torr. 96-97°O_c

Analyse: O₁₂H_x^No (203_r28)
berechnet! 0 76,2%, H 7,98%, H 7_f41% C 76,25%, H 8,08%, N 7>41, %

1/2101

Beispiel 3:

25 g (0,175 Mol) et-Naphthylamin werden in der Lösung von 40 _r6 g (0,175 Mol) Oarthonmeiaeneäure-n-butylester in 200 ml abs. Xylol gelöst, dann mit 0,3 g Eisessig versetzt und 4 Stunden unter Bückfluß gekocht. Nach Abdestillieren dee Lösungsmittels und des gebildeten Nebenprodukts wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Als Produkt wird ^(a-Hajpktbyl) -£otbl1 mlno-sa-butyläther erhalten; Kp.q * 122r<£it?G·

Analyses O₁₅E₁^NQ (.225,28)
berechnet: 0 79,9 JSr H* 6,72 %_% N 6,22 % gefunden: 0 79,97SS, H 6,25 %₉ N 6,53 % Beispiel 4:

286 g (2 Mol) ß-Naphthylamin werden in 592,8 g (4 Mol) Orthoameisensäure-äthylester gelöst und nach Zugabe von 0,2 g Iticfphorsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Der während der Reaktion gebildete Äthanol wird laufend abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird duroh Fraktionieren im Vakuum gereinigt. Es wird auf diesfc Weise N-(ß-Haphthyl)-formimino-äthyläther erhalten} Kp. _{Q χ} 110-115⁰O,

Analyse: C₁₃H₁₃NO (199»26) .

berechnet: 0 78,3 %, H 6,57%> N 7^22 % gefunden: 0 77,79%» H 6,99%, N 7,17 % Beispiel 5;

286 g (2 Mol) ß-£fephthylamin werden mit 530,5 g (5 Mol) Orthoameisensäure-methylester und O₈5 g p-Toluolsulfonsäur© ta der im Beispiel 1 beschriebenen Weise uageselii^. Ss wird Ii-(ß-Iiaphtiiyl)-formimino-inö thy läther erhclt*nj

109811/21Oi

Analyse: O₁₂H₁₁HO (185»23)
berechnet: C 77,7 %\ H 5,98 %, F 7,56% gefunden; C 750% H 6,02 %, N 7,42%

7f5 S (O₅0406Mol) N-(ß-Naphthyl)-f

werden in 60 ml abs; Aoeton bei 25⁰O mit 14_t19 g (0,1 Mol) Me- -thyljodid umgesetzt. Das gefällte N-(ß-Naphthyl)-fös»mimino- -methylather-methojodid schmilzt bei 246-248^QC (Zers.),

Beispiel 6; ä

40 g (0,26 Mol) TetreJ^djN>-«*«Äj>hthylÄBi»μ**&»ω yustwcr Zugabe von 0,2 g konz. Schwefelsäure mit J.48j2 g (1 Mol) OrthosLmeie«nsäure-äthylester umgesetzt und das ReaktioBSgemisoh. in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt, Es wird als Produkt N-(a-afetraJ3ydr©Äaphthyl)^^ erhalten} KpV₀ QO^ 87-θ8°σ.

Analyse: G₁₅H₁^NO (203,28) -

berechnet: ' 0 76,8 JS, H 8,43 %_r »6,88% gefunden·. 0 77,74 %, H 8,93%,' N 6,7 %

Beispiel 7:

24-,02 g (0,1 Mol) l-Amino-2«hydrosynaphtalin-4-ettlJitn·· säure werden alt 148,2 g (1 Mol) Orthoameisensäure-äthylester unter Buhren 5 Stunden beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt, dann wird das Gemisch abgekühlt und der abgeschiedene 2-Bydro:^-4-su2fo-l-naphthyl-fo abfiltrier* j das erhaltene Produkt schmilzt bei E98-5C0*C,

Analyse: C₁₃H₁₄ITO₅S (295,31)

berechnet: C 52,8 %, H 4,43 %% N 4»7* %₉ S 10_f08 % gefunden« β 53,48 %, H 4,47 %, N 4,7g %, S 10,(5^.-Bfcispiel 81 χ

