DE1617856A1

DE1617856A1 - Verfahren zur Verminderung der Toxitaet von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE1617856A1
Application number: DE19671617856
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Nutini Leo G; Dr Phil Cook Elton S
Original assignee: Stanley Drug Products Inc
Current assignee: Stanley Drug Products Inc
Priority date: 1966-02-28
Filing date: 1967-02-28
Publication date: 1971-04-08
Also published as: MX3763E; GB1132316A; FR6122M

Description

Verfahren zur Verminderung der Toxizität von Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Regelung oder Verminderung der Toxizität von Arzneimitteln. Die Bezeichnung "toxisch" wird hier in weitem Sinne so verstanden, daß sie alle Wirkungen oder -Beeinträchtigungen der Körperfunktionen eines Organismus umfaßt, dem das Arzneimittel verabreicht wird. Der Begriff ist hier nicht auf die Bedeutung in Zusammenhang mit dem Tod des jeweiligen Organismus beschränkt.

Ks ist bekannt, daß viele Arzneimittel zwar wertvolle Wirkungen auf den menschlichen oder tierischen Kör-

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per ausüben, gleichzeitig jedoch mehr oder weniger unerwartete und nicht damit in Verbindung stehende Nebeneffekte hervorrufen, die schwerwiegend sein können. Beispielsweise stellt Stickstofflost (Mustargen) ein weit verwendetes chemotherapeutisches Mittel für die klinische Krebsbehandlung dar. Seine Anwendung muß jedoch- sorgfeil tig bescnränkt und häufig unterbrochen v/erden wegen verschiedener Nebenwirkungen, zu denen Gastrointestinalstörungen, Schmerzen in verschiedenen Körperteilen, Hautausschläge und andere offenbar nicht verwandte toxische Effekte gehören. Auch das als wertvolles Breitspektrumantibiotikum bekannte Kanamycin muß mit äußerster Vorsicht und unter strikten Beschränkungsbedingungen angewendet werden wegen schädlicher Wirkungen auf die Funktion der Ohren und Nieren, die offenbar von diesem Arzneimittel verursacht werden. Andere Arzneimittel, die unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen, sind beispielsweise Reserpin, ChIortetracyelin (Aureomycin) und Acetylsalicylsäure (Aspirin).

In den USA-Patentschriften 2 320 478 und 2 320 479 wird die Herstellung eines Mittels zur Förderung der Atmung tierischer Zellen beschrieben· Dieses Mittel stellt ein komplexes Material organischen Ursprungs dar und wird

durch

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BAD

durch. Extraktion aus Hefe oder bestimmten- tierischen Geweben wie Gehirn, Milz und anderen gewonnen. In der USA-Patentschrift 2 239 34-5 wird die Herstellung eines Stoffes beschrieben, v/elcher das 7/achstum und die Proliferation tierischer Zellen fördert, as wurden verschiedene Präparate hergestellt und vertrieben, die eine Kombination dieses Mittels enthielten und die zur Verwendung als lokale Arzneimittel für äußere Verletzungen und Reizungen oder .»int-Zündungen geeignet sind. Eine Zusammensetzung, welche diese Mittel in einen geeigneten Träger und in.manchen Fällen auch ein Bakterizid enthält, erlangte breite Anwendung bei der Behandlung von Verbrennungen, Auch andere Arten der gleichen allgemeinen Klasse von Zusammensetzungen wurden zur Behandlung von Hämorrhoiden sowie in kosmetischen Mitteln und dergl. verwendet. In Verbindung rr.it der Herstellung und Verwendung dieser Zusammensetzungen hat man gelernt, daß der zellatmungsstimulierende Faktor und der zellwachstums- und proliferationsfordernde Faktor dazu neigen, die Wirkung von Salben, Kosmetika und dergl., die die Zellatmung herabsetzen, auszugleichen. Die vorliegende Erfindung betrifft nicnt direkt das Kompensieren der Wirkungen von Stoffen, welche die Zellatmung herabsetzen. Die Herabsetzung der Zellatmung kann zwar als toxi

