DE1617302A1

DE1617302A1 - Verfahren zur Umformung eines Wismut-Polygalacturon-Komplexes

Info

Publication number: DE1617302A1
Application number: DE19671617302
Authority: DE
Inventors: Leon Monbaerts
Original assignee: ALLIED RES FOR THERAPEUTICAL A
Current assignee: ALLIED RES FOR THERAPEUTICAL A
Priority date: 1966-09-23
Filing date: 1967-09-16
Publication date: 1971-02-11
Also published as: BE687296A; GB1196158A; FR1604133A

Description

Alfred Hoeppener Dr,Har.s Joachim WoKf

Dr.HRiisChr.Beil . Reclame _ 15, Sep. 1967 Frankfurt s.i:.-H5eIut

AaelorslraSi: .58 Teletoa 3X2643, 312074

Unsere Nr. 14 126

ALLIED RESEARCH FOR THERAPEUTICAL APPLICATIONS - "ARTHA"

Leuven / Belgien

"Verfahren zur Umformung eines Wismut-Polygalacturon-Komplexes"

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung eines Wismut-Polygiacturon-Komplexes in eine als Arzneimittel verwendbare Form.

Nach bekannten Verfahren kann ein derartiges Medikament in Pulver- Granulat-, oder Tablettenform hergestellt werden, indem man von einer getrockneten Wismutverbindung ausgeht, die einer Mikrodispersionsbehandlung unterworfen wurde, was jedoch auch unterbleiben kann. Die als Ausgangsprodukt verwendete Wismutverbindung enthalt also keinerlei Feuchtigkeitsspuren oder weist lediglich einen sehr schwachen Feuchtigkeitsgehalt in Übereinstimmung mit den Pharmakopöen auf. Diese bekannten Verfahren werden angewandt, um Medikamente zu erhalten, die beispielsweise basisches Wismutcarbonat, -nitrat, -gallat oder ein Wismutaluminat enthalten.

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Nach den bekannten Verfahren wird eine getrocknete Wismutverbindung, die einer Mikrodispersionsbehandlung unterworfen wurde oder auch nicht, mit anderen Pulvern gemischt. Dieses Pulvergemisch kann als solches bereits ein Medikament darstellen; es kann jedoch auch nach bekannten Verfahren in ein Granulat oder in Tabletten umgeformt werden. Um ein Granulat zu bilden, wird das pulverförmige Gemisch, und zwar im allgemeinen mit Wasser, angefeuchtet, dann wird ein Bindemittel, z.B. ein Gummi oder Gelatine, zugesetzt, und schliesslich wird die so erhaltene Masse granuliert und getrocknet. Das trockene Pulvergemisch kann ebenfalls in einer Tablettenherstellungsmaschine agglomeriert und die auf diese Weise hergestellten Agglomerate können in Granalien umgewandelt Werden.

Um Tabletten herzustellen, komprimiert man das Granulat in hierfür bekannten Vorrichtungen.

Die auf diese Weise erhaltenen Medikamente werden in der Medizin im allgemeinen als stärkende, adsorbierende, neutralisierende oder Obstipation beseitigende Mittel bei Magendarmkrahkheiten verwendet.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man ein Medikament, bei dem die physiolöische Wirksamkeit des Wismuts viel stärker ist als die entsprechende Wirksamkeit der Wismutverbindung in einem Medikament, das nach einem der bekannten Verfahren hergestellt wurde.

Zu diesem Zweck mischt man einen noch feuchten hydratisierten Wismut-Polygalacturon-Komplex, der in einem wässrigen Medium hergestellt und ausgefällt wurde, mit einem Schutzkolloid. Anschliessend wird die Mikrodispersion des Gemischs in einer Kolloidmühle vorgenommen, dann folgt das Mischen mit wenigstens einem anderen Material und Trocknen bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungaform der vorliegenden Erfindung wird das erhaltene Gemisch vor dem Trocknen in einer

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dreizylindrigen Knetmaschine behandelt.

Nach einer besonderen Ausfuhrungsform vorliegender Erfindung gelangt eine Kolloidmühle zur Anwendung, die nach dem hydrodynamischen Prinzip arbeitet, und deren Rotorzähne diejenigen des Stators kreuzen.

Eine theoretische Erklärung für die verstärkte physiologische Aktivität der Wismutverbindung in dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Medikament kann nicht mit Bestimmtheit gegeben werden. Es wird angenommen, dass während der Trocknungsphase sowohl die intramolekulare Dehydratisierung als auch die Polymerisation der Wismutverbindung durch Abtrennen von Wasser aus zweifunktionellen Hydroxylgruppen weniger leicht vor sich geht, und zwar wegen der sterischen Hinderung der anderen Moleküle, insbesondere der Schutzkolloide. Die experimentellen Ergebnisse scheinen darauf hinzuweisen, dass die »Bi-OH-Gruppierung physiologisch aktiver als die «Bi-O-Bi- und -Bi-C-Gruppierungen ist. Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird gleichfalls die Feinheit der Dispersion der Wismutsverbindung stabilisiert, wodurch die Aufrechterhaltung der höchsten physiologischen Wirksamkeit begünstigt wird.

