DE1618297B2 - Verfahren zur herstellung von basischen aethern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von basischen aethern

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DE1618297B2 DE1967E0033182 DEE0033182A DE1618297B2 DE 1618297 B2 DE1618297 B2 DE 1618297B2 DE 1967E0033182 DE1967E0033182 DE 1967E0033182 DE E0033182 A DEE0033182 A DE E0033182A DE 1618297 B2 DE1618297 B2 DE 1618297B2
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Description

Η —Ζ
in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe Benzol, Diäthyl- oder Dibutyläther als Lösungsmittel verwendet.
worin R Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Alkoxy und/oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest, A einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5-bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte cyclische Alkyleniminogruppe ist, π für eine ganze Zahl von 3 bis 7, m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II
(II)
worin A und η die obige Bedeutung haben, mit einer organischen Metallverbindung der allgemeinen Formel HI
R-(CH2L-M
(III)
worin R und m die obige Bedeutung haben und M für ein Alkaliatom oder eine — Mg-Halogen-Gruppe steht, zweckmäßig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, umsetzt, den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes in schwach saurer oder neutraler Lösung erhaltenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV
(CH2L-R
(CH2)n
(IV)
O—A —OH
worin A, R, m und η die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einen Mesyl- oder Tosylester überführt und entweder diesen unmittelbar in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V
Η —Ζ
(V)
worin Z die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt oder den Mesyl- bzw. Tosylester zunächst mit Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wertvollen, pharmakologisch aktiven basischen Äthern.
Pharmakologisch aktive basische Äther von gewissen cyclischen tertiären Alkoholen wurden in der Literatur schon beschrieben. So wurde von einigen basischen 1-PhenyI-cycIohexyl-äthern berichtet (Chem. Listy, 42, 175,1948), daß sie eine schwache Antihistamin-Wirkung zeigen. Ferner wurden basische Äther von cyclischen tertiären Alkoholen als Mittel mit Anti-Parkinsonbeziehungsweise das Zentralnervensystem hemmender Wirkung beschrieben (DT-PS 10 90201, 10 94 738, 10 90 347 und 1110 155). Die Verbindungen wurden meist aus gegebenenfalls substituierten 1-Phenyl- oder 1-Benzyl-cycloalkohoIen durch Verätherung mit basischen Gruppen enthaltenden Alkylhalogeniden hergestellt
Eigene Untersuchungen haben weiter gezeigt (ungarische Patentschrift 1 51 865), daß die verschiedenen basischen Äther von 1-Aryl-, 1-Aralkyl- und 1-Niederalkyl-cycloalkanolen in erster Linie spasmolytische, tranquillierende, periphere vasodilatorische, lokalanästhetische und die experimentellen UIcera hemmende Wirkungen haben und den Parkinsonismus nicht oder nur unwesentlich beeinflussen. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte durch die bekannte Williamsonsche Äthersynthese und auch unter Anwendung reaktionsfähiger Ester z. B. der Mesyl- und Tosylester.
Es wurden ferner verschiedene basische 1-Alkyl-cycloalkanoläther hergestellt und gefunden, daß diese Verbindungen die vorstehend genannten pharmakologischen Eigenschaften im wesentlichen ebenfalls besitzen, daß aber einige der Verbindungen charakteristische Eigenschaften als sogenannte Minor-Tranquillizer aufweisen.
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben verschiedene erhebliche Nachteile. Einige der gewünschten Verbindungen lassen sich mit Hilfe der Williamsonschen Äthersynthese nicht herstellen, oder es kann unter der Einwirkung von basischen Kondensationsmitteln Isomerisierung auftreten. In einigen Fällen sind auch die Ausbeuten unbefriedigend und auf diesem Weg hergestellte Produkte können nur sehr schwierig gereinigt werden.
Die Herstellung derartiger basischer Äther durch Umsetzung von l-Benzylcydoalkanol mit basisch substituierten Alkylhalogeniden oder mit den entspre-
chenden Halogenalkanolen sowie die Umsetzung dieser Verbindungen zu den entsprechenden Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen war bereits bekannt (DT-AS 10 94 738).
