DE1617288C - Verfahren zur Herstellung eines Grippe virusimpfstoffs - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Grippe virusimpfstoffsInfo
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Description
| Behandlung | Ant 300 HA-Einheiten |
Tabelle 1 | 0-Einheiten/ml) 30 000 HA-Einheiten |
ur verschiedene 300 HA-Einheiten |
Impfstoffdosen11 Sekundär 3000 HA-Einheiten |
30 000 HA-Einheiten |
|
| Virus | Intakt Sub-Einheit |
3,21 3,00 |
i-HA-Titer (1Og1 Primär 3000 HA-Einheiten |
n. u. 3,63 |
4,47 4,20 |
4,47 4,38 |
n. u. 4,29 |
| SW | Intakt Sub-Einheit |
3,06 1,89 |
3,54 3,30 |
3,63 3,27 |
4,02 2,79 |
4,11 3,84 |
3,99 3,78 |
| BEL | Intakt Sub-Einheit |
3,00 2,10 |
3,30 3,21 |
4,02 3,42 |
4,41 3,27 |
• 4,53 ■ 4,11 |
4,59 3,96 |
| AS | 3,48 3,24 |
||||||
*) Die Zahlen sind die geometrischen Mittelwerte für Gruppen von sechs Kaninchen am 21. 25., 36 (primäre Reaktion) und 42.
und 49. (sekundäre Reaktion) Tag.
n. u. = Nicht untersucht.
n. u. = Nicht untersucht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß der nach der Vorschrift dieses Beispiels hergestellte Impfstoff antigen ist.
Die Antisera, die durch Immunisierung von Kaninchen mit Grippevirussubeinheitsimpfstoffen, die wie
oben angefertigt wurden, hergestellt worden waren, unterschieden sich in der Aktivität und der Neutralisierungspotenz
nicht von Antisera, die durch Immunisierung von Kaninchen mit intakten Grippeviren'hergestellt
worden waren. In ähnlicher Weise zeigten die Antikörper, die in den Kaninchen durch jede der Impfstofftypen
induziert worden waren, die gleichen Kreuzreaktionen.
30.
Herstellung von zweiwertigen Grippevirussubeinheitsimpfstofferi
durch Desoxycholatbehandlung und Demonstration ihrer Immunogenität bei Mäusen.
Die unten beschriebenen Verfahren wurden getrennt auf die folgenden Stämme von Grippeviren an- ·,
gewendet: A2/SA/64 (A2/64), ein typischer A2-Stamm,
der 1964 in Australien isoliert wurde; B/Vic/65 (B/65), ein Stamm der Type B, der in Australien 1965 isoliert
wurde. Beide Stämme sind bei der Herstellung von
handelsüblichen Grippevirusimpfstoffen in Gebrauch.
Die Viren wurden in der Allantoishohle von 10 Tage alten embryonalen Einer gezüchtet. Der Virus wurde
von der abgekühlten Allantoisflüssigkeit durch Hindurchleiten
durch Sharples-Superzentrifugen abgetrennt, in einem Phosphatpuffer wieder suspendiert und
mit Formaldehyd inaktiviert. Die Viruskonzentrate enthielten 4 470 Kückenzellenagglutinationseinheiten
(C. C. A.-Einheiten) bzw. 12 100 C. C. A.-Einheiten
(ΙΟ4·70 bzw. 105'26HA-Einheiten).
Zu jedem wurde ein Volumen einer 5%igen Natriumdesoxycholatlösung gegeben, die einem Viertel des
Volumens des Viruskonzentrats entsprach. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 37° C stehengelassen
und dann bei einem pH von 8,2 gegen einen Kaliumdihydrogenphosphat-Puffer
dialysiert, der Formaldehyd enthielt, bis die Natriumdesoxycholatkonzentration der Impfstoffe einen unfeststellbaren Wert erreichte.