Vorliegende Erfindung erstreckt sich nicht nur auf das vorstehend beschriebene Verfahren, sondern gleichfalls auf das nach diesem Verfahren erhaltene Medikament.

Weitere Besonderheiten und Vorteile der vorligenden Erfindung gehen aus der im nachfolgenden gegebenen Bes-chreibung eines erfindungsgemässen Verfahrens zur Umformung eines Wismut-Polygalacturon-Komplexes in eine als Medikament verwendbare Form hervor. Diese Beschreibung dient lediglich als Beispiel und schränkt die Erfindung nicht ein.

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Man geht von einem Bismutyl-Natrium-Polygalacturon-Komplex aus, den man direkt auf chemischem Wege mit anschliessendem Waschen erhält. Dieser Komplex kann bis zum sechsfachen seines Volumens an Wasser enthalten. Im Prinzip wird dieser Komplex anfänglich nicht getrocknet. Ein unerwünschter Überschuss an Adsorptionswasser kann jedoch durch Zentrifugieren oder Verdampfen bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C entfernt werden. Die Wassermenge soll jedoch in jedem Fall nicht weniger als 50% des Gesamtgewichts betragen.

Dieses Ausgangsprodukt wird mit 1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Komplexmenge, eines Schutzkolloids, beispielsweise Gelatine oder Gummi arabicum (Akazien-Gummi), gemischt. Das GEmisch wird einer Mikrodispersionsbehandlung in einer Kolloidmühle unterworfen, die nach dem hydrodynami'chen Prinzip arbeitet, und deren Rotorzähne sich mit denen des Stators kreuzen.

Anschliessend wird das feinkörnige Produkt mit Maisstärke und gegebenenfalls mit anderen Wirstoffen des herzustellenden Medikaments gemischt, beispielsweise mit Entsäuerungsmitteln, wie z.B. Aluminiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat, sowie mit Adsorbentien, wie z.B. Magnesiumtrisilikat.

Auf diese Weise erhält man eine pastenartige Masse, die mechanisch gemischt sowie in einem dreizylindrigen Brecher zerkleinert wird. Nach dem Granulieren wird das Produkt bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C getrocknet.

Die so erhaltenen Körner können in diesem Zustand zu therpeutischen Zwecken verwendet werden. Soll das Produkt in der Therapie als Pulver zur Anwendung komm-en, so brauchen die Körner nur gemahlen zu werden.

Ausgehend von diesen Körnern kann man auch Tabletten herstellen, und zwar durch Mischen der Körner mit einem desintegrierenden Mittel, beispielsweise mit Stärkemehl, und gegebenenfalls mit einem Produkt, das die Gleitfähigkeit verbessert, beispiels-

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weise Talkum oder ein Aerosol.

Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wird in einer üblichen Vorrichtung zu Tabletten komprimiert.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Einhaltung der Reihenfolge der Stufen des vorstehend beschriebenen Verfahrens sehr wichtig ist. Das vollständige Austrocknen kann nur zum Schluss vorgenommen werden und kann beispielsweise nicht stattfinden, bevor die Wismutverbindung mit dem Schutzkolloid gemischt wurde. Das Schutzkolloid muss vor der Behandlung in der Kolloidmühle und nicht während des Mischens mit den anderen Bestandteilen zugesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung beschränkt sich keinesfalls auf die vorstehend beschriebene Ausführungsform, und innerhalb des Rahmens der vorliegenden Anmeldung können viele Modifikationen derselben vorgenommen werden.

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Claims

'ζ- Patentansprüche ι ο -ι «ν ~ ~ ~ 1 Df /30 2

1. Verfahren zur Umformung eines Wismut-Polyglacturon-Komplexes in eine als Arzneimittel zu verwendende Form,dadurch gekennzeichnet, dass man einen hydratisieren Wismut-Poly-Jaacturon-Komplex, der aus einem wässrigen Medium, in dem er hergestellt wurde, ausgefallt wurde, in noch feuchtem Zustand, mit einem Schutzkolloid mischt, das Gemisch einer Mikrodispersion in einer Kolloidmühle unterwirft, es anschliessend mit mindestens einem anderen Material mischt und es bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gummi als Schutzkolloid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Gelatine als Schutzkolloid verwendet.

k· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Kolloidmühle verwendet, die nach dem hydrodynamischen Prinzip arbeitet, und bei der die Rotorzähne diejenigen des Stators kreuzen,

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wismut-Polyglacturon-Komplex einen Natrium-Bismutyl-Polygaacturon-Komplex verwendet.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa 1 bis 25 Gew.-% des Schutzkolloids, bezogen auf die Menge des Wismut-Polygalacturon-Komplexes, verwendet.

7· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Gemisch vor dem Trocknen in einer dreizylindrigen Knetmaschine behandelt.

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8. Arzneimittel auf Basis eines Wismut-Polygalacturon-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche hergestellt wurde.

Für: ALLIED RESEARCH FOR THERAPEUTICAL APPLICATIONS - "ARTHA"

Rechtsanwalt

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