Es wurde auch bereits vorgeschlagen, ein Cycloalkanon mit einer Grignardverbindung umzusetzen, den gebildeten Komplex zu zersetzen und das erhaltene Cycloalkanol mit einem basischen Alkylhalogenid umzusetzen (DT-OS 14 33 813).
Ferner wurde vorgeschlagen, durch Umsetzung der entsprechenden Cycloalkanole oder deren Alkafimetallderivate mit substituierten Alkylhalogeniden oder durch Umsetzen von reaktionsfähigen Estern der Cycloalkanole mit substituierten Alkanolen ähnliche Ätherhalogenide herzustellen (DT-0S15 68 462).
Andererseits war bekannt (Tschoubar und Verrier, Bull.Soc.Chim. France 1960, 2151-2156), daß man bei der Reaktion von Alkylhalogeniden mit den entsprechenden Alkoholaten sogar bei 18stüridigem Kochen in Toluol nur eine 15%ige Umwandlung erreichen kann; an Stelle der Substitution findet fast völlig eine Eliminierungsreaktion statt. Versucht man beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen der DT-AS 10 94 738 ausgehend vom Alkoholat den entsprechenden Glykol-Halbäther herzustellen, so tritt die gewünschte Reaktion nicht ein. Bei der Umsetzung des tertiären benzylsubstituierten Cycloalkanols mit Verbindungen der Formel
Cl -(CH2J3-R,
worin R Chlor, OH oder -N(Ch3J2 bedeutet, werden 93,5% der Ausgangsverbindung in unveränderter Form zurückerhalten.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ausgehend von dem leicht aus dem entsprechenden Cycloalkanon erhältlichen Dioxaspiroalkan ein Verfah ren zur Herstellung basischer Äther bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen zugänglich zu machen, bei dem in jeder Verfahrensstufe gute Ausbeuten erzielt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der allgemeinen Formel I
(CH2J-R organischen Metallverbindung der allgemeinen Formel III
(I)
Ο—Α —Ζ
40
45
worin R Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylmerkaptogruppen substituierten Phenylrest, A einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substi tuierte cyclische Alkyleniminogruppe ist, π für eine ganze Zahl von 3 bis 7, m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II
(H)
worin A und π die obige Bedeutung haben, mit einer R-(CH2)-M
(III)
worin R und m die obige Bedeutung haben und M für ein Alkaliatom oder eine —Mg-Halogen-Gruppe steht, zweckmäßig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, umsetzt, den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes in schwach saurer oder neutraler Lösung erhaltenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV
(CH2L-R
C (IV)
(CH2Jn
O —A —OH
worin A, R, m und η die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einen Mesyl- oder Tosylester überführt und entweder diesen unmittelbar in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel V
Η —Ζ (V)
worin Z die obige Bedeutung hat, zur Reaktion bringt oder den Mesyl- bzw. Tosylester zunächst mit Natriumiodid in die Jodverbindung überführt und diese dann ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit dem Amin der allgemeinen Formel V
Η —Ζ
(V)
in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber bekannten Verfahren den Vorteil, daß die Ausbeuten in jeder Verfahrensstufe nahezu quantitativ sind und auch in der Stufe der Glykolmonoätherbildung relativ gute Ausbeuten im Bereich von 48 bis 90% erzielt werden können, die bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen meist in der Nähe von etwa 90% liegen.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Dioxaspiroalkane der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzen von Cycloalkanolen mit entsprechenden Alkandiolen, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäuren als Katalysator, unter azeotroper Destillation (vgl. Ber. 7IB, 1803,1938) oder in Anwesenheit von Schwermetall-Katalysatoren, besonders von MoO3, TiCU, SnCU oder AlCl3 (vgl. Compt rend. 251, 2191, 1960 und 255, 2978, 1962) hergestellt werden. Nach neueren Verfahren wurden solche Verbindungen auch unter Anwendung von Ionenaustauscherharzen und gleichzeitiger azeotroper Destillation hergestellt Es wurde auch eine Methode beschrieben, nach welcher ein entsprechendes Cycloalkanon in Dioxan-Lösung in Anwesenheit von Glykolsulfit mit dem Glykol, unter Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoffgas umgesetzt wird. (Chem. Ber. 93, 1249, I960).
