DE1617618A1

DE1617618A1 - Schleimhautabschwellende Mittel zur lokalen Applikation

Info

Publication number: DE1617618A1
Application number: DE1966M0069884
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Fruhstorfer; Helmut Dr Mueller-Calgan; Eberhard Dr Nuernberg
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-06-18
Filing date: 1966-06-18
Publication date: 1971-03-25
Also published as: FR6551M; IL28047A; DE1617618B2; BE700032A

Description

Schleimhautabschwellende Mittel zur lokalen Applikation Die vorliegende Erfindung betrifft schleimhautabschwellende Mittel in flüssiger Form, die zur lokalen Applikation geeignet sind. Diese neuen Mittel enthalten eine oder mehrere imidazolin-Verbindungen der Formel I worin R1, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon in einer Menge von 0,001 bis 0,1 %, wobei au#erdem entweder mindestens 98,5 % Wasser und ein Konservierungsmittel oder einer oder mehrere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe zugegen sind. Die Konzentration des Konservierungsmittels liegt zweckmäßig zwischen 0,001 und 1 %.
Die neuen Mittel bewirken überraschenderweise bei lokaler Applikation eine schnelle und lang anhaltende Abschwellung der Schleimhäute, insbesondere im Nasen-Rachen-Raum und am Auge.
Die neuen Mittel sollen deshalb als Arzneimittel verwendet werden. Es war nicht vorherzusehen, daß mit den Wirkstoffen gerade in diesen speziellen pharmazeutiscnen Zubereitungen eine so hervorragende Wirkung zu erzielen ist.
Besonders gut wirksame Verbindungen, die in den neuen Mitteln nach der Erfindung verwendet werden können, sind z. B. .2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin, F. 94 - 95oC, Hydrochlorid ?. 165°C; 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin, ?. 119 - 1210C, und 2-(2', ,5'-Dimethoxy-3' ,61-dimethylbenzyl)-2-imidazolin, F. 1520C, sowie deren Säureadditionssalze. Sie können jeweils einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden. Als Säureadditionssalze kommen vor allem solche in Frage, die physiologisch unbedenklich sind. Im einzelnen seien hier die folgenden Säuren genannt: Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure usw., mehrbasige Säuren,'wie z. B.
Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.
Die in den neuen Mitteln nach der Erfindung zu verwendenden Wirkstoffe lassen sich herstellen, indem man im Benzolring entsprechend der Formel I substituierte Phenylessigsäure oder deren funktionelle Säurederiveate in an sich bekannter Weise mit Äthylendiamin oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendie amins oder mit Ammonia'k bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak tberrulirbaren Verbindung umsetzt. Gegebenenfalls können die erhaltenen Imidazoline mit Säuren behandelt werden.
Als funktioiielle Säurederivate-können z. B. Ester, Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminhalogenide oder die Nitrile dieser Carbonsäuren verwendet werden. Die Reaktionsbeditfgungen können dabei auch so gewählt werden, da# die funktionellen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden Neben Äthylendiamin selbst können auch reaktive N-Derivate des Äthylendiamins verwendet werden. Als solche kommen insbesondere Abkömmlinge des Äthylendiamins in Frage, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren bzw, deren funktionellen Derivaten am Stickstoff nicht substituierte Imidazoline ergeben. Verbindungen dieses Typs sind z. B. N-Acyläthylendiamine und N,N'-Diacyläthylendiamines wie Äthylenharnstoff.
In Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbare Yerbindungen sind zi B. Aminoäthanol und dessen Ester, ß-Halogenäthylamine, wie B-Chloräthylamin, Äthylendihalogenide, wie 1, 2-Dichloräthan oder Äthylenchlorhydrin. Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Mono-oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als mono-p-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein einer entsprechend substituierten Phenylessigsäure zugrunde liegendes Nitril und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in- Anwesenheit von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlen stoff, durchzuführen.
Bei diesen Umsetzungen entstehen die Verbindungen der Pormel I entweder direkt oder stufenweise unter Bildung verschiedener Zwischenprodukte.
Als Konservierungsmittel können alle Substanzen eingesetzt werden, die üblicherweise für solche wäßrigen Zubereitungen, die zur lokalen Applikation dienen sollen, in Prage kommen. In erster Linie sind hier Bakteriostatika geeignet. von den zahlreichen in Betracht kommenden Substanzen seien hier z. B. Borsäure, Sorbinsäure und deren Salze, insbesondere Kaliwnsorbat, Phenylquecksilbernitrat, Alkohole, Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxibenzoesäuremethylester, p-Hydroxibenzoesäurepropylester, sowie Antibiotika genannt. Der Gehalt an Konservierungsmitteln liegt stets zwischen 0,001 und 1 .
Die neuen Mittel nach der Erfindung können neben 0,001 bis 0,1 % des Wirkstoffs und 0,01 - 1 % eines Konservierungsmittels noch weitere übliche. Träger-und Zusatzstoffe enthalten. Pur die Anwendung zum Absohwellen der Nasenschleimhäute werden hauptsächlich solche wäßrigen Zubereitungen verwendet, die neben dem üblichen Wirkstoff und dem Konservierungsmittel und mindestens 98,5 4 Wasser noch Zusätze enthalten,, die üblicherweise zur Herstellung physiologisch verträglicher Pufferlösungen, besonders isotonischer Lösungen, verwendet werden.
Als Salze zur Herstellung physiologisch gepufferter Lösungen können neben Kochsalz hauptsächlich Alkali-, insbesondere Natriumsalze verwendet werden, z. B. Natriumphosphate, -acetate, -borate oder -citrate. Normalerweise kommen hier Salzkonzentrationen von etwa 0,005 bis 0,2 % in Betracht. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösungen soll etwa zwischen 6,5 und 7,8 liegen.
Die neuen Mittel nach der Erfindung können aber auch so zubereitet werden, daß sie mit Hilfe der üblichen Treibgase als Aerosole verspruht werden können. In diesen Fällen enthalten die Mittel neben den Wirkstoffen die bekannten fluorierten Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Monofluortrichlormethan, Dichlordifluormethan, Trifluormonochlormethan, Monofluordichlormethan, Difluormonochlormethan, 1, 1 2 2-Tri fluortrichl oräthan, 1,1 1, 2, 2-Tetrafluordichloräthan. Sehr häufig ist es auch zweckmäßig, Mischungen dieser Treibgase zu verwenden. Darüberhinaus ist es oft von Vorteil, solchen Zubereitungen noch Lösungsvermittler, vorzugsweise physiologisch verträgliche Alkohole, zuzusetzen4 Auch Aromastoffe, Puffersubstanzen oder sonstige, in solchen Zubereitungen -gebräuchlichen Zusätze können noch darin enthalten sein, Natürlich können, sofern erwünscht, auch weitere Wirkstoffe noch mit in die neuen Zubereitungen nach der Erfindung eingearbeitet werden, insbesondere weitere schleimkiautabschwellende Mittel wie Z. B. Xylometazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolin oder Oxymetazolin.
Entzündungshemmende Stoffe, wie antiphlogistisch wirkende Steroide oder auch Antibiotika sind sehr gut als Zusätze zu den neuen Mitteln geeignet. Sofern-die Wirkstoffzusätze nicht gut wasserlöslich sind, können die Mittel nach der Erfindung auch in Form von Suspensionen verwendet werden. Die gegebenenfalls zuzusetzenden Antibiotika können unter Umständen auch gleichzeitig als Konservierungsmittel dienen, so daß sie Svtlo anstelle oder auch in Kombination mit einem normalen Konservierungsmittel eingesetzt werden können.
Die neuen flüssigen Mittel nach der Erfindung werden in der Regelisentweder als Tropfen oder in Spray-Form appliziert. Die Spray.-Zubereitungen werden entweder mit Hilfe der gebräuchlichen Treibgase aus Druckbehältern als Aerosole versprüht oder auch ohne solche Treibgase, z. B. aus den bekannten Plastikflaschen mit geeigneten Düsen.
