DE1617375B - Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen - Google Patents

Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen

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DE1617375B
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penicillin
penicillins
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phenoxypropan
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English (en)
Inventor
Frank Milan Fukui George Masaaki Princeton NJ Berger (V St A )
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Carter Wallace Inc

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Description

in der X Wasserstoff, Chlor oder einen Methylrest und R und R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei wenigstens ein Rest eine Hydroxylgruppe ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 1-o-Tolyloxy-2-propanol.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol.
Die Erfindung betrifft enteral oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen.
Der Wert von Penicillin-Arzneimitteln ist bislang wegen der großen Anzahl von Personen, die gegenüber diesen Mitteln überempfindlich sind und bei ihrer Verabreichung Reaktionen entwickeln, die von mildem Erythem bzw. Nesselsucht bis zu schwerer Serumkrankheit und in manchen Fällen bis zu akuter heftiger Allergie (Anaphyllaxie) reichen, eingeschränkt gewesen.
Man schätzt, daß ungefähr jeder 20. Mensch mehr oder weniger überempfindlich gegenüber Penicillin ist. Demzufolge muß der Arzt besondere Vorsicht bei der Verabreichung der Arzneimittel walten lassen und auf die Gabe von Wiedergesundungsmitteln, wie Epinephrin oder Aminophyllin, vorbereitet sein, falls bei dem Patienten eine ernste Reaktion auftritt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung von Arzneimitteln, durch deren Anwendung die Uberempfindlichkeit gegenüber Penicillinen bei Warmblütlern herabgesetzt wird. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung von Arzneimitteln zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen, ohne deren therapeutische Wirksamkeit oder andere körpereigene Imunisiermechanismen in irgendeiner Weise zu beeinträchtigen. Ferner ist es ein Ziel der Erfindung, penicillinhaltige Stoffe zu schaffen, die im wesentlichen frei von unerwünschten Nebenreaktionen sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein enteral oder parenteral anwendbares Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel:
IV IVi
und R und R1 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei wenigstens ein Rest eine Hydroxylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chemisch als Phenoxypropanole oder Phenoxypropandiole eingeordnet werden und sind auf einfache Weise •nach dem Verfahren von Wheeler—Will so η, Org. Syn. Coll., Bd. 1, 2. Auflage, S. 296, durch Kondensation eines geeigneten Natriumphenolats mit
ίο einem geeigneten Halogenhydrin darstellbar.
Die hier verwendeten Ausdrücke »Penicillin (e)« und »Penicillin-Arzneimittel« umfassen natürliche, synthetische und halbsynthetische penicillinartige Arzneimittel und ihre Salze, die bei gewissen dafür empfindlichen Warmblütlern, insbesondere bei Menschen, Uberempfindlichkeit hervorrufen.
Die Phenoxypropan(di)ole der vorliegenden Erfindung können oral in Form von Tabletten oder Kapseln, sublingual in Form einer geeigneten Tablette oder als Lösungen in einem geeigneten Lösungssystem verabreicht werden. Es ist auch möglich, durch Auflösung dieser Verbindungen in geeigneten Lösungsmitteln injizierbare Lösungen oder durch Verarbeitung mit geeigneten Substanzen Zäpfchen herzustellen.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Phenoxypropan(di)ole vor der Verabreichung von Penicillin-Arzneimitteln oder gleichzeitig damit zu geben. Sollen die Phenoxypropan(di)ole vor den Penicillin-Mitteln verabreicht werden, so können sie zweckmäßig in fester Form oral gegeben werden, d.h. als Tabletten oder Kapseln, und zwar etwa 10 bis 30 Minuten vor dem Penicillin-Mittel. Gibt man diese Verbindung gleichzeitig mit den Penicillinen, so können sie getrennt davon oder in physikalischem Gemisch damit verabreicht werden, unabhängig von der Art der Verabreichung der Penicillin-Mittel. Beispielsweise kann das Arzneimittel oral als Tablette gegeben werden, welches sowohl das Penicillin-Mittel als auch das Phenoxypropan-(di)ol enthält, oder als intramuskuläre Injektion, welche beide Stoffe in Lösung enthält.
Die folgende Tabelle I enthält eine Anzahl repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung.
O—CH2-CH — CH2
Tabelle I
R R1
o°-
C1I2 C/O
Verbindung
Nr.
X R R1
55
1 0-CH3 — — OH — H
2 H — — OH TT
3 p-Cl — — OH — OH
60 4 0-CH3 — OH — OH
5 p-Cl — — OH — H
6 0-CH3 — — H — OH
7 ρ-ΟΙ — H — OH
65 8 Η — — OH — OH
in der X Wasserstoff, Chlor oder einen Methylrest Die Reaktionsfähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Phenoxypropan(di)ole wurde durch In-
jektion von 0,1 ml reihenmäßig verdünntem Penicillin-G-Antiserum bestimmt, das nach dem Verfahren von Levin e et al, J. Exp. Med., 114, 1961, 888, hergestellt war. Die Injektionen erfolgten intradermal auf drei verschiedenen Stellen an einer Seite eines Meerschweinchens. Verdünnungen von 1:25, 1 : 50 und 1:100 wurden angewandt.
Auf der anderen Seite des Meerschweinchens wurde in ähnlicher Weise an getrennter Stelle 0,1 ml handelsübliches BSA-Antiserum (Rinderserumalbumin) in der Verdünnung 1:2000 und 0,1 ml physiologische Salzlösung injiziert.
Für die Beurteilung einer jeden Verbindung wurden Gruppen von wenigstens fünf Meerschweinchen benutzt.
4 Stunden später wurden 4 ml der Testlösungen in einer Konzentration von 1 % (Gewicht pro Volumen) in die Bauchhöhle der Meerschweinchen injiziert, um eine Dosierung der aktiven Verbindung von etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht vorzusehen. Auf dem gleichen Wege erhielten Kontrolltiere 4 ml physiologische Salzlösung.
30 bis 45 Minuten später wurde eine Menge von 0,1 ml eines Gemisches, bestehend aus 1,5 mg BSA, 10 mg KPG (Kalium-Penicillin G) und 1 mg HGG (menschliches y-Globulin)' in einer 0,5%igen Farblösung von Evans Blau intravenös bei jedem Testtier injiziert. Das Kalium-Penicillin G und das menschliche y-Globulin wurden vor der Verwendung bei einem pH-Wert von 11,0 während 3 Stunden bei 37° C zusammen inkubiert, um das von L e ν i η e (J. Medi-
cinal Chem., 7, 1964, 675) beschriebene Konjugat KPG-HGG herzustellen.
15 Minuten später wurden die Reaktionen an den Stellen der intradermalen Injektionen visuell beobachtet und bewertet (passive Kutan-Anaphyllaxie PCA) unter Anwendung folgender Benotung auf der Basis der Diffusion von Evans Blau-Farbstoff rund um die Injektionsstelle:
0 keine Reaktion,
1 + sehr blaßblauer Ring, etwa 2 bis 5 mm
Durchmesser,
2+ blaßblauer Ring, etwa 5 bis 10 mm Durchmesser,
3+ hellblauer Ring, etwa 10 bis 15 mm Durchmesser,
4+ dunkelblauer Ring, etwa 15 bis 20 mm Durchmesser.
Im allgemeinen zeigten sämtliche Tiere keine Reaktion an der Injektionsstelle der Salzlösung und eine starke Reaktion an der Injektionsstelle des BSA-Antiserums. Daraus ergibt sich, daß die Wirkung von BSA, einem klassischen Antigen mit einer sehr starken Imunisierreaktion durch die erfindungsgemäß verwendeten Phenoxypropan(di)ole, nicht behindert wird und daß demzufolge die Wirkung der letzteren Verbindungen mit Bezug auf die Penicillin-Mittel spezifisch ist.
Die prozentuale Unterdrückung der Penicillin-Uberempfindlichkeit bei jeder Verbindung wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
Prozentuale Unterdrückung bei gegebener Antiserum-Konzentration
= 100
Kumulierte PCA-Benotung bei X Kontrolltieren minus kumulierte PCA-Benotung bei behandelten
. Kontrolltieren ■■ ■ - '.
Kumulierte PCA-Benotung bei X Kontrolltieren
Die folgende Tabelle II stellt PCA-Benotungen bei verschiedenen Antiserum-Konzentrationen bei einem erfindungsgemäß benutzten Beispiel einer Verbindung sowie die daraus berechneten prozentualen Unterdrückungswerte dar.
Tabelle II
Meerschwein 1 :25 PCA-Reafction bei Serum-Verdünnung 1:200 Anti-BSA
Injizierte Verbindung chen 3 + Anti-Penicillin G 4 +
Nr. 3 + 1:50 1:100 4+
Salzlösung (Kontrolle) 1 3 + 2 + 1 + 4 +
2 3 + 2 + 2 + 4 +
3 3 + 3 + 2+ 4 +
4 15 2 + 1 + 20
5 0 3 + 1 + 4 +
PCA-Benotung 0 12 7 4 +
1 -o-Tolyloxy-2-propanol 21 2+ 0 0 4 +
(Verbindung 1) 22 0 0 0 4+
23 0 1 + 0 4 +
24 2 0 0 20
25 0 0
PCA-Benotung 1 0 Salzlösung
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 6
% Unterdrückung (KPG · Ab*), 1 :25) = 1^"2 · 100 = 87%
12-1
% Unterdrückung (KPG · Ab*), 1: 50) = % Unterdrückung (KPG · Ab*), 1 :100) ..=■ J ■
• 100 = 92%
100 = 100%
% Unterdrückung (BSA · Ab*), 1:2000) = 20^n 20 · 100 = 0
*) »Ab« = Antibody (Antikörper).
Die folgende Tabelle III gibt die Wirksamkeit einer Anzahl repräsentativer, erfindungsgemäß verwendeter Phenoxypropan(di)ole wieder, ausgedrückt durch die prozentuale Unterdrückung der Penicillin-Uberempfindlichkeit. Die angegebenen Prozentwerte sind der Durchschnitt aus verschiedenen Tests mit einer Serumverdünnung von 1:25.
Tabelle III Verbindung Nr. Gesamtzahl
getesteter
Meerschweinchen
Prozentuale
Unterdrückung
1 25 ■■■ 92
3 20 90
4 20 78
7 20 75
8 15 76
30
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, sind die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung die Verbindung 1, nämlich l-o-Tolyloxy-2-propanol, und Verbindung 3, nämlich 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, das Auftreten von Immunisier-Reaktionen infolge der Gabe von Penicillin praktisch zu verhindern oder ihre Heftigkeit stark herabzusetzen. Natürlich hängt diese Dosierung von der Penicillin-Uberempfindlichkeit der Person, welcher das Penicillin verabreicht wird, von der Art der Gabe und von der Penicillin-Dosis ab. Im allgemeinen ist eine Einheitsdosis der Phenoxypropan(di)ole im Bereich von etwa 50 bis etwa 2000 mg und vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis etwa 1000 mg zur Herabsetzung oder Unterbindung von Immunisier-Reaktionen infolge der Verabreichung von Penicillin wirksam. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis, mit welcher die Immunisierreaktion verhindert bzw. wesentlich verringert ist, praktisch nicht toxisch sind.
Um zu zeigen, daß die Phenoxypropan(di)ole gemäß der vorliegenden Erfindung spezifisch wirken, daß sie durch die Verabreichung von Penicillin bedingte Immunisierreaktionen ohne Beeinträchtigung der wertvollen antibiotischen Eigenschaften unterdrücken, wurden die folgenden Versuche ausgeführt.
Es wurden Mäuse in Gruppen von je 20 intraperitoneal mit 1000 lebensfähigen Zellen von Streptococcus mastidis belastet.
4 Stunden nach der Streptococcengabe erhielten die Mäuse der Gruppe II intraperitoneal Kalium-Penicillin G (10 mg/kg), und die Mäuse der Gruppe III bekamen S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol, eine erfindungsgemäße representative Verbindung, in einer Dosierung von 10 mg/kg. In ähnlicher Weise erhielten die Mäuse der Gruppe IV eine Kombination von KPG und S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol (10 mg/ kg jeder Verbindung). Die Mäuse der Gruppe I dienten als Kontrolle. Während der drei darauffolgenden Tage erhielten die Testmäuse 2mal täglich in den bereits erwähnten Dosierungen Kalium-Penicillin G und/oder S-p-Chlorphenoxy-l^-propandiol. Die Chemotherapie wurde dann beendet, und die Tiere wurden weitere- 3 Tage beobachtet, um etwaige Rückfälle festzustellen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
1 Kumulier Tabelle IV 2 3 4 5 6 Anteil
0/20 14/20 18/20 18/20 18/20 18/20 überlebender
Gruppe
XT-
0/20 e Anzahl der Toten /Gesamtzahl der Gruppe 0/20 0/20 0/20 0/20 0/20 nach 6 Tagen
[NT. 0/20 Anzahl der Tage seit Streptococcensiabe 14/20 17/20 17/20 18/20 19/20 10
I 0/20 0/20 0/20 0/20 0/20 2/20 100
II 5
III 90
IV
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß der Anteil überlebender Mäuse, die nur Kalium- Penicillin G erhalten hatten, und der Anteil überlebender Mäuse, welche Kalium-Penicillin G kombiniert mit erfindungsgemäßem Phenoxypropan(di)ol erhalten hatten, statistisch ähnlich sind.
Bei Wiederholung des vorstehenden Versuchs mit der Ausnahme, daß die Chemotherapie erst 24 Stunden anstatt 4 Stunden nach der Streptococcengabe begann, betrug der Anteil überlebender Mäuse, die nur Penicillin G erhalten hatten, 60%, während der Anteil der Mäuse, die eine Kombination von KPG und 3-p-Chlorphenoxy-1,2-propandiol erhalten hatten, 65% betrug.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Phenoxypropan(di)ole die antibiotischen Eigenschaften von Penicillinen nicht beeinträchtigen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Enteral oder parenteral anwendbares Arzneimittel zur Desensibilisierung gegenüber Penicillinen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel:

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