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung der Dioxa-spiroalkanen der allgemeinen Formel II mit den organischen Metallverbindungen der allgemeinen Formel III, wodurch die 1-Alkyl-, 1-Aryl- bzw. l-Aralkyl-l-(hydroxy-alkoxy)-cycloalkane der allgemeinen Formel IV erhalten werden, ist eine völlig neue Methode; die Möglichkeit dieser Reaktion ist überraschend, da nach den zur Verfügung stehenden spärlichen Literaturangaben (vgl. Rec Trav. Chim.
Pays-Bas 81, 238, 1962) die C-O-Bindung von Verbindungen vom cyclischen Acetal-Typ unter Einwirkung von Grignard-Verbindungen nicht aufgespalten wird. Die auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte, die Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen.
Die Umsetzung der Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II mit den organischen Metallverbindungen der allgemeinen Formel III kann in verschiedener Weise durchgeführt werden. Man kann die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft in Cumol als Reaktionsmedium durchführen; die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel III kann in situ im Reaktionsmedium aus dem entsprechenden Halogenid der allgemeinen Formel
R-(CH2)m-Halogen
und aus metallischen Magnesium hergestellt werden.
Als Reäktionsmedium kann auch ein Äther, z. B. Diäthyläther verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden die Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II mit organischen Magnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel III in ätherischer, vorteilhaft dibutylätherischer Lösung umgesetzt, dann wird der Äther aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und die Reaktion in Benzol oder in einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff weiter fortgesetzt.
Die durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Grignard-Verbindungen der allgemeinen Formel III erhaltenen Reaktionsprodukte können dann vorteilhaft in schwach saurem oder nahezu neutralem Medium, zweckmäßig in wäßriger Ammoniumchloridlösung zu den Glykol-monoäthern der allge- meinen Formel IV hydrolysiert werden.
Die derart erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann z. B. mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in der Anwesenheit eines Säurebindemittels, z. B. Pyridiri, in Mesyl- oder Tosylester übergeführt und diese unmittelbar mit den Aminen der allgemeinen Formel IV zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Man kann die Mesyl- oder Tosylester aber auch zunächst mit Natriumiodid in die Jodverbindung überführen und diese dann ohne Isolierung mit dem Amioder allgemeinen Formel V umsetzen.
Diese Verfahrensweise ist besonders zur Herstellung von solchen basischen Äthern der allgemeinen Formel I vorteilhaft, Jn welchen die basische Gruppe Z eine Hydroxyalkylgruppe als Substituenten enthält In solchen Fällen kann durch Umsetzen des Jodderivats des Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden basisch substituierten Alkanolen das Produkt der Formel I in sehr guter Ausbeute erhalten werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten basischen Äther der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch Destillation, vorteilhaft durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt werden. Die basischen Äther der allgemeinen Formel I können, wie bekannt, mit an sich bekannten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder anderen Hilfsstoffen als Arzneimitteln angewandt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind teils in den vorstehend genannten Druckschriften schon beschrieben, teils sind sie aber neue Verbindungen. Diese zeigen ebenfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften; ihre spasmolytische Wirkung übertrifft die spasmolytische Aktivität des Papaverins um ein Vielfaches, ihre Toxizität ist aber wesentlich geringer und auch ihre Bindungsfähigkeit an das Blutserum ist vorteilhafter. Diese Verbindungen