DE1617618B2

DE1617618B2 - Schleimhautabschwellende mittel zur lokalen applikation

Info

Publication number: DE1617618B2
Application number: DE1966M0069884
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr.; Nürnberg Eberhard Dr.; Müller-Calgan Helmut Dr.; 6100 Darmstadt Fruhstorfer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-06-18
Filing date: 1966-06-18
Publication date: 1976-05-20
Also published as: FR6551M; IL28047A; DE1617618A1; BE700032A

Description

CH₁-C

NH-CH₁

OCH,

worin Ri, R₂ und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß 0,001 bis 0,1% dieser Verbindung in mindestens 98,5% Wasser neben einem Konservierungsmittel oder in einem oder mehreren fluorierten Chlorkohlenwasserstoffen enthalten ist.

2. Schleimhautabschwellendes Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem weiteren schleimhautabschwelienden Wirkstoff wie Xylometazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolin oder Oxymetazolin.

Die vorliegende Erfindung betrifft schleimhautabschwellende Mittel in flüssiger Form, die zur lokalen Applikation geeignet sind. Diese neuen Mittel enthalten eine oder mehrere lmidazolin-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

OCH₃

N CH,

NH-CH,

worin Ri, R₂ und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, oder ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon in einer Menge von 0,001 bis 0,1%, wobei außerdem entweder mindestens 98,5% Wasser und ein Konservierungsmittel oder einer oder mehrere fluorierte Chlorkohlenwasserstoffe zugegen sind. Die Konzentration des Konservierungsmittels liegt zweckmäßig zwischen 0,001 und 1 %.
. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im deutschen Patent 13 02 902 vorgeschlagen.

Die neuen Mittel bewirken überraschenderweise bei lokaler Applikation eine schnelle und lang anhaltende Abschwellung der Schleimhäute, insbesondere im Nasen-Rachen-Raum und am Auge.

Die neuen Mittel sollen deshalb als Arzneimittel verwendet werden. Es war nicht vorherzusehen, daß mit den Wirkstoffen gerade in diesen speziellen pharmazeutischen Zubereitungen eine so hervorragende Wirkung zu erzielen ist.

Besonders gut wirksame Verbindungen, die in den neuen Mitteln nach der Erfindung verwendet werden können, sind z. B. 2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin (F. 94 bis 95°C, Hydrochlorid F. 165°C), 2-(2',5'-Dimethoxy-4',6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin (F. 119 bis 121°C) und 2-(2',5'-Dimethoxy-3',6'-dimethylbenzyl)-2-imidazolin (F. 152°C) sowie deren Säureadditionssalze. Sie können jeweils einzeln oder im Gemisch eingesetzt werden. Als Säureadditionssalze kommen solche in Frage, die physiologisch unbedenklich sind. Im einzelnen seien hier die folgenden Säuren genannt: Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure usw., mehrbasige Säuren, wie

z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure usw., Sulfonsäuren.wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.

Die in den neuen Mitteln nach der Erfindung zu verwendenden Wirkstoffe lassen sich herstellen, indem man eine im Benzolring entsprechend der Formel I substituierte Phenylessigsäure oder deren funktionell Säurederivate in an sich bekannter Weise mit Äthylendiamin oder mit einem reaktiven N-Derivat des Äthylendiamins oder mit Ammoniak bzw. mit Ammoniak abgebenden Mitteln und einer in Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbaren Verbindung umsetzt. Gegebenenfalls können die erhaltenen Imidazoline mit Säuren behandelt werden.

Als funktioneile Säurederivate können z. B. Ester. Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechioride, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminhalogenide oder die Nitrile dieser Carbonsäuren verwendet werden. Die Reaktionsbedingungen können dabei auch so gewählt werden, daß die funktionellen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden.

Neben Äthylendiamin selbst können auch reaktive N-Derivate des Äthylendiamins verwendet werden. Als solche kommen insbesondere Abkömmlinge des Äthylendiamins in Frage, die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren bzw. deren funktionellen Derivaten am Stickstoff nicht substituierte Imidazoline ergeben. Verbindungen dieses Typs sind z. B. N-Acyläthylendiamine und Ν,Ν'-Diacyläthylendiamine, wie Äthylenharnstoff.