sche

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■■■■■-■ BAD

-A-

sche Wirkung vieler Substanzen angesehen werden, wenn diese lokal angewendet werden, und ein Stillstand der Zellatmung könnte als Nebenwirkung des Todes des Organismus angesehen werden, an dem die örtliche Behandlung.vorgenommen wurde, die vorliegende Erfindung betrifft jedoch Arzneimittel für den inneren G-ebraucli, die nicht lokal angewendet v/erden. Die erfindungsgernäß behandelten Arzneimittel v/erden injiziert oder oral verabreicht und eingenommen und werden so ein Teil des Blutstroms des behandelten tierischen Organismus. Die Bezeichnung "tierischer Organismus" wird hier im breitesten Sinne verstanden und umfaßt auch den menschlichen Organismus. Die toxischen Wirkungen (z.B. die oben erwähnten und die nachstehend beschriebenen) der Arzneimxttelpräparate stehen in keiner Hinsicht mit der Zellatmung in direktem oder erkennbarem Zusammenhang.

Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Verminderung der toxischen Wirkungen verschiedener Nahrungsmittel, so daß die Dosierung des Arzneimittels erhöht oder die Verabreichung wesentlich verlängert werden kann.

Die Erfindung beruht auf der üitdeckung, daß eine Anzahl von Arzneimitteln, die wertvolle Wirkungen bei der

Anwendung

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Xu ORIGINAL

Anwendung auf den menschlichen und tierischen Körper haben, weniger toxisch gemacht werden können durch Zusatz der oben erwähnten ätniungs stimuli er end en Faktoren. Diese" Wirkung "beruht nicht auf der Beseitigung unerwünschter Nebeneffekte der Arzneimittel durch einen Stoff, .der kompensierende Nebeneffekte von entgegengesetztem Charakter "erzeugt. Ganz im Gegenteil beruht die Erfindung auf der bemerkenswerten Entdeckung, daß die zur Verminderung der Toxizität von Arzneimitteln verwendeten Substanzen zwar für diesen Zweck wirksam sind, gleichzeitig jedoch keineswegs die erwünschten therapeutischen Wirkungen der Arzneimittel selbst vermindern. Im Gegenteil wurde gefunden, daß in manchen Fällen diese therapeutischen Wirkungen gesteigert werden.

JSrfindungsgemäß ist es möglich, Präparate herzustellen, die im wesentlichen aus einem für eine Behandlung gewählten Arzneimittel und einem Stoff, welcher seine Toxizität vermindert, bestehen. Hierbei ist es nicht in jedem Fall unbedingt notwendig, daß diese Präparate oder Zusammensetzungen vor der Verabreichung als solche erzeugt wurden. So ist es beispielsweise auch möglich, das Toxizität3verminderungsmittel zuerst dem menschlichen

oder

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oder tierischen Organismus zu verabreichen und danach das Arzneimittel mit den unerwünschten ^»ebenwirKungen zu geben. Durch eine derartige behandlung werden die unerwünschten Nebenwirkungen des Arzneimittels ebenfalls vermindert oder ausgeglichen, solange der Hegelungsfaktor noch im Blutstrom oder in den Zellen des Organismus zur Zeit der Verabreichung des Arzneimittels existiert. Ebenfalls ist es möglich, zuerst das Arzneimittel und dann das liegelungsmittel zu verabreichen, wobei ebenfalls eine Verminderung oder Beseitigung der- unerwünschten Nebenwirkungen des Arzneimittels erzielt wird. Diese Ergebnisse scheinen darauf hinzudeuten, daß die toxischen Wirkungen der Arzneimittel durch ein Zusammenwirken von Regelungsmittel und Arzneimittel vermindert werden. Der Mechanismus der Wirkung der beiden Substanzen ist jedoch noch ungeklärt,und bisher konnte die Annahme nicht erhärtet werden, daß das Regelungsmittel und das Arzneimittel miteinander eine Umsetzung eingehen.

Auf jeden Jail aber ruft die Kombination der beiden wesentlichen Bestandteile, d.h. des Regelungsmittels und des Arzneimittels, ob sie nun innerhalb oder außerhalb des Körpers des behandelten Organismus erfolgt, bemerkenswerte

uiid 109816/1871

BAD ORfGINAL

und unerwartete Ergebnisse bei einer Vielzahl von chemisch ni.cht miteinander verwandten Arzneimitteln hervor.

Als Kegelungsmittel wird der oben erwähnte atmungsstimulierende faktor verwendet, üir kann in flüssiger Form oder in Form eines Feststoffes erzeugt werden und kann in ,jeder dieser Formen mit einem Arzneimittel gemischt werden, welches unerwünschte Nebenwirkungen aufweist, die
unter die obige Definition des !Begriffs Toxizität fallen.

