DE1617375B - Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen - Google Patents
Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber PenicillinenInfo
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Description
in der X Wasserstoff, Chlor oder einen Methylrest und R und R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe
bedeuten, wobei wenigstens ein Rest eine Hydroxylgruppe ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 1-o-Tolyloxy-2-propanol.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung
3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol.
Die Erfindung betrifft enteral oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber
Penicillinen.
Der Wert von Penicillin-Arzneimitteln ist bislang wegen der großen Anzahl von Personen, die gegenüber
diesen Mitteln überempfindlich sind und bei ihrer Verabreichung Reaktionen entwickeln, die von
mildem Erythem bzw. Nesselsucht bis zu schwerer Serumkrankheit und in manchen Fällen bis zu akuter
heftiger Allergie (Anaphyllaxie) reichen, eingeschränkt gewesen.
Man schätzt, daß ungefähr jeder 20. Mensch mehr oder weniger überempfindlich gegenüber Penicillin
ist. Demzufolge muß der Arzt besondere Vorsicht bei der Verabreichung der Arzneimittel walten lassen
und auf die Gabe von Wiedergesundungsmitteln, wie Epinephrin oder Aminophyllin, vorbereitet sein, falls
bei dem Patienten eine ernste Reaktion auftritt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung von Arzneimitteln, durch deren Anwendung die
Uberempfindlichkeit gegenüber Penicillinen bei Warmblütlern herabgesetzt wird. Eine weitere Aufgabe
der Erfindung besteht in der Schaffung von Arzneimitteln zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen,
ohne deren therapeutische Wirksamkeit oder andere körpereigene Imunisiermechanismen in irgendeiner
Weise zu beeinträchtigen. Ferner ist es ein Ziel der Erfindung, penicillinhaltige Stoffe zu schaffen,
die im wesentlichen frei von unerwünschten Nebenreaktionen sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein enteral oder parenteral anwendbares Arzneimittel zur Desensibilisierung
gegenüber Penicillinen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer wirksamen Menge einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
IV IVi
und R und R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe
bedeuten, wobei wenigstens ein Rest eine Hydroxylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chemisch als Phenoxypropanole oder Phenoxypropandiole
eingeordnet werden und sind auf einfache Weise •nach dem Verfahren von Wheeler—Will so η,
Org. Syn. Coll., Bd. 1, 2. Auflage, S. 296, durch Kondensation eines geeigneten Natriumphenolats mit
ίο einem geeigneten Halogenhydrin darstellbar.
Die hier verwendeten Ausdrücke »Penicillin (e)« und »Penicillin-Arzneimittel« umfassen natürliche,
synthetische und halbsynthetische penicillinartige Arzneimittel und ihre Salze, die bei gewissen dafür empfindlichen
Warmblütlern, insbesondere bei Menschen, Uberempfindlichkeit hervorrufen.
Die Phenoxypropan(di)ole der vorliegenden Erfindung können oral in Form von Tabletten oder
Kapseln, sublingual in Form einer geeigneten Tablette oder als Lösungen in einem geeigneten Lösungssystem verabreicht werden. Es ist auch möglich, durch
Auflösung dieser Verbindungen in geeigneten Lösungsmitteln injizierbare Lösungen oder durch Verarbeitung
mit geeigneten Substanzen Zäpfchen herzustellen.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Phenoxypropan(di)ole vor der Verabreichung
von Penicillin-Arzneimitteln oder gleichzeitig damit zu geben. Sollen die Phenoxypropan(di)ole
vor den Penicillin-Mitteln verabreicht werden, so können sie zweckmäßig in fester Form oral gegeben
werden, d.h. als Tabletten oder Kapseln, und zwar etwa 10 bis 30 Minuten vor dem Penicillin-Mittel.
Gibt man diese Verbindung gleichzeitig mit den Penicillinen, so können sie getrennt davon oder in
physikalischem Gemisch damit verabreicht werden, unabhängig von der Art der Verabreichung der
Penicillin-Mittel. Beispielsweise kann das Arzneimittel oral als Tablette gegeben werden, welches sowohl
das Penicillin-Mittel als auch das Phenoxypropan-(di)ol enthält, oder als intramuskuläre Injektion, welche
beide Stoffe in Lösung enthält.
Die folgende Tabelle I enthält eine Anzahl repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung.
O—CH2-CH — CH2
R R1
o°-
C1I2 C/O
Verbindung Nr. |
X | R | R1 | |
55 | ||||
1 | 0-CH3 — | — OH | — H | |
2 | H — | — OH | TT | |
3 | p-Cl — | — OH | — OH | |
60 | 4 | 0-CH3 | — OH | — OH |
5 | p-Cl — | — OH | — H | |
6 | 0-CH3 — | — H | — OH | |
7 | ρ-ΟΙ | — H | — OH | |
65 | 8 | Η — | — OH | — OH |
in der X Wasserstoff, Chlor oder einen Methylrest Die Reaktionsfähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten
Phenoxypropan(di)ole wurde durch In-
jektion von 0,1 ml reihenmäßig verdünntem Penicillin-G-Antiserum
bestimmt, das nach dem Verfahren von Levin e et al, J. Exp. Med., 114, 1961, 888, hergestellt war. Die Injektionen erfolgten intradermal
auf drei verschiedenen Stellen an einer Seite eines Meerschweinchens. Verdünnungen von 1:25,
1 : 50 und 1:100 wurden angewandt.