Sine Lösung "von 0,05 g Natriummfctall in 110 ml (1 Mol)

1M8J1/21Q5 - ■- ■—-

" "■■... ■■;*:;."■ ■.■■■-".' BAD ORIGINAL

prim. Isoamylalkohol wird mit 39,8 g (0,2 Mol) N-(ß-Naphthyl)- -foradjidno-äth^läther versetzt und das Gemisch wir<i bi* awua Abde still leren der berechneten Menge von Äthanol gekocht. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert; als IToduJrt wird lT-(ß-lTaph*hö,l)-io^mimincy-ieoainylä*±u»jr <Mriaal*©ja, ^KP«o 05 Ü7~ -122⁰G₀

Analyse: O₁₆H₁₉NO (241,32)
berechnet: C 79,7 %_t H 7,92 %_% N 5,β % gefunden: C 79,6 ^, H 8,18 JS, N 5,59 ^

Beispiel 9:

Einer Lösung von 0,1 g Natriummetall in 3I6 g (2 Mol) n-Decylalkohol werden I99 g (1 Mol) N-(ß-Naphthyl)-formiinino- -äthyläther und 2^0 ml abs. Toluol zugesetzt« Das Gemisch wird gekocht und der entstehende Äthanol in azeothropem Gemisch mit Toluol aus dem Reaktionsgemiseh abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert; der als Produkt erhaltene N-(ß- -Naphthyl)~foriul.aiino-n-de ty lather siedet unter 0,05 sam Hg bei 167⁰C

Analyse: C₂₁H₂₉IK)- (311,^5)

berechnet: 0 80,8 %, H 9,37 %_t N 4,49% ^;

gefunden: C 30,34 %_f H^ 9,88 JS, U 4,72 % .

6,2 g (0,02 Mol) N-(ß-Naphthyl)-forinimino-n-decylith©r werden in 50 ml abs. Aueton bei 20-25⁰O mit 7»1 g (0,05 Mol) Methyljodid umgesetzt. Das gefällte N-(ß-Naphtbyl)-formimino-ia- -decyläther-methojodid schmilzt bei 266-267⁰C,

Beispiel 10:

19,9 6 (0,1 Mol) N-(§-NaphtJbyl)-forid.mino--äthyleth«i» werden in Anwesenheit von 0,05 S Btetrium mit 70,2 g (0,65 Ifol)

- β -10 9811 /210S BADOWQiNAL

setzt. Es wird¹ als Produkt IT-(ß* äther erhalten'f F/98-100⁰C.

(261,31)

berechnet: 0 82,7 %_r H 5,78 %, N 5,36 % gefünderu 0 82,98 %, H 5,89 % N 5,75 #

Beispiel 11;

19 f 9 S (0,1 Mol) 1^<«-

werden in Jbarcesenheit von 0,1 g Natrium mit 60 g fä'-Diethylaminoäthanol in der im Beispiel 8 bescnriebenen Weifte umge-. Der als Produkt erhaltene NK«-Napnthyl)-f ormimino-

wird im Vakuum fraktioniert}

Analyse?

berechnet.· 0 75>70 %, H 8,22 %, N 10,18 % gefunden: 0 75,39.%, H 8,11 %, N 10,57 %

Beispiel 12t

19,9 β (0,1 Mol) N-(ß-Naphtb^l)-foriaimine-ätbyläthe» werden in Anwesenheit von 0,1 g Natrium mit 61,0 g (0_tf Mol) ß*-Phenylftthylalkohol in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise umgesetzt; Als Produkt wird N-iß-lC¹ phenyläthyl)-äther erhaltenj Kp._{0 a} 175-178°ö

Analyse* O₁₉H₁₇NO (275,3*) bertchnett C 82,7 %% H 6,23 %r 9 5,08 % gefunden! C 8£>95 %, H 6,33 %, » 5,33 % Bejgpiel I3<

19*9 δ (0,1 Mol) N-(«-l

*«vdtn in der im Beispiel 8 beschriebene» Weise ait Cyclohexanol umgesötat» Als Produkt wird