Versuche haben gezeigt, daß der atmungsstimulierende Faktor (nachstehend als PCO bezeichnet) sehr stark die Toxisität von Reserpin verringert, welches ein hypotensives Kittel darstellt. Dieses Arzneimittel kann eine Vielzanl unerwünschter Nebenwirkungen hervorrufen,·zu denen
die Möglichkeit eines akuten, cardiovaskulären Kollaps
nach einem plötzlichen Stress gehört.

Beispiel 1

Nachstehend wird ein typischer Versuch zur Bestimmung der Wirkung von PCO auf die Toxisität von Reserpin
beschrieben.

Verfahren:

109815/187 1 BADOWGWAL

Verfahren; Zwei Gruppen von je fünf Hausen wurden verwendet. Gruppe I erhielt 20 mg .Reserpin, suspendiert in Nasser, oral verabreicht. Gruppe II wurde eine Hiscnung von 20 ag Reserpin und 200C Einheiten PCO oral verabreicht.

Ergebnisse: Beide Gruppen zeigten Anzeichen für Reserpin-Aktivität: Inaktivität, Appeti!verminderung, geschwollene Augen, faltige Kaut und Gewichtsverlust. Die Mortalität war wie folgt:

Zeit bis zum Tode, Std,

96 108 142 168 192

> Mortalität Gruppe I Gruppe II

20 80 80 80 80

20 20 40 80

Schlußfolgerung: PCO zeigte Y/irksamkeit in der Kompensierung der Toxizität von Reserpin durch verlängerte

Überlebenszeit.

Kanamycin

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Kanamycin ist ein hervorragendes Breitspektrumantibiotikum, v/eist jedoch hohe Toxizität auf. In entsprechender Dosierung kann dieses Arzneimittel zum Tod führen· Zu ' den nicht tödlichen toxischen Erscheinungen gehören Sehörverlust als Ergebnis einer Schädigung des Gehörteils des achten Cranialnervs und Serstörung der liiere.

B e i s pi el 2

.Nachstehend wird die Fähigkeit von PGO zur Kompensierung der Toxizität von Kanamycin gezeigt.

Verfahren; Gruppe I, eine Vergleichsgruppe von fünf Mäusen, erhielt 0,4 ml (100 mg) Kanamycin plus 0,28 ml Wasser mit einem Gesamtvolumen der Mischung von 0,68 ml. Die Versuciisgruppe II bestand ebenfalls aus fünf Mäusen, welche 0,4 ml (100 mg) Kanamycin plus 0,28 ml PGO (2000 Einheiten), gemischt auf ein Gesamtvolumen von 0,68 ml, erhielten. Die Mäuse waren männlich und 22 Wochen alt. Bei beiden Gruppen erfolgte die Verabreichung subkutan.

Gewicht der Mäuse in g

Gruppe I - Vergleich

Maus Nr. 1 39»4

2 35,6

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- ίο -

	Nr.	3	. 33,3
	Nr.	4	38,0
	Nr.	5	35,6
Versuchsgruppe	II
Maus	Nr.	1	35,3
	Nr.	2	36,4
	Nr.	3	35,9
	Nr.	4	37,8
	- Nr.	5	39,0

Ergebnisse; Kanamycin verursachte eine Nierensehädigung, Inaktivität, Schwellung um die Augen, faltige Haut und Tod. Bei der Versuchsgruppe, die PCO erhielt, dauerten die Symptome nur 1 Stunde. Die Mortalitätsrate und die überlebende Rate waren wie folgt:

Gruppe I - 100$ in 30 Minuten Gruppe II - 20fo in 40 Minuten

80?« der Mäuse überlebten

Schlußfolgerung; PGO verursacht eine Erholung von den durch Kanamycin hervorgerufenen toxischem Symptomen und ist hoch wirksam in der Verminderung der Mortalität.

Beispiel 3

1*9816/1671

Beispiel 3

Der folgende Versuch zeigt die Fähigkeit von POO, die 'i'oxizität von Kanamycin zu kompensieren, wenn das Toxizitäts-kegelungsmittel vor dem Arzneimittel verab- * reiciiX wird.

