DE1617288A1 - Verfahren zur Herstellung eines Grippevirusimpfstoffs - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines GrippevirusimpfstoffsInfo
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Description
PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FlNCKE DIPL.-ΙΝβ. H. BOHR
DIPL.-ING. S. STAEGER
Fernruf: 22 49 41
(•26 6060)
8 MÜNCHEN 5, 24. Fw.fQß?
Müllerstraße 31
Mappe -7007 »Dr. K,
Beschreibung zur Patentanmeldung
THE AUSOBXALIEN MTlOIAL
, Canberra/Australien
betreffend
"Verfahren zur HersfcelXtsng eines Grippevipusirapfstoffs"
FtlORXT&EERs 24ο Februar 1966
-"" .7. April 1966
- Australien -
Dta Erfindung bezieht sich auf einen.\Grippeviruaimpfstoff
Baisslt ein Impfstoff auf d@m gebiet ü®v Vörbfiisgenöetü Medisin
vo>n uM2zlmsil@m Wert ists imb es n'dtig» da® ®r in hohen M®Se
In ©in©i
diese
ist,
sish um .ir&atefcivitrt®
handelt, eine Punktion der antJ-genen blasse, die in einer Dosis
des Impfstoffs vorhanden ist.
Bei parenteralen Verabreichungen können beim Menschen durch
eine Anzahl von Faktoren in einem Impfstoff Reaktionen hervorgerufen
werden. Einige derselben sind: (a)- das System der Zellen, das fUr die Kultivierung des Virus verwendet worden
1st, beispielsweise können allergene Reaktionen bei Menschen, die gegenüber Eier empfindlich sind, durch Impfstoffe hervor-'
gerufen werden, die durch in embryonalen Eiern gezüchteten Viren hergestellt worden sind; (b) pyrogene Substanzen im
Impfstoff, beispielsweise rufen lebensfähige Grippeviren pyrogene
Reaktionen hervor j (c) toxische Substanzen, die mit den Mikroorganismen verbunden sind,-von denen der Impfstoff
hergestellt wird,-wie z.B. die spezifische toxische Substanz» die mit intakten arippeviruspartikelchen verbunden ist·
Die Reaktogenität eines Impfstoffs kann modifiziert oder beseitigt werden, indem man beispielsweise den Impfstoff
zur Entfernung nieht-spezifisehen Proteins reinigt, oder indem
man pyrogenfrele Verdünnungaflüssigkeiten verwendet oder
indem man die Dosis durch Kontrolle dar Verabreichten antlgenen
Masse beschränkt.
BAD
109808/1969
Bei GrippevirusImpfstoffen' kenn der Eiproteingehalfc auf
einen annehmbaren Wert durch Zentrlfngierung verringert
werden* und die mit den lebensfähigen Viren verbundene
Pjrogenität kann durch Inaktivierung nsit einem Mittel* wie
ZoBo Formaldehyd» beseitigt werden. Es verbleibt jedoch noch
die spezifische Toxizität, die mit den intakten, obwohl inaktivierten Virusteilchen verbunden ist, welche die
Wirksamkeit des Impfstoffs bei Erwachsenen beschränkt und seine Verwendung bei Kindern kontraindiziert» Diese unerwünschten
Beschränkungen haben ihren Grund in der Tatsache, daß ein Grippevirusimpfstoff g -der in seinem Antigengehalt
auf einen Betrag herabgesetzt ist« der in den meisten
Fällen von annehmbarer Reaktogenität ist, nicht annehmbar
immunogen ist.
Es ist bekannt, daß die Behandlung von Myxoviren einschließlich
der Influenzaviren mit Sther die Viruspartikelsfeen in Subeinheiten spaltet. Es snii'de gezeigt, daß das erhaltene
Material bei Mensch und Tier antigen ist und seine spezifische Toxi&it&t verloren hato Jedoch bringt die Verwendung
von Sther in großtechnischen Verfahren Gefahren mit sich und es besteht deshalb ein Bedarf für ein weiteres Verfahren, *
bei welchem die unerwünschten mit der Verwendung von Sther verknüpften Gefahren vermieden werden könneno
BAD ORIGINAL
109808/1969
Der vorliegenden Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, 3 in solches verbessertes Verfahren zur Herstellung
eines GrippevirussubeinheitsimpfStoffs, der antigen,jedoch
nicht toxisch ist, zurVerfügung zu stellen.
So wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren ssur
Herstellung eines antigenen, nicht-toxischen Grippevirussubeinheitsimpfstoffs
vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Suspension der Virusteilchen
mit einem löslichen Salz von Desoxycholsäure zur Spaltung der Viruspartikelchen und Bildung von Virussubeinheiten behandelt,
und daß man anschließend die Konzentration des Salzes der Desoxycholsäure im Impfstoff auf einen nicht»
toxischen Wert herabsetzt»
Vorzugsweise wird als Salz der Desoxycholsäure beim erfindungsgemäßen
Verfahren Natriumdesoxycholat verwendetο
Es wird bevorzugt, daß die Konzentration des Salzes im Impfstoff in der letzten Verfahrensstufe auf einen Wert unterhalb
0,01 # herabgesetzt wird»
Das Salz kann der Suspension in einer Menge zugesetzt werden, daß eine Konzentration im Bereich-von 0,5 bis 2,ο % erreicht
BAD
1Θ9808/1969
wird β
Die Reaktionszeit zwischen dem Salz und den Viruspartikelcheri
liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 1 bis 60 Minuten, wobei die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs
von 20 bis 57°C ausgeführt wird. Die Viruspartikelchen
können in einer Lösung mit einem pH im Bereich von 7#5
bis 8,2 suspendiert werden;„
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert;
die Beispiele sind jedoch nicht im einschränkenden Sinne aufzufassen.
Herstellung von GrippevirussubeinheitsImpfstoffen durch Des»
oxycholatbehandlung und Demonstration ihrer Immunogenität bei Kaninchen.
Die unten beschriebenen Verfahren wurden getrennt auf die
folgenden Stämme von Grippeviren angewendet: Swine (S W), Stamm 15 von Shopej BEL ein schnellwachsender Stamm der
T?pe Aj und Asian AS (A /AA/25/57)* ein typischer A -Stamm
vom Strain Study Centre, Commission on Influenza, School
of Public Health, Ann Arbor, USA.
109808/1969
Die Viren wurden im Allantoinsack von 11 Tage alten embryonalen Eiern gezüchtet und teilweise durch Adsorptlone-Elution an . Kückenerythrocyten gereinigt und nachfolgend
differenziert zentrifugiert. Die fertigen Viruspräparationen
(welohe in Keiner Weise rein waren) wurden in 0,X5m Natriumchlorid mit einem Gehalt von 0,01m Triepuffer und einen pH-Wert von 7*5 in einer Konzentration von annähernd Ur'
Hämagglutinlneinhelten (HA) je ml suspendiert»
Jede Suspension der Viruspartikelchen (2,0 ml) wurde mit
einer 5#igen Lösung von Natriumdesoxycholat (0,5 ml;) ge~
mischt,, worauf das Gemisch 5 Minuten bei 35°C stehengelassen
wurde. Das Gemisch wurde dann gegen Wasser dialysiert, um
die Konzentration des Natriumdesoxycholats auf weniger als
0,01 % zu reduzieren.
Die Impfstoffe wurden dann für die Injektion in Kaninchen entsprechend verdünnt.
Gruppen von 6 Kaninchen wurden mit 300» 3000 oder 30 000 HA-Einheiten eines intakten SW>
BEL- oder AS-Virus und entsprechenden Verdünnungen der behandelten Impfstoffe geimpft, Jedes Kaninchen wurde 35 Tage nach Verabreichung der ersten
Dosis mit einer zweiten Dosis geimpft.
/Die Antlhämagglutlnintiter der Sera von den Kaninchen waren
wie in Tabelle I angegeben.
BAD ORiGIs^AL
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| .. | '· | Virus | Behandlung | Anti-HA-Titer (log10-Elnhelten/ml) für verschiedene Impfstoffdosen+ | 300 , HA-Einheiten |
3000 HÄ-Einhelten |
30 000 HA-Einheiten |
Sekundär | 3000 HA» Einheiten |
3000C Εΐ-Eir heiter |
|
| Primär . | 3,21 | 3,54 · . | n,u. | 300 HA-Einheiten |
4,47 | neu, | |||||
|
O
SO so P |
3,00 | 3,30 | 3,63 | 4,47 | ■4,38 . | 4,2c | |||||
| ©e | SW | Intakt | 3,06 · | 3,30 | 3,63 | 4,20 | 4.11 | 3,9S | |||
|
—«
so OS |
Sub«Efnheit | 1,89 | 3,21 | 3,27 | 4,02 | 3,84 . | 3,76 | ||||
| BEL | Intakt | 3,00 | 3,48 | 4,02 | 2,79 | 4,53 | 4,5S | ||||
| Sub~Einheit | 2,10 | 3,24 | 3,42 | 4,41 | 4,11 | 3,9* | |||||
| AS | Intakt | 3,27 | |||||||||
| Süb-Einheit |
+ Die Zahlen sind di© geometrischen Mittelwerte für Gruppen von 6
Kaninchen am 21, 25* 36 (prliilre Reaktion) und 42« und 49. (sekun
däre Reaktion) Tag.
n.u» ■= nicht untersucht
K) OO CO
Diese Ergebnisse zeigen, daß der nach der Vorschrift dieses Beispiels hergestellte Impfstoff antigen ist.