1 T / Ι^α B

Analyses O₁₇H₁₉WO (253,3D berechnet: O 80,4 %_f H 7,56 %₉ Ν 5,52 % gefunden: Ό 78,53%, H 7,93 %% N 5,79 %

Beispiel 14:

19,9 β (011 Mol) N-(pt-Naphthyl).-formiadno-Äthyläüi»r werden in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise mit 24,2 g (0,1 Mol) Cetylalkohol umgesetzt. Als Pijoduk* wiir*

Analyses

berechnet: C 81,8 %, H 1,01 %_t N 3,53 gefunden: 0 80,95%, H 1,15 %, N 3,40

Claims

PATENiCA.NSPRÜCHEi

1. Verfahren aur Herstellung von neuen N-Naphthyl-, bzw« ir-Tetrah^dionÄphti^l^eriiileiao-Ät^«! der «LÜgömetaea Formel I

A - N = CH - OR I

worin A für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Halogenatome , Hydroxylgruppen oderSuIfon— gsünisal^a-bfc süT>e-ti-bui€»srbfe Naphthyl- oder Tetrahydronaphthyl- _A

gruppe und R für eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Arkylgruppe, welche 1 bis IS Kehlenetoff atom©! wenn aber R eine unsul>e-fci-bu±«orfce «i-'IfepiithyQ.eJ-'upp« v«yta?*-*^, 2 bis 16 Kohlenstoff atome enthält, ferner für eine Qycloalkylgrnppe, eine niedere Alkylreste enthaltende Dialkylaminoallqrlgruppe oder eine Aralkylgruppe stehen, bzw_e von deren Salzen oder quartären Iterivaten, dadurch .ge kennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II -

A.· NH₂ II

worin A die obige Bedeutung hat, mit einem Orthoame is ensäureester der allgemeinen Formel III

HC _s (OR), III

worin R die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen N-Naphthyl* bzw. N-Tetrahydronaphthylf ormiminoäther der allgemeinen Formel I₉ welche* als Gruppe R eine niedere Alfcylgruppe, besonders eine Methyl- oder Äthylgtuppe enthält, mit einem höheren bzw, basisch substituierten Alkohol der allgemeinen Formel Ι3Γ ^ ^; ^."-.__

R* - OH IV

worin R* eint; der Definition von R entsprechende, cber mindestens drt^ ^hlenstoffatome enthaltende aliphatische Gruppe, oder eine sonstige, der Definition von S entsprechende Gruppe vertritt_f umäthert und gewünseht«nfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in ein therapeutisch anwendbares Salsi baw». auaitäres AmmonJjusaderivat überführt„

W 2. Verfahren naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel II mit einem ein- bis sechsmolaren Überschuß des Orthoameisensaureesters dtr allgemeinen Formel III reagieren läßt.

3. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch g e k e η η ze Ichnot, daß man das AmIn der allgemeinen Formel II in Anwesenheit einer katalytischen Menge von einer anorganischen oder organischen Säure, zweckmäßig von Salzsäure, Schwefelsäure oder p-'Xoluolsulfonsäure, mit dem Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel III umsetzt,

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch g e .kennzeichne t , daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50° und 200⁰C, zweckmäßig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt,

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umätherung durch Kochen der Verbindung der allgemeinen Formel I, welche als Gruppe R eine niedere Alkyl gruppe enthält, mit einem Überschuß des Alkohols der allgemeinen Formel IV durchführt.

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6. Verfahren nach .Ansprueh 1, dadurch g e k e η η - ζ e i c h a e t ^ daß man aen erhaltenen N-Naphtl^l- 1a£v· H-iDfttrahydronaphthyl-foEmimin^'-allqsrläthör dör Formel I in Anwesenheit von einem Katalysator, »wecjcaäeiß v*n HeeinriUBr' metall und gegebenenfalls in Anwesenheit eines apolaren LÖ-> sungsmittels, mit einer mindestens a'quimolajsejt^ MenSö Am*. Alkohols der. Formel JV reagicpea läßt-

BADQBtQlNAL