Auf der anderen Seite des Meerschweinchens wurde in ähnlicher Weise an getrennter Stelle 0,1 ml handelsübliches
BSA-Antiserum (Rinderserumalbumin) in der Verdünnung 1:2000 und 0,1 ml physiologische
Salzlösung injiziert.
Für die Beurteilung einer jeden Verbindung wurden Gruppen von wenigstens fünf Meerschweinchen benutzt.
4 Stunden später wurden 4 ml der Testlösungen in einer Konzentration von 1 % (Gewicht pro Volumen)
in die Bauchhöhle der Meerschweinchen injiziert, um eine Dosierung der aktiven Verbindung von etwa
100 mg pro Kilogramm Körpergewicht vorzusehen. Auf dem gleichen Wege erhielten Kontrolltiere 4 ml
physiologische Salzlösung.
30 bis 45 Minuten später wurde eine Menge von 0,1 ml eines Gemisches, bestehend aus 1,5 mg BSA,
10 mg KPG (Kalium-Penicillin G) und 1 mg HGG (menschliches y-Globulin)' in einer 0,5%igen Farblösung
von Evans Blau intravenös bei jedem Testtier injiziert. Das Kalium-Penicillin G und das menschliche
y-Globulin wurden vor der Verwendung bei einem
pH-Wert von 11,0 während 3 Stunden bei 37° C zusammen inkubiert, um das von L e ν i η e (J. Medi-
cinal Chem., 7, 1964, 675) beschriebene Konjugat KPG-HGG herzustellen.
15 Minuten später wurden die Reaktionen an den Stellen der intradermalen Injektionen visuell beobachtet
und bewertet (passive Kutan-Anaphyllaxie PCA) unter Anwendung folgender Benotung auf der
Basis der Diffusion von Evans Blau-Farbstoff rund um die Injektionsstelle:
0 keine Reaktion,
1 + sehr blaßblauer Ring, etwa 2 bis 5 mm
Durchmesser,
2+ blaßblauer Ring, etwa 5 bis 10 mm Durchmesser,
3+ hellblauer Ring, etwa 10 bis 15 mm Durchmesser,
4+ dunkelblauer Ring, etwa 15 bis 20 mm Durchmesser.
Im allgemeinen zeigten sämtliche Tiere keine Reaktion an der Injektionsstelle der Salzlösung und eine
starke Reaktion an der Injektionsstelle des BSA-Antiserums. Daraus ergibt sich, daß die Wirkung
von BSA, einem klassischen Antigen mit einer sehr starken Imunisierreaktion durch die erfindungsgemäß
verwendeten Phenoxypropan(di)ole, nicht behindert wird und daß demzufolge die Wirkung der letzteren
Verbindungen mit Bezug auf die Penicillin-Mittel spezifisch ist.
Die prozentuale Unterdrückung der Penicillin-Uberempfindlichkeit bei jeder Verbindung wurde
gemäß der folgenden Formel berechnet:
Prozentuale Unterdrückung bei gegebener Antiserum-Konzentration
= 100
Kumulierte PCA-Benotung bei X Kontrolltieren minus kumulierte PCA-Benotung bei behandelten
. Kontrolltieren ■■ ■ - '.
Kumulierte PCA-Benotung bei X Kontrolltieren
Die folgende Tabelle II stellt PCA-Benotungen bei verschiedenen Antiserum-Konzentrationen bei einem
erfindungsgemäß benutzten Beispiel einer Verbindung sowie die daraus berechneten prozentualen Unterdrückungswerte
dar.
Meerschwein | 1 :25 | PCA-Reafction | bei Serum-Verdünnung | 1:200 | Anti-BSA | |
Injizierte Verbindung | chen | 3 + | Anti-Penicillin G | 4 + | ||
Nr. | 3 + | 1:50 | 1:100 | 4+ | ||
Salzlösung (Kontrolle) | 1 | 3 + | 2 + | 1 + | 4 + | |
2 | 3 + | 2 + | 2 + | 4 + | ||
3 | 3 + | 3 + | 2+ | 4 + | ||
4 | 15 | 2 + | 1 + | 20 | ||
5 | 0 | 3 + | 1 + | 4 + | ||
PCA-Benotung | 0 | 12 | 7 | 4 + | ||
1 -o-Tolyloxy-2-propanol | 21 | 2+ | 0 | 0 | 4 + | |
(Verbindung 1) | 22 | 0 | 0 | 0 | 4+ | |
23 | 0 | 1 + | 0 | 4 + | ||
24 | 2 | 0 | 0 | 20 | ||
25 | 0 | 0 | ||||
PCA-Benotung | 1 | 0 | Salzlösung | |||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
0 | ||||||
5 6
% Unterdrückung (KPG · Ab*), 1 :25) = 1^"2 · 100 = 87%
12-1
% Unterdrückung (KPG · Ab*), 1: 50) = % Unterdrückung (KPG · Ab*), 1 :100) ..=■
J ■
• 100 = 92%
100 = 100%
% Unterdrückung (BSA · Ab*), 1:2000) = 20^n 20 · 100 = 0
*) »Ab« = Antibody (Antikörper).
Die folgende Tabelle III gibt die Wirksamkeit einer Anzahl repräsentativer, erfindungsgemäß verwendeter
Phenoxypropan(di)ole wieder, ausgedrückt durch die prozentuale Unterdrückung der Penicillin-Uberempfindlichkeit.
Die angegebenen Prozentwerte sind der Durchschnitt aus verschiedenen Tests mit einer Serumverdünnung
von 1:25.
Tabelle III | Verbindung Nr. | Gesamtzahl getesteter Meerschweinchen |
Prozentuale Unterdrückung |
1 | 25 ■■■ | 92 | |
3 | 20 | 90 | |
4 | 20 | 78 | |
7 | 20 | 75 | |
8 | 15 | 76 |
30
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, sind die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung
die Verbindung 1, nämlich l-o-Tolyloxy-2-propanol,
und Verbindung 3, nämlich 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis verabreicht, die ausreicht,
das Auftreten von Immunisier-Reaktionen infolge der Gabe von Penicillin praktisch zu verhindern oder
ihre Heftigkeit stark herabzusetzen. Natürlich hängt diese Dosierung von der Penicillin-Uberempfindlichkeit
der Person, welcher das Penicillin verabreicht wird, von der Art der Gabe und von der Penicillin-Dosis
ab. Im allgemeinen ist eine Einheitsdosis der Phenoxypropan(di)ole im Bereich von etwa 50 bis
etwa 2000 mg und vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis etwa 1000 mg zur Herabsetzung oder Unterbindung
von Immunisier-Reaktionen infolge der Verabreichung von Penicillin wirksam. Es wurde festgestellt,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis, mit welcher die Immunisierreaktion verhindert
bzw. wesentlich verringert ist, praktisch nicht toxisch sind.
Um zu zeigen, daß die Phenoxypropan(di)ole gemäß der vorliegenden Erfindung spezifisch wirken, daß sie
durch die Verabreichung von Penicillin bedingte Immunisierreaktionen ohne Beeinträchtigung der
wertvollen antibiotischen Eigenschaften unterdrücken, wurden die folgenden Versuche ausgeführt.
Es wurden Mäuse in Gruppen von je 20 intraperitoneal
mit 1000 lebensfähigen Zellen von Streptococcus mastidis belastet.
4 Stunden nach der Streptococcengabe erhielten die Mäuse der Gruppe II intraperitoneal Kalium-Penicillin
G (10 mg/kg), und die Mäuse der Gruppe III bekamen S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol, eine erfindungsgemäße
representative Verbindung, in einer Dosierung von 10 mg/kg. In ähnlicher Weise erhielten
die Mäuse der Gruppe IV eine Kombination von KPG und S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol (10 mg/
kg jeder Verbindung). Die Mäuse der Gruppe I dienten als Kontrolle. Während der drei darauffolgenden
Tage erhielten die Testmäuse 2mal täglich in den bereits erwähnten Dosierungen Kalium-Penicillin G
und/oder S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol. Die Chemotherapie
wurde dann beendet, und die Tiere wurden weitere- 3 Tage beobachtet, um etwaige Rückfälle
festzustellen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
1 | Kumulier | Tabelle IV | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | Anteil | |
0/20 | 14/20 | 18/20 | 18/20 | 18/20 | 18/20 | überlebender | |||
Gruppe XT- |
0/20 | e Anzahl der Toten /Gesamtzahl der Gruppe | 0/20 | 0/20 | 0/20 | 0/20 | 0/20 | nach 6 Tagen | |
[NT. | 0/20 | Anzahl der Tage seit Streptococcensiabe | 14/20 | 17/20 | 17/20 | 18/20 | 19/20 | 10 | |
I | 0/20 | 0/20 | 0/20 | 0/20 | 0/20 | 2/20 | 100 | ||
II | 5 | ||||||||
III | 90 | ||||||||
IV | |||||||||
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß der Anteil überlebender Mäuse, die nur Kalium- Penicillin G erhalten
hatten, und der Anteil überlebender Mäuse, welche Kalium-Penicillin G kombiniert mit erfindungsgemäßem
Phenoxypropan(di)ol erhalten hatten, statistisch ähnlich sind.
Bei Wiederholung des vorstehenden Versuchs mit der Ausnahme, daß die Chemotherapie erst 24 Stunden anstatt
4 Stunden nach der Streptococcengabe begann, betrug der Anteil überlebender Mäuse, die nur Penicillin G
erhalten hatten, 60%, während der Anteil der Mäuse, die eine Kombination von KPG und 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol
erhalten hatten, 65% betrug.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Phenoxypropan(di)ole die antibiotischen
Eigenschaften von Penicillinen nicht beeinträchtigen.
Claims (1)
1. Enteral oder parenteral anwendbares Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel:
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