Die Antisera, die durch Immunisierung von Kaninchen mit Grippevirussubeinheitsimpf stoff en, die wie oben angefertigt wurden»
hergestellt worden waren, unterschieden sich in der Avidität und der Neutralisierungspotenz nicht vom Antisera, die durch
Immunisierung von Kaninchen mit intakten Grippeviren hergestellt worden waren. In ähnlicher Weise zeigten die Antikörper,
. die in den Kaninchen durch Jede der Impfstofftypen induziert
worden waren, die gleichen Kreuzreaktionen.
Herstellung von zweiwertigen Grippevirussubeinheitsimpfstoffen durch Desoxycholatbehandlung und Demonstration ihrer Immunogenitat bei Mäusen.
Die unten beschriebenen Verfahren wurden getrennt auf die folgenden Stämme von Grippeviren angewendet; A /SA/64 (A2/64),
ein typischer A -Stamm, der 1964 in Australien isoliert wurde;
BAic/65 (B/65), ein Stamm der Type B, der in Australien I965
isoliert wurde« Beide Stämme sind bei der Herstellung von handelsüblichen Grippevirusimpfstoffen in Gebrauch.
BAD
109808/1969
Die Viren wurden im Allantoinsack von 10 Tage alten embryonalen Eiern gezüchtet. Der Virus wurde von der abgekühlten
Allantoinflüsslgkelt durch Hindurchleiten durch Sharpies-Superzentrifugen abgetrennt« in einem PhosphatPtaffer wieder
suspendiert und mit Formaldehyd inaktiviert. Die Viruskonzentrate enthielten 4 kJO,Kückenzellenagglutinationseinheiten
(CCA.-Einheiten) bzw. 12 100 C.CA.-Einheiten (lÖ^e7° bzw.
105*26HA-Einheiten).
Zu jedem wurde ein Volumen einer 5#igen Natriumdesoxycholat«
lösung gegeben, die einem Viertel des Volumens des Viruskonzentrats entsprach* Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei
370C stehengelassen und dann bei einem pH von 8,2 gegen
einen Kaliumdihydrogenphosphat-Puffer dialysiert, der Formaldehyd enthielt, bis die Natriumdesoxycholatkonzentration der
Impfstoffe einen unfeststellbaren Wert erreichte. Geeignete Volumina eines Jeden SubeinheitsimpfStoffs wurden dann ge«
mischt und verdünnt mit Phosphatpuffer und physiologischer Kochsalzlösung, so daß jeder ml des endgültigen Oeraischs das
Äquivalent von 300 C.C.A„-Einheiten des ursprünglichen Impfstoffe mit Intaktem Virus einer Jeden Type enthielt·
Ein ähnliches Gemisch von Präparationen mit intaktem Virus wurde hergestellt, wobei es auch in diesem Fall 300 C.C.A.-Ein- \
- ■ ■ . >■
109808/1969 . , β»
- ίο
heiten einer jeden Type je ml enthielto
Zweifach-Verdünnungen eines jeden dieser endgültigen Impfstoffe über einen Bereich von unverdünnt bis l,32fach wurden
für die Einimpfung in Mäuse hergestellt. Gruppen von 10
Mäusen wurden mit 0,25 ml einer jeden Verdünnung eines Jeden
Impfstoffs injiziert* worauf 20 Tage später eine Blutentnahme vorgenommen wurde. Jede Maus erhielt eine zweite Dosis am