. Verfahren; 2000 Einheiten PCO (0,28 ml) wurden subkutan 1 stunde vor der Verabreichung von Kanamycin gegeben. Drei Gruppen von ^e 10 I-Iäusen wurden verwendet. Hs handelte sich um weibliche Swiss-Mäuse, 15 «ochen alt, mit einem Durchscnnittsgewicht von 23 g. Gruppe I diente als Vergleich. Gruppe II stellte die Kanamycin-Vergleichsgruppe dar. Diese Mäuse erhielten 50 mg Kanamycin subkutan 5 Stunden vor dem Immunitätstest nit Salmonella typhi. Gruppe III erhielt Kanamycin und PCO. 2000 Einheiten in 0,2a ml PCO vurden 1 Stunde vor der Verabreichung von 50 mg Kanamycin subkutan eingespritzt. Der Immunitätstest wurde dann 5 Stunden später mit Salmonella typhi durchgeführt. Alle Tiere wurden mit 0,2 ml einer 97/aigen Übertragungssuspension von Salmonella typhi geprüft.

Ergebnisse:

109818/1871'

BAD ORIGINAL

Ergebnisse;

Gruppe II
Gruppe III

)Ό Mortalität vor der Prüfung mit Salmonella

	2	Stunden	3	4	5
1	60 20	60 20	60 20	• 60 20
60 10

Gruppe I - 10 Mäuse Gruppe II - 4 Hause III- β Iiau.se

/ο Mortalität nacn dem Immunitätstest mit Salmonella

	28	Stunden	96
24	. 90	72	. 90
90	0	90	0
0	0	0	0
0	0

S chi uß i' ο 1 g er ung; Die i'oxizität von Kanamycin wurde durch PCO stark herabgesetzt, wie die Ergebnisse vor dem Iinmunitätstest zeigen. Die antibiotische Vrirksamkeit von Kanamycin blieb unbeeinträchtigt, wie die -Ergebnisse nach dem Immunitätstest zeigen.

■Beispiel 4

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BAD OBIGSNAL

Beispiel 4

lachst eilend wird die Wirkung von PGO auf die antibakterielle Wirkung von Kanamycin bei gemeinsamer Verabreichung mit diesem Arzneimittel gezeigt.

Verfahren; Vier Platten wurden vorbereitet mit dem Medium SA 110. Die Platten wurden mit Staphylococcus aureus Stamm H-H betupft. Auf Jede Platte wurde eine wahrnehmbare Scheibe aus Kanamycin von 30 jig gebracht. Auf die beiden Vergleichsplatten wurden 0,03 ml destilliertes Wasser auf jede Scheibe mit Hilfe einer Spritze gebracht. Auf die beiden Versuchsplatten wurden 0,03 ml PCO oder 212 Einheiten auf jede Scheibe ebenfalls mittels einer Spritze gebracht. Alle vier Platten wurden 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Ergebnisse:

Inhibierungszone

Vergleicheplatte I Platte II

Versuchsplatte I Platte II

1,05 cm Durchmesser

1,2 cm Durchmesser. Wenige zerstreute Kolonien wurden innerhalb der Hemmzone beobachtet.

1,29 cm Durchmesser

1,1 cm durchmesser, Zonen sehr rein, keinerlei Wachstum.

1 098 15/187 1

Schlußfolgerung

BAD QFUGSNAL

Schlußfolgerung; PCO vermindert die antibalcteri-■ eile Yttrksamkeit von Kanamycin gegen Staphylococcus
aureus nicht, sondern scheint sie zu verbessern.

Stickstofflost oder Mustargen (Mechloräthaminhydrochlorid) ist eine cytotoxische Verbindung und besonders wirksam gegen rasch proliferierende Zellen, sowohl normale als auch neoplastische Zellen. Kiese ',Wirksamkeit gegen gewisse normale als auch gegen Krebszellen ist eine der Ursachen der Toxlzität. Bei Kombination mit PCO wird die Selektivität für Krebszellen verbessert, was eine
Steigerung der Wirksamkeit und eine Verringerung der Soxizität zur Folge hat.

Beispiel 5

Nachstehend wird die Fähigkeit von PCO zur Kompensation der Toxizität von Stickstofflost gezeigt.

Verfahren? Es wurden zwei Gruppen von je fünf Mäusen verwendet. Die Vergleichsgruppe I erhielt eine intraperetonale Einspritzung von 0,5 mg Stickstofflost in 0,25 ml. Tyrode-Lösung und Wasser wurden auf ein Gesamtvolumen

▼on

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- 15 -

von 0,53 ml zugesetzt. Die Versuchsgruppe II erhielt eine intraperetoneale Einspritzung von 0,5 mg Stickstofflost in 0,25 ml iyrode-Lösung plus 0,2β ml PGO (2000 Einheiten). Bas.üesanitvolunen war 0,53 ml.

Ergebnisse; Die Toxizität des Stickstofflosts verursachte Schwellungen um die Augen und Faltenbildung auf der. Haut

Mortalitätsrate

	Zeit	Vergleichsgruppe I	Versuchsgruppe II
29	Std.	20^	OyO
40	Il	AOf₀	0>*
72	If	60>	*Of₀*
96	Il	1005Ä	0°/₀
113	V		6Oy⁰

121 »

Gewicht der Mäuse in g

Vergleichsgruppe 1 Versuchsgruppe II

Maus Kr. 1 36,3 Maus Mr. 1 34,3

Nr. 2 37,7 Kr. 2 36,8

Ur. 3 33,8 Wr. 3 36,8

ISTr.

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BAD

Nr. 4 54,4 Ir. 4 56,4

Kr. 5 55,9 ' Nr. 5 50,0

Schlußfolgerung: PCO hat eine ausgeprägte Wirkung und verursacht eine Verzögerung der toxischen Effekte von Stickstofflost und eine Verlängerung des Lebens der Mäuse.

Beispiel 6

Der nachfolgende Versuch erläutert die '.virkung von PGO auf die Toxizität von Stickstofflost, wenn PCO prophylaktisch verabreicht wird.

Verfahren; Zwei -j-ruppen von je fünf Mäusen... wurden verwexidet. Die Vergleichsgruppe I erhielt eine I.P. Injektion von 0,28 ml Salzlösung 6 Stunden vor der I.P. Injektion von 0,5 mg Stickstofflost in 0,25 ml Tyrode-Lösung. Die Versuchsgruppe II erhielt eine I.P.Einspritzung von .2000 Einheiten PCO (0,28 ml) 6 Stunden vor der I.P. Einspritzung von Stickstofflost (0,5 m^/ü,?5 ml). Es wurden Hiännliche, 22 V/ocnen alte Mäuse verwendet.

Gewicht

BAD ORIGINAL 10 9 815/1871

- 17 Gewicht der Käuse in g

Vergleichsgruppe I · Versuchsgruppe II

Maus Nr. 1 30,0

Mr. 2 30,1

Nr. 3 33,7

Nr. 4 30,0

Nr. 5 28,5

Ergebnisse: Die Vfirkung von Stickstoff lost (sichtbar) war die gleiche,wie oben in Beispiel 5 beschrieben.

Mortalitätsrate

Maus J; r.	1	58	,4
Nr.	2	36	,1
Sr.	3	35	,8
Nr.	4	36	,3
Nr.	5	37	,9

Zeit Vergleichsgruppe I Versuchsgruppe II 35 utd. 2OfO O⁰A

66 " 40/'β 0/a

70 " 6QyO 20/ü

92 " 100$ 80%

124 " 100$

Schlußfolgerung: POO besitzt eine ausgezeichnete Wirkung auf die Toxizität von Stickstofflost. Bei prophylaktischer

109816/1871 _{BAD 0R1G1NA}l

tisclier I.P- Verabreichung von PGO besitzt es die Fähigkeit, das Leben von Tieren zu verlängern, die Stickstofflost verabreicht erhalten.

Beispiel 7

Der folgende Versuch zeigt die Wirkungen von üti stoffIost allein und in Kombination mit PCO auf das Tuinorwacnstum.

Verfahren; Fünfzehn Mäus.e wurden subkutan mit Sarcoma 37 inokuliert. 13 l'age später wurden die I4äuse in drei Gruppen geteilt: ünbehandelte Vergleichsgruppe I, Gruppe II mit einer einzigen Dosis von O,25 mg Stickstofflost subkutan, Gruppe III mit einer einzigen Injektion der gleicnen rlenge Stickstofflost plus 2000 Einheiten PCO. Die Gruppen v/urden auf 'üumorgröße und Mortalität beobachtet.

Ergebnisse:

Gruppe I

^ Mortalität in 17 Tagen. 40$ Mortalität in 29 Tagen. 6Q^ Mortalität in 47 Tagen. 8Oy& Mortalität in 49

Tagen

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agen. 100^ Mortalität in 55 iagen.

&ru.ppe

Keine Mortalitäir bis nach 29 lagen, wo 6Ό7* der ΐίβ-re starben. 80«ä Mortalität in 31 Sagen. 1005* Mortalität in .57 'lagen. Die Tumoren vraren kleiner als bei der Vergleichsgrucpe.

Gruppe III

Keine Kortalität bis nach 49 ^agen, ro 40^ der Käuse starben. 60;a Mortalität in 5? lagen. cCia Mortalität in ο 1 Jagen. tOOjä Mortalität in 63 '^agen. l⁵ie I'unoren waren kleiner als bei der Vergleichsgruppe und äianlicii wie in Sruppe II.

Schlußfolgerung: Stickstoi'i'lost allein verzögert den ϊοά etv.-as, ^eigt seine '.-rirliung jedoch Vor allein in der geringeren Ttunorgröile, Die Kombination von Stiekstci'flost und PCO v:ar deutlich wirjcsamer in der Verfcgerung des Todeseintritts und war ähnlich wie bei £>tickstofflost allein in der Verminderung der TuiaorgröSe.

Chlortetracyclin

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'■ iAO

Chlortetracyclin oder Aureomycin ist ein Breitspektrum-Antibiotikum vom bakteriostatischen Typ. Dieses Arzneimittel kann eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen, beispielsweise solche, die auf Schwierigkeiten mit der Schleimhaut zurückzuführen sind.

Beispiel 8 '

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von PGO auf die ψ antibakteriellen Eigenschaften von Aureomycin bei Zusatz zu einer Aureomycin-Scheibe.

Verfahren: Vier Platten wurden mit Kulturmedium SA-1C0 vorbereitet und mit Staphylococcus aureus betupft. Auf iede Platte wurde eine sichtbare Scheibe (sensi-disc) Aureomycjn gebracht. Auf zwei Platten (Vergleichsplatten) wurden 0,05 ml destilliertes Wasser mittels einer Spritze auf jede der Scheiben gegeben. Auf den beiden anderen Platten (Versuchsplatten) wurden 0,0',ί ml PGO * 3b3 Einheiten) auf jede cicheibe gebracht.

Ergebnisse; iiach 42stündiger Inkubation bei 37,5⁰C wurden folgende .Feststellungen getroffen:

Vergleichsplatten

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Vergleichsplatten; Platte I Platte II-

Versuchsplatten; Platte I Platte II -

Hemmzone

2,8 cm Durchmesser 3,0 cm Durchmesser

Hemmzone

3,5 cm Durchmesser 3,0 cm Durchmesser

Schlußfolgerung; PGO vermindert die antibakterielle Wirksamkeit von Aureomycin (Chlortetracyclin) nicht,
sondern erhöht sie.

Aspirin oder Acetylsalicylsäure wird als Analgetikum zur Schmerzbekämpfung in großem Umfang verwendet.
Große, fortgesetzt genommene Aspirindosen können die Symptome des Salicylismus hervorrufen, zu denen Ohrensausen, geistige Verwirrung, Schwitzen und Gastrointestinalschmerzen gehören. Bei Kindern waren große Dosen schon tödlich.

B eispiel 9

Nachstehend wird die Fähigkeit von PGO zur Kompensierüng der Toxizität von Acety!salicylsäure gezeigt.

Verfahren:

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Verfahren: Es wurden ζ v/ei Gruppen von je fünf Mäusen verwendet. Die Vergleichsgruppe I erhielt 50 rag Aspirin plus V/asser. Die \fersuchsgruppe II erhielt 50 mg Aspirin plus 2000 Einheiten PCO oder 0,28 ml plus V/asser. Das Endvolumen betrug 1,0 ml. Die 2000 Einheiten PGO wurden 10 oder 15 Minuten vor der oralen Verabreichung von 50 mg Aspirin subkutan eingespritzt.