sind also sowohl zur oralen Verabreichung als auch zur lang dauernden Behandlung sehr gut geeignet. Sie sind auch Tranquillizer und zeigen zentralsedative Wirkungen. Ihre infiltrative lokalanästetische Wirkung übertrifft diejenige des bekannten Lidocains. Auch in bezug auf weitere Eigenschaften (Herabsetzung des Blutdrucks und periphere vasolilatatorische Wirkung) sind sie vorteilhafter als Papaverin; sie zeigen auch in außerordentlich hohen Dosen keine carditoxische Wirkung. Außerdem zeigen diese Verbindungen eine vorteilhafte coronarieherweiternde Wirkung, welche derjenigen des Prenilamins entspricht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
B e i s ρ i e 1 1
ai) Ein Gemisch aus 12,15 g (0,5 Mol)Magnesiumspänen, 300 ml abs. Benzol oder Toluol, Xylol oder Isopropylbenzol und 0,5 Mol eines Dioxa-spiroalkans der allgemeinen Formel II wird in heißem Zustand mit einigen Jodkristallen versetzt; dann werden unter Rühren und langsamem Kochen unter Rückfluß, innerhalb von 2 Stunden 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-(CH2)m-Halogen,
in der R und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zugesetzt. Das Gemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluß gekocht, dann nach dem Abkühlen mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert Das als Hauptfraktion erhaltene 1-Alkyl-, 1-Aryl bzw. l-Aralkyl-l^(a)-hydroxyalkoxy)-cycloalkan kann durch wiederholte fraktionierte Vakuumdestillation weiter gereinigt werden. Ausbeute: 48 bis 740/0.
a2) Die aus 14,4 g (0,6 Mol) Magnesium und 0,6 Mol
in abs. Äther hergestellte Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel IH wird mit 0,5 Mol Dioxa-spiroalkan der allgemeinen Formel II versetzt Der Überschuß des Äthers wird dann abdestilliert; nach Erreichen einer Innentemperatur von 80 bis 900C wird die Heizung ausgeschaltet und das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der erhaltene Komplex wird durch Schütteln des Reaktionsgemisches mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt die abgetrennte wäßrige Phase mit Äther ausgeschüttelt und die vereinigten ätherischen Phasen werden verdampft Nach Fraktionieren des Rückstandes im Vakuum wird der entsprechende Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV mit Ausbeuten von 64 bis 87% erhalten.
a3) Aus 60 g [0,86 g-Atom] Lithium und 0,4 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-(CH2)m-Cl
wird in 300 ml abs. Äther oder Petroläther, Kp. 60 bis 700C, eine organische Lithiumverbindung der Formel
hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf
eine Temperatur unter +50C abgekühlt und in 2 Stunden wird unter Rühren die Lösung einer äquivalenten Menge eines Dioxa-Spiroalkans der allgemeinen Formel II in 50 ml abs. Benzol zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch in weiteren 2 Stunden bis zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lithiumalkoholat mit 50 ml Eiswasser zersetzt, die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach fraktionierter Vakuum-Tabelle I
destillation des Rückstandes wird das entsprechende Produkt der allgemeinem Formel IV mit Ausbeuten von 64 bis 90% erhalten.
Die bei den obigen Verfahren angewandten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II wurden nach der in Berichte, 71 B, 1803 beschriebenen Methode hergestellt. Nach dieser Methode wurden auch die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen, in der Literatur bisher nicht beschriebenen Dioxa-spiroalkane der allgemeinen Formel II hergestellt.
Verbindung
Kp-/mm Hg
,4-Dioxa-spiro-[4,4]-nonan
-' ' [4,5]-decan
1,4-Dioxa-spiro-1,5-Dioxa-spiro-1,4-Dioxa-spiro-1,4-Dioxa-spiro-
5,5]-undecan
5,6]-dodecan
4,7]-dodecan
45°C/10
46°C/3
75°C/6
76-80°C/l,5
108°C/ll
340C
Nach der in den Beispielen lai)— Ia3) beschriebenen Methode wurden die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Glykol-monoäther der allgemeinen Formel IV hergestellt.