Die therapeutische Breite der in den neuen Mitteln enthaltenen wirkstoffe ist außerordentlich glnstig. Auch die lokale Verträglichkeit der Mittel nach der Erfindung ist ausgezeichnet. An der menschlichen Nasenschleimhaut konnte bei Schnupfenkranken ein deutliches Abschwellen der Nasenschleimhäute erzielt werden.
Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Für Kinder brauchen nur sehr niedrige Konzentrationen, z. B. Verdünnungen von 1-:4000, verwendet werden. Bei Schnupfen sowie Affektionen der Nebenhöhlen oder Erkrankungen am Auge werden 1 bis 3mal täglic-h 2 bis 4 Tropfen bzw. eine entsprechende Menge Spray'in jedes Nasenloch instilliert bzw. auf die Augen aufgebracht. Die neuen Mittel sollen allgemein zum Abschwellen der Schleimhäute zu diagnostischen Zwecken, vor allem aber bei Rhinitis (akute, allergische, vasomotorische), Sinusitis, Nasopharyngitis, Laryngitis, aonjunctivitis und Keratitis ekzematosa verwendet werden. Darüberhinaus können die neuen Mittel überall da eingesetzt werden, wo vasoconstriktorische Wirkungen erzielt werden sollen.
Beispiel 1 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl-2-imidazolin-+ 1,01 ml n/10 HCl 0,025 g Borsäure 0,152 g Borax (Na2B407. 10H20)- 0,053 g Phenylquecksilbernitrat 0,001 g Wasser, destilliert ad 100,0 ml pH-Wert 7,65 Beispiel 2 2-(2'-5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin + 2,27 ml n/10 HC1 0,050 g Natriumacetat 0,190 g Borsäure O,Q095 g ß -Phenyläthylalkohol 0,300 g Wasser, destilliert ad 100,0 ml pH-Wert 7,4 Beispiel 3 2-(2',5'-Dimethoxy-3',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin + 2,02 ml n/10 HCl 0,050 g NaH2Po4#2H2O 0,102 g Na2HPO4 0,111 g Benz alkoniumchlorid 0,002 g Wasser, destilliert ad 100,0 ml pH-Wert 6,85-Bei spiel 4 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin + 2,02 ml n/10 HCl 0,050 g Prednisolonacetat 1,000 g Na2HPO4 0,111 g NaH2PO4#2H2O 0,102 g Methylcellulose (500 cp) 0,500 g Benzalkoniumchlorid 0,010 g Wasser, destilliert ad 100,0 ml pH-Wert 6,85 Beispiel 5 2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin + 2,27 ml n/10 HCl 0,050 g Borsäure 0,171 g Borax (Na2B4O7#1OH2O) # 0,0265 g Polymyxinsulfat 100-000 E Benzalkoniumchlorid 0,010 g Wasser, destilliert ad 100,0 ml pH-Wert 7,2 Beispiel 6 2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin 0,600 g Äthanol abs. 50,000 g Pfefferminzöl 0,500 g 1,1 ,2-Trifluortrichloräthan 199,000 g Dichlordifluormethan/1,1,2,2-Tetrafluordichloräthan 40:60 750,000 g Beispiel 7 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl) 2-imidazolin 0,600 g Äthanol abs. 50,000 g 1,1,2-Trifluortrichloräthan 200,000 g Dichlordifluormethan/1,1,2,2-Tetrafluordichloräthan 40:60 750,000 g

Claims

Patentanspruche lc Schleimhautabschwellendes Mittel zur lokalen Applikation in flüssiger Form, bestehend aus 0001 bis 0,1 % mindestens einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einem ihrer Säureadditionssalze in mindestens 98,5 % Nasser neben einem Konservierungsmittel oder in einem oder mehreren fluorierten Chlorkohlenwasserstoffen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Konservierungsmittel in einer Menge von 0,001 bis 1 darin enthalten ist.
3. Mittel nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung durch Zugabe von physiologisch verträglichen Salzen als isotonische Lösung eingestellt wird.
4. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,8 besitzt.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Mischung mehrerer fluorierter Chlorkohlenwasserstoffe enthälto
6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin oder dessen Säureadditionssalzen.
7. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin oder dessen Säureadditionssalzes.
8. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(2',5'-Dimethoxy-3',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin oder dessen Säureadditionssalzen.
9. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Nasentropfen zubereitet ist.
10. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als Spray zubereitet ist.