Ergebnisse; Eine Acetylsalicylsäure-Vergiftung verursacht eine geringe Inaktivität» gefolgt von schweren Krämpfen und Tod bei den Mäusen. Die Mortalitätsschwankungen waren wie folgt:

Gruppe I - Vergleich: 50 mg Aspirin plus 7/asser

8Q"/b in 1 Stunde 1005^ in 1 1/2 Stunden

Gruppe II - Versuch: PCO (2000 Einheiten) plus

50 mg Aspirin

40$ in 1 Stunde

60$ in 1 1/2 Stunden

40$ Überlebende

S chlußf olgerung: PCO zeigt eine ausgeprägte Wirkung auf die Toxizität von Acetylsalicylsäure·

Wie

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BAD ORIGINAL

Wie oben erwähnt, ruft die Kombination der beiden wesentlichen Bestandteile, des Toxizitats-Verminderungsmittels PCO und des Arzneimittels, ob sie im Körper des
behandelten Organismus oder außerhalb erfolgt, bemerkenswerte und unvorhersehbare Ergebnisse bei einem breiten
Spektrum von Arzneimitteln, die chemisch nicht miteinander .verwandt sind, infolge eines Wirkunrsmechanismus/ier
noch nicht bekannt ist, hervor.

Die fünf oben angegebenen Beispiele für Arzneimittel (Reserpin, Kanamycin, Stickstofflost, Chlortetracyclin und Aspirin) sind sowohl cheniscn als auch in ihrer physiologischen Wirkung vollständig unähnlich. Kanamycin und Chlortetracyclin sind Antibiotika, aber ihre
toxischen Wirkungen sind sehr verschieden.

Reserpin ist ein hypotensives Mittel und stellt ein kristallines Alkaloid bekannter Struktur dar, welches aus der Wurzel von Rauwolfia serpentina erhalten wird, as ist auch synthetisch zugänglich.

Kanamycin ist ein Antibiotikum vo:i Gekannter chemischer Struktur und wird durch ritreptomyces kanamvceticus

erzeugt.
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erzeugt. Es besteht aus zwei Aminozuckern, (Hexosaminen), die über eine Glykosidbindung mit Desoxystreptamin verbunden sind.

Stickstofflost oder Mustargen (MechloräthaminhydrοChlorid) ist chemisch 2,2^f-I!ichlor-N-methyldiäthylaminhydrochloride Es stellt ein antineoplastisch.es Mittel des polyfunktionell alkylierenden Typs dar. Js gehört zu der Klasse von Alkylierungsmitteln, die zur .Behandlung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Zu anderen Arzneimitteln dieser Klasse gehören Busulfan, Ghlorambucil, Cyclophospnamid, Thio-tepa, Triäthylenmelamin und Sarco-Iysin.

Ohlortetracyclin (Aureomycin) ist ein von ütreptomyces aureofaciens produziertes Antibiotikum, Seine chemische Struktur ist bekannt und von der des Kanamycins sehr verschieden. Die Tetracycline, i'ür die diese Verbindung ein Beispiel ist, sind Breitspektrum-Antibiotika, die eher bakteri ο statisch als bakterizid wirken.

Aspirin, welches in großem Umfang als Anaigetikum zur Schmerzbekämpfung verwendet wird, ist Acetylsalicyl-

saure,

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. BAD

säure. Es wird als Zentralnervensystem-Arzneimittel .klassifiziert, obwohl der genaue Wirkung sme cliani snu s nicht bekannt ist.

Im Hinblick auf die chemische und physiologische U'nvihnlichkeit dieser Arzneimittel ist es äußerst unerwar-. t-et, daß die Toxizität all dieser Stoffe durch PGO vermindert werden kann. Dies gilt besonders, v/eil keine erkennbare Verbindung zwischen seiner Wirkung auf die l'oxizität und dem für PCO bereits nachgewiesenen atmungsbeschleunigenden Effekt besteht. Die Menge des Kegelungsmittels PGO, die bei einem gegebenen Arzneimittel verwendet werden muß, um eine Verminderung oder Beseitigung unerwünschter iiebeneffekte hervorzubringen, hängt natürlich von der Art des Arzneimittels selbst und seiner Konzentration ab.

Patentansprüche

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Claims

- 26 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Verminderung der Toxizität eines nicht für die örtliche Anwendung bestimmten Arzneimittels zur inneren Verwendung in der Behandlung eines tierischen Organismus, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel und ein zellatmungsstimulierender Paktor innerhalb oder außerhalb des zu behandelnden Organismus kombiniert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als nicht lokales Arzneimittel Reserpin, Kanamycin, Hechloräthamin-hydrochlorid, Chlortetracyelin oder Acetylsalicylsäure verwendet werden.

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