In Äthylendiamin durch Behandlung mit Ammoniak überführbare Verbindungen sind, z.B. Aminoäthanol und dessen Ester, ß-Halogenäthylamine, wie /J-Chloräthylamin, Äthylendihalogenide, wie 1,2-Dichloräthan oder Äthylenchlorhydrin. Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Mono- oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als mono-p-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.

Verwendet man als Ausgangsmaterial ein einer entsprechend substituierten Phenylessigsäure zugrunde

liegendes Nitril und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Anwesenheit von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, durchzuführen.

Bei diesen Umsetzungen entstehen die Verbindungen der Formel I entweder direkt oder stufenweise unter Bildung verschiedener Zwischenprodukte.
Als Konservierungsmittel können alle Substanzen

eingesetzt werden, die üblicherweise für solche wäßrigen Zubereitungen, die zur lokalen Applikation dienen sollen, in Frage kommen. In erster Linie sind hier Bakteriostatika geeignet. Von den zahlreichen in Betracht kommenden Substanzen seien hier z. B. Borsäure, Sorbinsäure und deren Salze, insbesondere Kaliumsorbat, Phenylquecksilbernitrat, Alkohole, Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester sowie Antibiotika genannt. Der Gehalt an Konservierungsmitteln liegt stets zwischen 0,001 und 1 %.

Die neuen Mittel nach der Erfindung können neben 0,001 bis 0,1% des Wirkstoffs und 0,01 bis 1% eines Konservierungsmittels noch weitere übliche Trägerund Zusatzstoffe enthalten. Für die Anwendung zum Abschwellen der Nasenschleimhäute werden hauptsächlich solche wäßrigen Zubereitungen verwendet, die neben dem üblichen Wirkstoff und dem Konservierungsmittel und mindestens 98,5% Wasser noch Zusätze enthalten, die üblicherweise zur Herstellung physiologisch verträglicher Pufferlösungen, besonders isotonischer Lösungen, verwendet werden.

Als Salze zur Herstellung physiologisch gepufferter Lösungen können neben Kochsalz hauptsächlich Alkali-, insbesondere Natriumsalze verwendet werden, z. B. Natriumphosphate, -acetate, -borate oder -citrate. Normalerweise kommen hier Salzkonzentrationen von etwa 0,005 bis 0,2% in Betracht. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösungen soll etwa zwischen 6,5 und 7,8 liegen.

Die neuen Mittel nach der Erfindung können aber auch so zubereitet werden, daß sie mit Hilfe der üblichen Treibgase als Aerosole versprüht werden können. In diesen Fällen enthalten die Mittel neben den Wirkstoffen die bekannten fluorierten Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Monofluortrichlormethan, Dichlordifluormethan, Trifluorrnonochlormethan, Monofluordichlormethan. Difluormonochlormethan, 1,2,2-Trifluortrichloräthan, 1,1,2,2-Tetrafluordichloräthan. Sehr häufig ist es auch zweckmäßig, Mischungen dieser Treibgase zu verwenden. Darüber hinaus ist es oft von Vorteil, solchen Zubereitungen noch Lösungsvermittler, vorzugsweise physiologisch verträgliche Alkohole, zuzusetzen. Auch Aromastoffe, Puffersubstanzen oder sonstige, in solchen Zubereitungen gebräuchliche Zusätze können noch darin enthalten sein.

Bevorzugt können weitere schleimhautabschwellende Wirkstoffe wie Xylometazolinhydrochlorid, Tetrahydrozolin oder Oxymetazolin in die Mittel nach Anspruch 1 eingearbeitet werden.

Entzündungshemmende Stoffe, wie antiphlogistisch wirkende Steroide oder auch Antibiotika sind sehr gut als Zusätze zu den neuen Mitteln geeignet. Sofern die Wirkstoffzusätze nicht gut wasserlöslich sind, können die Mittel nach der Erfindung auch in Form von Suspensionen verwendet werden. Die gegebenenfalls zuzusetzenden Antibiotika können unter Umständen auch gleichzeitig als Konservierungsmittel dienen, so daß sie eventuell an Stelle oder auch in Kombination mit einem normalen Konservierungsmittel eingesetzt werden können.

Die neuen flüssigen Mittel nach der Erfindung werden in der Regel entweder als Tropfen oder in Spray-Form appliziert. Die Spray-Zubereitungen werden entweder mit Hilfe der gebräuchlichen Treibgase aus Druckbehältern als Aerosole versprüht oder auch ohne solche Treibgase, z. B. aus den bekannten Plastikflaschen mit geeigneten Düsen.

Die therapeutische Breite der in den neuen Mitteln enthaltenen Wirkstoffe ist außerordentlich günstig. Auch die lokale Verträglichkeit der Mittel nach der Erfindung ist ausgezeichnet. An der menschlichen Nasenschleimhaut konnte bei Schnupfenkranken ein deutliches Abschwellen der Nasenschleimhäute erzielt werden. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Für Kinder brauchen nur sehr niedrige Konzentrationen, z. B. Verdünnungen von 1 :4000, verwendet werden. Bei Schnupfen sowie Affektionen der Nebenhöhlen oder Erkrankungen am Auge werden 1- bis 3mal täglich 2 bis 4 Tropfen bzw. eine entsprechende Menge Spray in jedes Nasenloch instilliert bzw. auf die Augen aufgebracht. Die neuen Mittel sollen allgemein zum Abschwellen der Schleimhäute zu diagnostischen Zwecken, vor allem aber bei Rhinitis (akute, allergische, vasomotorische), Sinusitis, Nasopharyngitis, Laryngitis, Conjunctivitis und Keratitis ekzemätosa verwendet werden. Darüber hinaus können die neuen Mittel überall da eingesetzt werden, wo vasoconstriktorische Wirkungen erzielt werden sollen.

Beispiel 1

2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl)- 0,025 g
2-imidazolin + 1,01 ml n/10 HCl

Borsäure 0,152 g

Borax (Na2B4O? ■ 10 H2O) 0,053 g

Phenylquecksilbernitrat 0,001 g

Wasser, destilliert ad 100,0 ml

pH-Wert 7,65	Beispiel 2	Beispiel 3	Beispiel 4	0,050 g
2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin	2-(2',5'-Dimethoxy-3',6'-dimethylbenzyl)-	2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzyl)-
+ 2,27 ml /2/IO HCl	2-imidazolin + 2,02 ml n/10 HCl	2-imidazolin + 2,02 ml n/10 HCl	0,190 g
Natriumacetat	NaH2PO4 · 2 H2O	Prednisolonacetat	0,0095 g
Borsäure	Na2HPO4	Na2HPO4	0,300 g
/7-Phenyläthylalkohol	Benzalkoniumchlorid	NaH2PO4 · 2 H2O	ad 100,0 ml
Wasser, destilliert	Wasser, destilliert	Methylcellulose (1500 cp)
pH-Wert 7,4	pH-Wert 6,85	Benzalkoniumchlorid
Wasser, destilliert	0,050 g

	0,102 g
0,111g
0,002 g
ad 100,0 ml


0,050 g

1,000 g
0,111g
0,102 g
0,500 g
0,010 g
ad 100,0 ml

pH-Wert 6,85

Beispiel 5

2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazoIin
+ 2,27 ml n/10 HCl

0,050 g

Borsäure

Borax (Na2BtO? · IOH2O) Polymyxinsulfat Benzalkoniumchlorid Wasser, destilliert

pH-Wert 7,2

Beispiel 6

2-(2',5'-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolin

Äthanol abs.

Pfefferminzöl

0,171g
0,0265 g
100 000 E 0,010 g
ad 100,0 ml

0,600 g

50,000 g

0,500 g

1,1,2-Trifluortrichloräthan 199,000 g

Dichlordifluormethan/1,1,2,2-Tetrafluor- 750,000 g dichloräthan 40 :60

Beispiel 7

2-(2',5'-Dimethoxy-4',6'-dimethylbenzy!)- 0,600 g 2-imidazolin

Äthanol abs. 50,000 g

1,1,2-Trifluortrichloräthan 200,000 g

Dichlordifluormethan/U^-Tetrafluor- 750,000 g dichloräthan 40 :60

Claims

Patentansprüche:

1. Schleimhautabschwellendes Mittel zur lokalen Applikation in flüssiger Form mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I

OCH,

N-

-CH,