Tabelle II
Verbindung
Hg
Ausbeute Methode
1 [p-Chlorphenyl-1 -{2'-hydroxy-äthoxy)]-cyclopentan l-Dodecyl-l-^'-hydroxy-äthoxyJ-cyclopentan I (p-Chlorbenzyl)-1 -^'-hydroxy-äthoxyj-cyclopentan 1-Benzyl-l-(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclohexan I (p-Chlorphenyl)-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclohexan I (p-Chlorbenzyl)-1 -^'-hydroxy-äthoxyj-cyclohexan 1 -(p-Chlorphenyl)-1 -{3'-hydroxy-propoxy)-cyclohexan
1 - Amyl-1 -(S'-hydroxy-propoxyj-cyclohexan 1 - Benzyl-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cycloheptan I (p-Chlorbenzyl)-1 -(2'-hydroxy-äthoxy)-cycloheptan I - Benzyl-1 -(3Miydroxy-propoxy)-cycloheptan I (p-Chlorbenzyl)-1 -^'-hydroxy-äthoxyj-cyclooctan
bi) 0,2 Mol eines Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV werden in 200 ml abs. Pyridin gelöst und bei 0°C mit 38,1g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, dann auf 500 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit je 100 ml Chloroform dreimal extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit je 200 ml Wasser fünfmal gewaschen, dann wird die organische Phase über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und verdampft Der entsprechende p-Toluolsulfonsäureester wird in der Form eines viskosen gelblichroten öl mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses rohe Produkt kann ohne Reinigung unmittelbar weiter verwendet werden.
b2) 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid werden in 30 ml abs. Benzol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung einer äquivalenten Menge eines Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV in 30'ml abs. Benzol tropfenweise versetzt Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann mindestens auf 200C abgekühlt and langsam mit 19g(0,l Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 500C im Vakuum eingedampft Der als Rückstand in nahezu
188°C/6,5 58-63% ai
170°C/3 64-67% &3
158-65°C/2 60-65% Ά2
155-156°C/3 74-80% ai,
168°C/4 48-50% ai
150-160°C/4 60-65% a2
152-4°C/0,2 60-65% ai,
128°C/1 80-90% a3
142-4°C/0,2 80-84% a2
158-62° C/0,2 76-82% a2
149-51°C/0,15 80-87% 32
170°C/0,6 60-63% a2
quantitativer Ausbeute erhaltene Ester kann ohne Reinigung weiter verwendet werden.
bs) 4,6 g (1,2MoI) feingeschnittenes Natriummetall werden mit 0,3 Mol eines Glykol-monoäthers der allgemeinen Formel IV in 300 ml abs. Benzol unter Rühren bis zur vollständigen Lösung des Natriums (etwa 10 bis 16 Stunden) unter Rückfluß erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch auf 5° C abgekühlt, bei 5 bis 1O0C mit 38,1 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen versetzt und bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt Die erhaltene benzolische Lösung wird dann mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt, die abgetrennte organische Phase über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft Das als Rückstand in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene gelblichrote öl kann ohne weitere Reinigung zum nächsten Syntheseschritt verwendet werdea
c) 0,1 Mol eines nach Beispiel Ib]-Ib3) hergestellten Tosylesters wird in 50 ml abs. Aceton gelöst und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Natriumiodid in 50 ml abs. Aceton versetzt Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann wird das kristalline Natrium-p-toluolsulfonat abfiltriert; die im acetonischen Filtrat erhaltene Jodverbindung kann unmittelbar, ohne Isolierung oder nach Verdampfen der Lösung und Aufnehmen in einem anderen Lösungsmit-
«09528/479
tel weiter verwendet werden. Die auf p-Toluolsulfonsäure berechnete Ausbeute ist nahezu quantitativ.
di) 0,1 Mol eines nach Beipiel lbi-lb3) hergestellten 1-AryI-, 1-Aralkyl- bzw. 1 -Alkyl- l-(cü-hydroxyalkoxy)-cycloalkan-tosylesters wird mit 0,25 bis 0,6 Mol eines primären oder sekundären Amins der allgemeinen Formel V versetzt, (feste oder gasförmige Amine werden in benzolischer, toluolischer bzw. xylolischer Lösung eingesetzt). Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Als Hauptfraktion wird der gewünschte basische Äther mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel für die direkte Umsetzung des
Tosylesters einer Verbindung der Formel IV mit
einem Amin
44,9 g 1 -Benzyl-1 -(cu-hydroxypropoxyj-cycloheptantosylat werden in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst. In diese Lösung wird dann soviel Dimethylamin-Gas eingeleitet, bis 18 g gelöst sind. Die Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und nach dieser Zeit in kaltes Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, abgedampft und das verbleibende rote öl fraktioniert destilliert. Ausbeute ca. 90%. Siedepunkt: 164 - 165°C/3 Torr.
Gegebenenfalls kann der . als Reaktionsprodukt erhaltene basische Äther der allgemeinen Formel I zur Gasaktivierung auch ohne Destillation unmittelbar in
Tabelle III
ein Säureadditionssalz übergeführt werden, z. B. in der folgenden Weise:
0,1 Mol des rohen basischen Amins wird in 5OmI Alkohol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann einer heißen Lösung von 11,6 g (0,1 Mol) Fumarsäure in 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird sofort abgekühlt, 12 bis 48 Stunden im Kühlschrank stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, getrocknet und aus Aceton bzw. aus einem
ίο Gemisch aus Aceton und Äthanol oder Aceton, Äthanol und Benzin umkristallisiert. Das entsprechende Salz wird auch in diesem Fall mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
d2) 0,1 Mol des nach Beispiel Ic) erhaltenen 1-Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. 1 -Alkyl- l-(ö)-jod-alkoxy)-cycloalkans wird in acetonischer Lösung mit 0,2 Mol eines ebenfalls in Aceton gelösten sekundären Amins versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die acetonische Lösung in 4001 Wasser gegossen und das ausgeschiedene öl mit 2 · 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzol-Extrakte werden vereinigt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt Bei der Reaktion mit primären Aminen wird die obenerwähnte acetonische Lösung eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und diese Lösung zur Reaktion mit dem Amin verwendet. Das abgeschiedene Amin-hydrojodid wird durch Filtrieren entfernt, das benzolische Filtrat das als Rückstand erhaltene Produkt durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt Die hergestellten Äther wurden als Salze charakterisiert. Sie sind in der nachstehenden Tabelle III aufgeführt.
Verbindung
KpVmm Hg
1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-diäthylaminoäthoxyj-cycioheptan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cycloheptan-hydrochlorid l-p-Ch!orphenyl-l-[2'-(l"-^-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
pentan-difumarat
l-Dodecyl-l-[2'-(l"-^-hydroxyäthyl]-4"-piperazinyl)-äthoxy/-cyclopentandifumarat
1 -p-Chlorphenyl-1 -^'räthylaminoäthoxyj-cyclopentan-hydrochlorid 1 -Benzyl-1 -^'-dimethylaminoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -Benzyl-l-^'-diäthylaminoäthoxyJ-cyclohexan-hydrochlorid 1 -Benzyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cydohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -^'-diäthylaminoäthoxy^cydohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -[2'-(I "-methyI-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexanhydrochlorid
1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-dimethylaminoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-diäthylaminoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-l -ß'-piperidinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -^'-morpholinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -[2'-(I "-methyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan-
hydrochlorid
1 -p-Chlorphenyl-1 -[3'-(I "-methyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cycIohexan-
hydrochlorid .