Geeignete Volumina eines jeden Subeinheitsimpfstoffs wurden dann gemischt und verdünnt mit Phosphatpuffer
und physiologischer Kochsalzlösung, so daß jeder ml des endgültigen Gemischs das Äquivalent von
300 C. C, A.-Einheiten des ursprünglichen Impfstoffs mit intaktem Virus einer jeden Type enthielt.,
Ein ähnliches Gemisch von Präparationen mit intaktem Virus wurde hergestellt, wobei.es auch in diesem
Fall 300 C. C. A.-Einheiten einer jeden Type je ml enthielt.
| Virus- | Zweiwertige | 2 | Anti-HA-Titer (log,0 < | Sub-Einheit | Intakt | ies Reziprokwerts)*) | Intakt |
| stamm | Impfstoff | 4 | Primär | 2,13 | 2,52 | Sekundär | ' 3,16 |
| verdünnung | 8 | 1,84 | 2,27 | Sub-Einheit | | 3,11 | ||
| A2/64 | Unverdünnt | 16 | 1,86 | 2,04 | 3,41 | 2,91 | |
| 1 | 32 | 1,59 | 1,85 | 3,15 | 2,85 | ||
| 1 | rdünnt | (5/9)0**) | 1,73 | 2,82 | 2,70 | ||
| 1 | 2 | (6/10)**) | 1,44 (9/10) | 2,72 | 2,46 | ||
| 1 | 4 | 2,29 | 2,35 | 2,50 | 3,02 | ||
| 1 | 8 | 2,04 | 2,15 | 2,32 | 2,91 | ||
| B/65 | U η ve | 16 | 2,13 | 2,03 | 3,38 | 2,76 | |
| 1 | 32 | 1,89 (9/10) | 1,84 | 3,19 | 2,61 | ||
| 1 | 1,42 (7/10) | 1,67 | 3,10 | 2,37 | |||
| 1 | 1,57 (8/10) | 1,60 (7/10) | 2,97 | 2,33 | |||
| 1 | 2,54 | ||||||
| 1 | 2,64 | ||||||
*) Die Zahlen sind die geometrischen Mittelwerte für Gruppen von 10 Mäusen von Blutentnahmen, die am 20. Tag (Primärreaktion)
und am 32. Tag (Sekundärreaktion) entnommen worden waren.
0 Wo nicht alle Mäuse in einer Gruppe einen entdeckbaren Antikörper bei einer 1 : 20-Verdünnung der Sera hatten, ist die Anzahl
der reagierenden Tiere als Zähler angegeben.
**) Unzureichende Tierreaktion, um einen gültigen geometrischen Mittelwerttiter zu bestimmen.
Zweifach-Verdünnungen eines jeden dieser endgültigen
Impfstoffe über einen Bereich von unverdünnt bis l,32fach wurden für die Einimpfung in Mäuse hergestellt.
Gruppen von 10 Mäusen wurden mit 0,25 ml einer jeden Verdünnung eines jeden Impfstoffs injiziert, worauf
20 Tage später eine Blutentnahme vorgenommen wurde. Jede Maus erhielt eine zweite Dosis am 21. Tag,
und am 32. Tag wurde abermals eine Blutentnahme vorgenommen.
Die Antihämagglutintiter der Sera einer jeden Maus waren wie in Tabelle II angegeben.
Die Ergebnisse zeigen, daß der nach der Vorschrift in diesem Beispiel hergestellte Impfstoff antigen ist.
Aus dem Obigen geht hervor, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren schafft, das die beim älteren
Verfahren auftretenden Gefahren nicht besitzt, wobei es gleichzeitig die Herstellung eines Grippevirusimpfstoffs
erlaubt, der immunogen und gleichzeitig in minimalern Ausmaß reaktogen ist.
Claims (1)
1 2
Tier antigen ist und seine spezifische Toxizität verloren
Patentanspruch: hat. Jedoch bringt die Verwendung von Äther in
großtechnischen Verfahren Gefahren mit sich, und es
Verfahren zur Herstellung eines antigenen, nur besteht deshalb ein Bedarf für ein weiteres Verfahren,
noch wenig reaktogenen Grippevirussubeinheiten- 5 bei welchem die unerwünschten, mit der Verwendung
Impfstoffes, dadurch gekennzeichnet, von Äther verknüpften Gefahren vermieden werden
daß man eine Suspension von Grippeviren bei können.
einem pH von 7,5 bis 8,2 und einer Temperatur von Der vorliegenden Erfindung lag demgemäß die Auf-
20 bis 37°C mit einem löslichen Salz der Desoxy- gäbe zugrunde, ein solches verbessertes Verfahren zur
cholsäure versetzt, bis die Virussuspension eine io Herstellung eines Grippevirussubeinheitsimpfstoffs,
Konzentration von 0,5 bis 2% Desoxycholat ent- der antigen, jedoch nicht toxisch ist, zur Verfügung zu
hält, 1 bis 60 Minuten stehenläßt und anschließend stellen.
durch Dialyse die Konzentration des Desoxychol- So wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Ver-
säuresalzes auf weniger als 0,01 °/o senkt. fahren zur Herstellung eines antigenen, nur noch wenig
15 reaktogenen Grippevirussubeinheitenimpfstoffs vorgeschlagen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Suspension von Grippeviren bei einem pH von
7,5 bis 8,2 und einer Temperatur von 20 bis 37° C mit
einem löslichen Salz der Desoxycholsäure versetzt, bis
Damit ein Impfstoff auf dem Gebiet der vorbeugen- 20 die Virussuspension eine Konzentration von 0,5 bis
den Medizin von maximalem Wert ist, ist es nötig, daß 2 % Desoxycholat enthält, 1 bis 60 Minuten stehenläßt
er in hohem Maße immunogen und nur in einem ge- und anschließend durch Dialyse die Konzentration
ringen Maße reaktogen ist. des Desoxycholsäuresalzes auf weniger als 0,01 %
Bei einem inaktivierten Virusimpfstoff ist die Immu- senkt.
nogenität selbstverständlich die wichtigste Eigenschaft; 25 Vorzugsweise wird als Salz der Desoxycholsäure beim
sie ist eine Funktion der antigenen Masse, die in einer erfindungsgemäßen Verfahren Natriurndesoxycholat
Dosis des Impfstoffs vorhanden ist. verwendet.
Bei parenteralen Verabreichungen können beim Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
Menschen durch eine Anzahl von Faktoren in einem näher erläutert
Impfstoff Reaktionen hervorgerufen werden. Einige 30
Impfstoff Reaktionen hervorgerufen werden. Einige 30
derselben sind: (a) das Zellensystem, das für die Kulti- B e i s ρ i e 1 1
vierung des Virus verwendet worden ist; beispielsweise
können allergene Reaktionen bei Menschen, die gegen- Herstellung von Grippevirussubeinheitsimpfstoffen
über Eiern empfindlich sind, durch Impfstoffe hervor- durch Desoxycholatbehandlung und Demonstration
gerufen werden, die aus in embryonalen Eiern gezüch- 35 ihrer Immunogenität bei Kaninchen. ■
teten Viren hergestellt worden sind; (b) pyrogene Sub- Die unten beschriebenen Verfahren wurden ge-
stanzen im Impfstoff; beispielsweise rufen lebensfähige trennt auf die folgenden Stämme von Grippeviren an-Grippeviren
pyrogene Reaktionen hervor; (c) toxische gewendet: Swine (SW), Stamm 15 von Shope; BEL ein
Substanzen, die mit den Mikroorganismen verbunden schnellwachsender Stamm der Type A; und Asian AS
sind, von denen der Impfstoff hergestellt wird, wie z. B. 4° (A2/AA/23/57), ein typischer A2-Stamm vom Strain
die spezifische toxische Substanz, die mit intakten Study Centre, Commission on Influenza, School of
Grippeviruspartikelchen verbunden ist. Public Health, Ann Arbor, USA.
