DE1617751A1

DE1617751A1 - Dragierlack fuer Arzneiformen

Info

Publication number: DE1617751A1
Application number: DE19661617751
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Lchmann; Gerhard Dr Markert; Gerhart Rothgang
Original assignee: Roehm and Haas GmbH
Current assignee: Roehm and Haas GmbH
Priority date: 1966-08-12
Filing date: 1966-08-12
Publication date: 1971-04-08
Also published as: ES340677A1; AT270071B; SE335781B; NL6708505A; CH491648A; US3520970A; NL156918B; DK117656B; IT947006B; BE702580A; GB1137598A

Description

RÖHM&HAAS

Q. hi. b. H,

CHEMISCHE FABRIK

DARMSTADT

Pat. Dr. Hh/Mur/9

Dragierlack für Arzneiformen

Die Erfindung betrifft Dragierlacke zum Aufbringen eines Überzugs mit von physiologischen pH-Werten unabhängiger Löslichkeit bzw. Durchlässigkeit auf Arzneiformen. Sie ermöglicht das Umhüllen der Wirkstoffe mit einem Überzug/ dessen Löslichkeit bzw. Durchlässigkeit auf ein jeweils gewünschtes Maß eingestellt werden kann. ' _ ..

Überzüge von Tabletten, Dragees, Granulaten usw. werden in steigendem Maße aus synthetischen Polymeren hergestellt, weil diese, Im Gegensatz zu' den früher verwendeten Naturstoffen, eine gezielte Einstellung der LÖslichkeitseigensohaften gestatten. Aus den deutschen Patentschriften 859 951 und 1 090 381 sind Tablettenüberzüge aus Acrylhärzen bekannt, die saure oder basische Gruppen enthalten» Tablettenüberzüge mit basischen Gruppen im Polymerisatharz lösen sich im Magensaft auf und geben den eingeschlossenen Wirkstoff dort frei, während saure Gruppen den Überzug gegen Magensaft beständig machen und die Auflösung erst im alkalischen Milieu des Darmsaftes gestatten.

Es 1st jedoch oft erwünscht,, nicht den Zerfallsort im Organismus, sondern die Zeitdauer bis zum Zerfall des Tablettenüberzugs oder die Dauer der Wirkstofffreigäbe vorherzubestimmen, ohne auf die während der Passage des Verdauungstraktes wechselnden pH-Bedingungen Rücksicht nehmen zu müssen«, Oft wird nur eine geschmacksdichte umhüllung für den Transport der Arzneiform bis In den Magen gewünscht, ohne für diesen Zweck den erheblichen Aufwand des Dragierena in Kauf nehmen zu müssen. Die

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Ergebnisse der bisher -unternommenen Versuche, die geschwindigkeit von Tablettenüberzügen durch einen besonderen Aufbau und eine bestimmte Zusammensetzung 211 beeinflussen,, waren nicht befriedigend. Die vielfach vorgeschlagenen heterogenen Mischungen von natürlichen und synthetischen,.wasser- -,·■" löslichen und wasserunlöslichen Überzugsmassen erfordern eine für jeden ElnzelfaLl durchgearbeitete Auftragstechniky da sonst ein gleichmäßiger reproduzierbarer Aufbau des Tablettenüberzugs nicht gewährleistet ist. Außerdem lösen sich diese Mischungen mit einer vom pH-Wert" des lösenden Mediums abhängigen Geschwindigkeit auf, wenn Naturstoffe oder Polymerisate mit sauren oder basischen Gruppen mitverwendet werden» Die Lösungsgeschwindigkeit solcher überzüge kann meist nur in einem engen Bereich variiert werden_β Die Mehrzahl der vorgeschlagenen Mischungen konnte sich schon deshalb nicht durchsetzen/, well· die gegenseitige Beeinflussung der zahlreichen Bestandteile der Tablettenüberzüge, der eingeschlossenen "Wirkstoffe- und der Bestandteile der Körpersäfte schwer überschaubar ist und In ■ jedem Einzelfall umfangreiche Entwicklungsarbeiten notwendig werden. ■

Es wurden nun Dragierlacke gefunden, die Table t-tenuberzüge von in weiten Grenzen wählbarer Löslichkeit bzwi Durchlässigkeit für die umhüllten Wirkstoffe ergeben, Diese Dragierlösungen enthalten in einem organischen Lösungsmittel lösliehe Mischpolymerisate ₃ an deren Aufbau solche ät'hylenlsch ungesättigten Verbindungen (I), die zu wasserunlöslichen flcffiiopoiymerisaten führen., und polymer Lsierbare quartare Ammonlumverbinduii^en'tll) beteiligt sind» DLe Monomeren I und II können im ''Verhältnis 5 : 95 bis 95 5 5 Gew*»$ am Aufbau des MischpolymerIsafcs beteiligt sein«,

Als polymerisierbar^ quartare Ammoniumverbindungen sind In erster Linie quaternislerte Amlnoalkylester und Aminoalkyl-

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BAD ORIGINAL

amide der Acryl- und Methacrylsäure zu nennen, z. B. B-Methacryloxyäthyltrimethylammonium-methosulfat, ß-Acryloxypropyltrimethylammonium-chlorid, Irimethylamino-methylmethaerylamidmethosulfat. Das quartäre Stickstoffatom kann auch Bestandteil eines Heterocyclus sein, wie im Methäcryloxyäthylmorpholiumchlorid oder dem entsprechenden Piperidiniumsalz, oder es kann mit dem Acryl- oder Methaorylsäurerest über eine durch Heteroatome unterbrochene Gruppe, z. B. eine Polyglykoläthergruppe, verbunden sein. Weitere geeignete polymerisierbare quartäre Ammoniumverbindungen sind quaternierte vinylsubstituierte Stickstoffheterocyclen, wie· etwa Methylvinylpyridiniumsalze, ferner Vinylester von quaternierten Aminocarbonsäuren, Styryltrialkylammoniumsalze, u. a.

Die quartären Ammoniumverbindungen sind starke Basen, sie liegen daher im gesamten physiologischen pH-Bereich als beständige Salze vor, die leicht wasserlöslich sind. Die vorteilhaften Eigenschaften der Dragierlacke der Erfindung beruhen nun darauf,, daß die Auflösungsgeschwindigkeit derartiger Polymerisate bzw. die Durchlässigkeit des Überzugs für die umhüllten Wirkstoffe in dem MaSe herabgesetzt wird, wie solche Monomere am Aufbau des Polymerisats beteiligt sind, die für sich allein polymerisiert wasserunlösliche Polymerisate ergeben. Solche Monomere sind-.z.-B* jdie Ester jder Acryl- und Methacrylsäure, Styrol und dessen Homologe, Vinylester und Vinylchlorid. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Polymerisate in Wasser wird durch einen Zusatz von 10 Gew.-^ eines hydrophoben Monomeren "bereits deutlich herabgesetzt. Bei elnesm Anteil der hydrophoben Monomeren zwischen 80 und 95 % sind die Polymerisate in Wasser nur noch quellbar· Die Löslichkeitseigenschaften können durch Zusätze hydrophil machender Monomerer weiter modifiziert werden, sofern deren Löslichkeit nicht vom pH-Wert abhängig ist. Die bekanntesten Monomeren dieser Art sind Acryl- und Methacrylamid, Hydroxyalkylester der Acryl- und Methacrylsäure und Vinyl-

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pyrrolidon. Im allgemeinen kommt man jedoch ohne oder mit kleinen, 20 Gew,-$, bezogen auf das Polymerisat, nicht überschreitenden Zusätzen aus·

Die Lösungsgesohwindigkeit de? aus Dragierlacken der. Erfindung her/igestellten Überzüge erweist sich als praktisch unabhängig von den in verschiedenen Abschnitten des Verdauungstraktes herrschenden pH-Werten. Durch den Anteil der quartären Ammoniumverbindungen im Polymerisat können die Löslichkeltseigenschaften in weiten Grenzen verändert werden» Überzüge mit einem hohen Anteil an quartären Gruppen lösen sich innerhalb weniger Minuten auf. Mit sinkendem Anteil dieser Gruppen wird die Lösungsgeschwindigkeit vermindert bis ein Zustand erreicht ist, in dem sich der Überzug gar nicht mehr auflöst, sondern nur unter Quellung wasserdurchlässig wird und den eingeschlossenen Wirkstoff durch Diffusion allmählich freigibt.

In der Praxis ist es nicht erforderlich, für jede gewünschte Einstellung der Lösungsgeschwindigkeit ein besonderes Polymerisat bereitzuhalten, vielmehr kommt man mit einer geringen Anzahl von Polymerisaten mit unterschiedlichem Anteil quartärer Gruppen aus. Die Verträglichkeit dieser Polymerisate untereinander ist durch ihren gleichartigen Aufbau gewährleistet, sp daß man durch Abmischen von zwei oder mehr Polymerisaten jeden beliebigen Grad der Lösegeschwindigkeit oder Quellbarkeit einstellen kann.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Polymerisate lösen sich leicht in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Ketonen, Estern, Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen. Mischpolymerisate, die zu einem hohen Anteil aus quartären Ammoniumverbindungen bestehen, sind wasserlöslich. Be/ivörzugt werden zum Dragieren 10- bis 20*#ige Lösungen verwendet« Unter den Lösungsmitteln sind Isopropylalkohol, Äthylalkohol und Methylenohlorid bzw· deren Gemische bevorzugt. Die Menge der zu verwendenden Lösung hängt von der zu Überziehenden Oberfläche und vom Polymerisatgehalt der Lösung ab;

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10 mg Lacklösung von der obengenannten Konzentration je .: Quadratzentimeter Tablettenoberfläche ergeben im allgemeinen einen Film ausreichender Festigkeit und Dicke,

Die erfindungsgemäß in den Dragierlösungen enthaltenen Polymerisate können in dem Lösungsmittel, in dem sie angewendet werden, als Lösungs|iipolymerisat hergestellt worden sein· Obwohl man nach diesem Herstellungsverfahren in einem einstufigen Verfahren die fertige Dragierlösung erhält, wird es in der Praxis vielfach bevorzugt, das Polymerisat als Fällungs- oder Substanzpolymerisat in fester Form zu gewinnen und gegebeiienfalls nach Zerkleinern in einem geeigneten Lösungsmittel aufzulösen. Das Verfahren der Polymerisatherstellung sowie der Überführung in die'Dragierlösung ist nicht Gegenstand der Erfindung.

Die Dragierlacke der Erfindung können die üblichen Füll-*" und Farbstoffe enthalten. Sie sind auch zum Überziehen von Granulaten oder als Granulierhilfsmittel geeignet. Arzneiformen können entweder nur mit Dragierlösungen gemäß der Erfindung beschichtet werden oder es können einzelne Schichten vor, nach oder zwischen herkömmlichen Dragierschichten aufgebracht werden.

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Beispiel 1

In einem Dragierkessel wurdt^uGlukosetabletten eine 15-#ige Lösung eines Mischpolymerisats aus 24 Gew.««# Trimethyl~methaoryloxyathyl-ananoniumchlorid, 56 Gew.~% Methacrylsäuremethylester und 20 Gew«-$ Acrylsäureäthylester in einem Isopropylalkohol-Methylenehlorld-Gemisch in einer Menge von etwa 10 mg Lösung je Quadratzentimeter Tablettenoberfläche aufgebracht,» Es entstand ein zusammenhängender Lackfilm von etwa 10 μ Dicke»

Die Tabletten zerfielen in Wasser von JJ° C innerhalb von 3 bis 5 min. In künstlichen Verdauungssäften vom pH-Wert 2 (Magensaft), 5 und 8 (Darmsaft) wurden die gleichen Zerfallszeiten gemessen.

Beispiel 2

Ein Copolymerisat aus 10 Gew.-% Trimethyl-raethacryloxyäthylammoniumchlorid, 60 Gew.-% Methacrylsäuremethylester und 30 Gew*-^ Acrylsäureäthylester wird als 15-^ige Lösung in Isopropylalkohol/Methylenchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf Glukosetabletten aufgebracht.

In Wasser von 37° C eingebracht quoll der Tablettenüberzug an, löste sich jedoch nicht auf. Die durch Diffusion aus dem Tabletteninnern freigewordene Glukosemenge nahm stetig zu und erreichte nach 120 min 80 % der im Tablettenkern enthaltenen Menge.

Beispiel 5

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden Glukosetabletten mit einem Gemisch aus gleichen Teilen der in Bei-

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spiel 1 und Beispiel 2 beschriebenen Lösungen dragiert«

Die Tablettenüberzüge lösten sich in Wasser von 37 G langsam auf und gaben die eingeschlossene Glukosemenge innerhalb von 20 min zu über 80 % frei»

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Claims

RÖHM&HAAS

O. m. b. H.

CHEMISCHE FABRIK

DARMSTADT „ ₈ _ "^ f^BÖj^f 51

Patentansprüche

1. Dragierlacke zum Aufbringen eines Überzugs mit von physiologischen pH-Werten unabhängiger Löslichkeit bzw. Durchlässigkeit auf Arzneiformen, bestehend aus der Lösung eines Mischpolymerisats in einem organischen Lösungsmittel., gegebenenfalls in Wasser,

dadurch gekennzeichnet,

daß dasiVIischpolymerisat aus einem äthylenisch ungesättigten, wasserunlösliche Homopolymerisate bildenden Monomeren (I) bzw. aus mehreren solcher Verbindungen und aus einer polymerisierbaren, quartären Ammoniumverbindung (II) aufgebaut ist.

2. Dragierlacke nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomeren I und II in einem Verhältnis von 5 s 95 bis 95 : 5 Gew.-^ am Aufbau des Mischpolymerisats beteiligt sind. ■ '

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