l-p-Chlorphenyl-iS'-ir'-benzyW-piperazinoJ-propoxyAcyclohexanhydrochlorid
1 -p-Chlorphenyl-1 -(S'-diäthylaminopropoxyJ-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorphenyl-1 -(S'-piperidinopropoxyJ-cyclohexan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -^'-piperidinoäthoxyj-cyclohexan-hydrochlorid l-p-ChIorphenyl-l-[2'-(l"-/J-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
hexan-difumarat
l-p-ChIorbenzyl-l-[2'-(l"-jS-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan-difumarat
140-145°C/0,4 138
170-180°C/0,2 176
— 180
— 172-173
170-175°C/0,6 122
120-133°C/0,2 134-135
130-136°C/0,25 118-120
154-160°C/0,l 181
155-160°C/0,l 149
192-197°C/0,l 198-199
140-146°C/0,4 177-179
145-152°C/0,8 146
169-175°C/0,5 182
I88-190°C/0,3 179
194-196°C/0,8 215-216
H2O
180-185°C/0,05 239
'/2 H2O 1
240-250°C/0,4 221 i
180-187°C/0,6 178
180-185°C/0,2 221-222
155-160°C/0,5 180-181
— 194
185-186 \
j
11
Fortsetzung Verbindung
KpVmm Hg F.
1 -p-Chlorphenyl-1 -[2'-( 1 "-dehydroxyäthyl^-piperazinylj-äthoxyj-cyclo- —
hexan-difumarat
1 - Amyl-1 -[3'-( 1 "-/Miydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan-
difumarat
1-Benzyl-1-[3'-(I "-/?-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cycloheptan-
difumarat
l-p-Chlorbenzyl-l-[2'-(l"-^-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
heptan-difumarat
1 -p-Chlorbenzyi-1 -^'-methylaminoäthoxyj-cycloheptan-fumarat ί-Benzyl-1-[2'-(I "-]?-hydroxyäthyI-4"-piperazinyI)-äthoxy]-cycloheptan-
difumarat
1-Benzyl-1-p'-cyclohexylaminopropoxyj-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-diäthylamino-äthylaminopropoxyJ-cycIoheptan-difumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-methylamino-äthoxyJ-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-methylamino-propoxyJ-cycloheptan-fumarat l-Benzyl-l-(2'-dimethylamino-äthoxy)-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(3"-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -^'-diäthylamino-äthoxyj-cycloheptan-hydrochlorid 1 -Benzyl-1 -(S'-diäthylaminopropoxyJ-cycloheptan-fumarat 1 - Benzyl-1 -^'-diizopropylaminoäthoxyj-cycloheptan-f umarat 1 -Benzyl-1 -(S'-heptamethylen-iminopropoxyJ-cycloheptan-fumarat 1 -Benzyl-1 -(S'-morpholino-propoxyJ-cycloheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(^'-dimethylaminoäthoxyj-cycloheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-diäthylaminoäthoxy)-cycIoheptan-fumarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -^'-diisopropylaminoäthoxyj-cycloheptan-f umarat 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-diäthylaminoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 1 -p-Chlorbenzyl-1 -(2'-piperidinoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid l-p-Chlorbenzyl-l-[2'-(l"-/?-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclo-
octan-difumarat
— 185-186
— 173-174
— 179-180
152-157° C/0,2 145-146
— 176
176-182° C/0,2 158-159
179-181°C/0,2 134-135
130-138°C/0,2 150-151
146-152°C/0,3 128-129
154-162°C/3 134-135
142-146°C/3 133-134
169-171°C/4 120-121
183-185°C/4 92-93
168-170°C/2 118-119
130-134°C/2 113-114
194°C/2 128- 129
169-83°C/4 122-123
174-177° C/3 112-113
199-201°C/3 106-107
176-178° C/0,2 167-168
180-200°C/0,4 190
193-194

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der allgemeinen Formel I
!CH2L-R
Ο —Α —Ζ
(D
Natriumjodid in die Jodverbindung überführt und diese dann ohne Isolierung in an sich bekannter Weise mit dem Amin der allgemeinen Formel V
DE1967E0033182 1966-01-15 1967-01-10 Verfahren zur herstellung von basischen aethern Granted DE1618297B2 (de)

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DK137570C (de) 1978-09-11
FR1511193A (fr) 1968-01-26
CH507202A (de) 1971-05-15
DE1618297A1 (de) 1972-05-04
NL153871B (nl) 1977-07-15
DK137570B (da) 1978-03-28
AT271426B (de) 1969-06-10

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