Die Reaktogenität eines Impfstoffs kann modifiziert Die Viren wurden in der Allantoishohle von 11 Tage
oder beseitigt werden, indem man beispielsweise den alten embryonalen Eiern gezüchtet und teilweise durch
Impfstoff zur Entfernung nicht spezifischen Proteins 45 Adsorptions-Elution an Kückenerythrocyten gereinigt
reinigt oder indem man pyrogenfreie Verdünnungs- und nachfolgend differenziert zentrifugiert. Die fertigen
flüssigkeiten verwendet oder indem man die Dosis Viruspräparationen (welche in keiner Weise rein waren)
durch Kontrolle der verabreichten antigenen Masse wurden in 0,15 Natriumchlorid mit einem Gehalt von
beschränkt. 0,01 m Trispuffer und einen pH-Wert von 7,5 in einer
Bei Grippevirusimpfstoffen kann der Eiproteingehalt 50 Konzentration von annähernd 10s>e0 Hämagglutineindurch
Zentrifugierung auf einen annehmbaren Wert heiten (HA) je ml suspendiert.
verringert werden, und die mit den lebensfähigen Viren Jede Suspension der Viruspartikelchen (2,0 ml)
verbundene Pyrogenität kann durch Inaktivierung mit wurde mit einer 5%igen Lösung von Natriumdesoxyeinem
Mittel, wie z. B. Formaldehyd, beseitigt werden. cholat (0,5 ml) gemischt, worauf das Gemisch 5 Minu-Es
verbleibt jedoch noch die spezifische Toxizität, die 55 ten bei 350C stehengelassen wurde. Das Gemisch
mit den intakten, obwohl inaktivierten Virusteilchen wurde dann gegen Wasser dialysiert, um die Konzenverbunden
ist, welche die Wirksamkeit des Impsftoffs tration des Natriumdesoxycholats auf weniger als
bei Erwachsenen beschränkt und seine Verwendung bei 0,01 % zu reduzieren.
Kindern kontraindiziert. Diese unerwünschten Be- Die Impfstoffe wurden dann für die Injektion in
schränkungen haben ihren Grund in der Tatsache, daß 60 Kaninchen entsprechend verdünnt,
ein Grippevirusimpfstoff, dessen Antigengehalt auf Gruppen von sechs Kaninchen wurden mit 300,
ein Grippevirusimpfstoff, dessen Antigengehalt auf Gruppen von sechs Kaninchen wurden mit 300,
einen Wert herabgesetzt ist, der in den meisten Fällen 3 000 oder 30 000 HA-Einheiten eines intakten SW-,
von annehmbarer Reaktogenität ist, keine brauchbare BEL- oder AS-Virus und entsprechenden Verdünnun-Immunogenität
zeigt. gen der behandelten Impfstoffe geimpft. Jedes Kanin-
Es ist bekannt, daß die Behandlung von Myxoviren, 65 chen wurde 35 Tage nach Verabreichung der ersten
einschließlich der Influenzaviren, mit Äther die Dosis mit einer zweiten Dosis geimpft.
Viruspartikelchen in Subeinheiten spaltet. Es wurde Die Antihämagglutinintiter der Sera von den
Viruspartikelchen in Subeinheiten spaltet. Es wurde Die Antihämagglutinintiter der Sera von den
gezeigt, daß das erhaltene Material bei Mensch und Kaninchen waren wie in Tabelle I angegeben.
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|---|---|---|---|
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| AU396166 | 1966-04-07 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1617288A1 DE1617288A1 (de) | 1971-02-18 |
| DE1617288C true DE1617288C (de) | 1973-08-09 |
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