21. Tage und am 32. Tag wurde abermals eine Blutentnahme vorgenommen.
Die Antihämagglutintiter der Sera einer jeden Maus waren wie
in Tabelle II angegeben:
109808/1969
φ tf»
| Virus- sti.mm · |
Zweiwer
tige Impf- stoffver- dUnnung |
Anti-HA-Titer (log1Q des Reziprokwerts) + | Intakt | Sekundär | Intakt |
| A2/64 | •Unverdünnt 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 |
PrimKx· | 2,52 2,27 2,04 . 1,85 1.73 . 1,44(9/10) |
Sub-Elnhelt | 3,*6 3.11 2,91 2,85 2,70 2,46 |
| B/65 |
Unverdünnt
1:2 1:4 1«8 1:16 1:32 |
Sub-Elnheit . |
2,35
2,15 2»03 . . 1P84 lfi67 1,60 (7/1Ö) |
3f4l 3.15 2,82 2,72 2,50 2,52 |
3,02 S,91 2,76 2p61 2,37 2*33 |
| 2,13, 1,84 1,86 , 1,59 xx(5/9)^ xx(6/10) |
3*19
3^0 2,97 2,54 2,64 |
||||
| 2,29 2,04 2,13 1,89 (9/10) 1,42 (7/10) 1,57 (8/10) |
Die Zahlen sind die geometrischen Mittelwerte für Gruppen von 10 Mäusen von Blut-=
entnahmen, die am 20. Tag (Primärreaktion) und am 32. Tag (Sekundärreaktion) entnommen
worden waren.
xx Unzureichende. Tierreaktion, um einen gUltigen geometrischen Mittelwert«ter zu bestimmen,
OO OO
Die Ergebnisse zeigen» daß der nach der Vorschrift in diesem
Beispiel hergestellte Impfstoff antigen ist.
Aus dem obigen geht hervor, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren schafft, das die beim älteren Verfahren auftre=
tenden Gefahren nicht besitzt, wobei es gleichzeitig die Herstellung eines GrippevirusimpfStoffs erlaubt, der immunogen
und gleichzeitig in minimalem Ausma3 reaktogen ist.
PATENTANSPRUCHES
BAD OBSGu
109808/196 9
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines antigenen, nicht-toxischen GrippevirussubeinheitsirapfStoffs, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Suspension der Viruspartikelchen mit einem
löslichen Salz von Desoxycholsäure zur Spaltung der Viruspartikelchen und Bildung von Virussubeinheiten mischt, und
daß man anschließend die Konzentration des Salzes der Desoxycholsäure im Impfstoff auf einen nicht-toxischen Wert herabsetzt .
.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet»
daß als Salz der Desoxycholsäure Natrlumdesoxycholat verwendet wird. . ,
j5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des Salzes auf weniger als 0,01 % verringert wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Suspension der Virusteilchen in einer solchen Menge zugesetzt wird, d«J3 eine Konzentration im Bereioh von 0,5 bis 2,0 £ erreicht wird.
109808/1Ö69
5· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche« dadurch gekennzeichnet» daß die Viruspartikelchen in einer Lösung
mit einem pH-Wert im Bereich von 7»5 bis 8,2 vor der Zugabe des
Salzes der Desoxyoholsäure suspendiert werdeno
6ο Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüchep dadurch gekennzeichnet» daß die Reaktionszelt zwischen dem Salz
der Desoxycholsäure und den Viruspartikelchen zwischen 1 und
60 Minuten liegt.
7· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet« daß die Viruspartikelchen bei einer Temperatur zwischen 20 und 57°C der Einwirkung des Salzes der Desoxycholsäure unterworfen wordene
MTBfTANWXlTC DR.HNG H FlNCKe DIPl IrQ H
DIPt "
BAD ORSQlPiAL
109808/1969
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU207866 | 1966-02-24 | ||
| AU2078/66A AU405949B1 (en) | 1966-02-24 | 1966-02-24 | Influenza virus sub-unit vaccine |
| AU396166 | 1966-04-07 | ||
| AU396166 | 1966-04-07 | ||
| DEA0055001 | 1967-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1617288A1 true DE1617288A1 (de) | 1971-02-18 |
| DE1617288C DE1617288C (de) | 1973-08-09 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0032119A1 (de) * | 1980-01-08 | 1981-07-15 | Walter Dipl.-Ing. Dr. Hillesheimer | Hydraulisch betriebene Hebe-, Verlade- oder Kippbühne |
| DE19938767A1 (de) * | 1999-08-16 | 2001-03-29 | Tad Pharma Gmbh | Spaltimpfstoffe |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0032119A1 (de) * | 1980-01-08 | 1981-07-15 | Walter Dipl.-Ing. Dr. Hillesheimer | Hydraulisch betriebene Hebe-, Verlade- oder Kippbühne |
| DE19938767A1 (de) * | 1999-08-16 | 2001-03-29 | Tad Pharma Gmbh | Spaltimpfstoffe |
| DE19938767C2 (de) * | 1999-08-16 | 2002-10-24 | Tad Pharma Gmbh | Spaltimpfstoffe |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU405949B1 (en) | 1970-09-18 |
| FR1587329A (de) | 1970-03-20 |
| GB1140316A (en) | 1969-01-15 |
| DK114644B (da) | 1969-07-21 |
| NL6702701A (de) | 1967-08-25 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |