DE1617302B - Verfahren zur Herstellung eines einen Wismut Polygalacturon Komplex enthaltenden Gemischs - Google Patents

Description

Medikamente, die beispielsweise basisches Wismutcarbonat, -nitrat, -gallat oder ein Wismutaluminat enthalten, werden in Pulver-, Granulat- oder Tablettenform hergestellt, indem man von einer getrockneten Wismutverbindung ausgeht, die gegebenenfalls einer Mikrodispersionsbehandlung unterworfen wurde. Die als Ausgangsmaterial verwendete Wismutverbindung enthält also keinerlei Feuchtigkeitsspuren oder weist lediglich einen sehr niedrigen Feuchtigkeitsgehalt auf.

Nach den bekannten Verfahren wird eine getrocknete Wismutverbindung, die gegebenenfalls einer Mikrodispersionsbehandlung unterworfen wurde, mit anderen Pulvern gemischt. Dieses Pulvergemisch kann als solches bereits ein Medikament darstellen; es kann jedoch auch nach bekannten Verfahren in ein Granulat oder in Tabletten umgeformt werden. Um ein Granulat zu bilden, wird das pulverförmige Gemiscli, und zwar im allgemeinen mit Wasser, angefeuchtet, dann wird ein Bindemittel, z. B. ein Gummi oder Gelatine, zugesetzt, und schließlich wird die so erhaltene Masse granuliert und getrocknet. Das trockene Pulvergemisch kann ebenfalls in einer Tablettenherstellungsmaschine agglomeriert und die auf diese Weise hergestellten Agglomerate können in Granalien umgewandelt werden.

Um Tabletten herzustellen, komprimiert man das Granulat in hierfür bekannten Vorrichtungen.

Die auf diese Weise erhaltenen Medikamente werden in der Medizin im allgemeinen als stärkende, adsorbierende, neutralisierende oder Obstipation beseitigende Mittel bei Magen-Darm-Krankheiten verwendet.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, bei dem die physiologische Wirksamkeit des Wismuts viel stärker ist als in bisher bekannten Medikamenten. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einen Wismut-Polygalacturon-Komplex enthaltenden, als Arzneimittel verwendbaren Gemisches, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen aus einem wäßrigen Medium gefällten, noch feuchten Wismut-Polygalacturon-Komplex mit 1 bis 2 Gewichtsprozent eines Schutzkolloids mischt, das Gemisch in einer Kolloidmühle einer Mikrodispersion unterwirft und es unterhalb 30⁰C gegebenenfalls nach Zusatz von anderen Materialien trocknet.

Nach einer besonderen Ausführungsform vorliegender Erfindung gelangt eine Kolloidmühle zur Anwendung, die nach dem hydrodynamischen Prinzip arbeitet, und deren Rotorzähne diejenigen des Stators kreuzen.

Eine theoretische Erklärung für die verstärkte physiologische Aktivität der Wismutverbindung in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Medikament kann nicht mit Bestimmtheit gegeben werden. Es wird angenommen, daß während der Trocknungsphase sowohl die intramolekulare Dehydratisierung als auch die Polymerisation der Wismutverbindung durch Abgabe von Wasser aus zwei Hydroxylgruppen weniger leicht vor sich geht, und zwar gegen der sterischen Hinderung der anderen Moleküle, insbesondere der Schutzkolloide. Die experimentellen Ergebnisse scheinen darauf hinzuweisen, daß die = Bi — OH-Gruppierung physiologisch aktiver ist als die = Bi — O-— Bi- und — Bi = C-Gruppierungen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird gleichfalls die Feinheit der Dispersion der Wismutverbindung stabilisiert, wodurch die Aufrechterhaltung der höchsten physiologischen Wirksamkeit begünstigt wird.

Man geht von einem Bismutyl-Natrium-Polygalacturon-Komplex aus, den man direkt auf chemischem Wege mit anschließendem Waschen erhält. Dieser Komplex kann bis zum sechsfachen seines Volumens an Wasser enthalten. Im Prinzip wird dieser Komplex anfänglich nicht getrocknet. Ein unerwünschter Uberschuß an Adsorptions wasser kann jedoch durch Zentrifugieren oder Verdampfen bei einer Temperatur unterhalb 30° C entfernt werden. Die Wassermenge soll jedoch in jedem Fall nicht weniger als 50% des Gesamtgewichts betragen.

Dieses Ausgangsprodukt wird mit 1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf die Komplexmenge, eines Schutzkolloids, beispielsweise Gelatine oder Gummiarabikum (Akaziengummi), gemischt. Das Gemisch wird einer Mikrodispersionsbehandlung in einer Kolloidmühle unterworfen, die nach dem hydrodynamischen Prinzip arbeitet, und deren Rotorzähne sich mit denen des Stators kreuzen.

Anschließend wird das feinkörnige Produkt mit Maisstärke und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen des herzustellenden Medikaments gemischt, beispielsweise mit Entsäuerungsmitteln, wie z. B. Aluminiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat, sowie mit Adsorbentien, wie z. B. Magnesiumtrisilikat.
Auf diese Weise erhält man eine pastenartige Masse, die mechanisch gemischt sowie in einem dreizylindrigen Brecher zerkleinert wird. Nach dem Granulieren wird das Produkt bei einer Temperatur unterhalb 30° C getrocknet.
Die so erhaltenen Körner können in diesem Zustand zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Soll das Produkt in der Therapie als Pulver zur Anwendung kommen, so brauchen die Körner nur gemahlen zu werden.
Ausgehend von diesen Körnern kann man auch Tabletten herstellen, und zwar durch Mischen der Körner mit einem desintegrierenden Mittel, beispielsweise mit Stärkemehl, und gegebenenfalls mit einem Produkt, das die Gleitfähigkeit verbessert, beispielsweise Talkum oder »Aerosil« (feinteilige Kieselsäure).

Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wird in einer üblichen Vorrichtung zu Tabletten komprimiert. Es wird darauf hingewiesen, daß die Einhaltung der Reihenfolge der Stufen des vorstehend beschriebenen Verfahrens sehr wichtig ist. Das vollständige Austrocknen kann nur zum Schluß vorgenommen werden und kann beispielsweise nicht stattfinden, bevor die Wismutverbindung mit dem Schutzkolloid gemischt wurde. Das Schutzkolloid muß vor der Behandlung in der Kolloidmühle und nicht während des Mischens mit den anderen Bestandteilen zugesetzt werden.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden gegenüber aus der britischen Patentschrift 948 417 bekannten Wismutverbindungen getestet.

Dabei wurde wie folgt vorgegangen:

A. Ausgangsmaterialien

(1) Ein Polygalacturon-Wismut-Komplex wurde nach der Arbeitsweise der britischen Patent-

schrift hergestellt, mit aqua destillata gewaschen, in feuchtem Zustand in einer PUC-Kolloidmühle zerkleinert und bei 30⁰C getrocknet. Das Pulver wird dann durch ein Sieb Nr. 150 (lichte Maschenweite 0,104 mm) gesiebt. Es wird als »Wismut Artha« bezeichnet.

(2) Das erfindungsgemäße Vergleichsmaterial wird wie folgt erhalten: Der Wismut-Polygalacturon-Komplex wird nach einer Reinigung mit destilliertem Wasser und anschließendem Zusatz von ro 1% Gummiarabikum (Akaziengummi) in einer PUC-Kolloidmühle behandelt. Dann werden 10% Maisstärke zugemischt, es wird bei 25° C getrocknet und durch ein Sieb Nr. 150 gesiebt. Dieses Produkt wurde als »Wismut Artha Micellair« bezeichnet.

B. Pharmakologische Untersuchungen
Der Vergleich erfolgte unter Anwendung der Methode von Desmarez, Domb, Journal de Physiologie, 1960, 52, 1953, an Ratten mit intermittierender Elektrisierung. Dabei wird ein Stress erzeugt, der die Bildung von Magengeschwüren zur Folge hat. In 96% der Fälle sind die Geschwüre hämorrhagisch (vgl. Barre, Desmarez, Haus, C.v.Soc. Biolog., 1956, 150, 1019). Die Ratten wurden in drei Gruppen unterteilt.

Die Gruppe A erhält unter Verwendung einer Magensonde 2mal im Verlauf von 24 Stunden 3 ml physiologisches Serum.

Die Gruppen B und C erhalten statt dessen jeweils 3 ml einer 10% igen Suspension von Wismut Artha bzw. Wismut Artha Micellair.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Produkt	Anzahl Ratten	Dosis	Normaler Magen	Magen mit kleinem Geschwür	Magen mit hämorrha- gischem Geschwür
Wismut Artha Blindversuch Wismut Artha Micellair	6 12 12	2mal 300 mg in 3 ml Wasser innerhalb 24 Stunden 2mal 3 ml physiologisches Serum innerhalb 24 Stunden 2mal 300 mg in 3 ml Wasser innerhalb 24 Stunden	0 0 7	0 0 5	6 12 0

überraschenderweise ist das erfindungsgemäß erhaltene Produkt dem bekannten Produkt in seiner pharmakologischen Wirkung bedeutend überlegen.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines einen Wismut-Polygalacturon-Komplex enthaltenden, als Arzneimittel verwendbaren Gemisches, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aus einem wäßrigen Medium gefällten, noch feuchten Wismut- Polygalacturon-Komplex mit 1 bis 2 Gewichtsprozent eines Schutzkolloids mischt, das Gemisch in einer Kolloidmühle einer Mikrodispersion unterwirft und es unterhalb 30° C gegebenenfalls nach Zusatz von anderen Materialien trocknet.