DE1592217C3 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischem Bismuthylnitrat - Google Patents

Description

Bismuthylnitrat ist seit dem 17. Jahrhundert unter dem Namen »Magisterium Bismuti« als Heilmittel speziell gegen Magenleiden bekannt und wird für diesen Zweck in großem Ausmaß verwendet. Seine Zusammensetzung ist nicht völlig konstant; für pharmazeutischen Gebrauch sollte es die praktische Forderung erfüllen, daß es einen Wismutgehalt von 71,1 bis 72,9% und einen Gehalt an N₂O₅ von 14,0 bis 16,2% aufweist.

Seit seiner Entdeckung ist Bismuthylnitrat in der Praxis ständig durch Auflösen von metallischem Wismut in konzentrierter Salpetersäure und anschließende Abtrennung mit darauffolgender Hydrolyse des so erhaltenen Bi(N O₃)₃ · 5H₂O hergestellt worden.

Wie bereits zu Beginn dieses Jahrhunderts gezeigt wurde (Zeitschrift für anorganische Chemie, B. 30, S. 354, 1902), bilden sich während dieser Hydrolyse nacheinander verschiedene basische Nitrate. Beginnend bei dem obengenannten Wismuttrinitrat wird zuerst das nichtkristalline Bismuthylnitrat BiO · NO₃ · H₃O gebildet und dieses wird leicht in das kristalline BiO · NO₃ · V?, H₂O umgewandelt. In der Folge wird dieses zu dem sogenannten sauren oder schweren Wismutsubnitrat 9 (BiO · NO₃) · BiO -OH ■ 3H,0 zersetzt, das durch weitere Hydrolyse das therapeutisch wichtige Wismutsubnitrat 5 (BiO · NO₃) · BiO · OH · 4 (oder 3Va) H₂O bildet. Wenn auch dieses Produkt weiterhydrolysiert werden kann, ist diese Hydrolyse nur durch wiederholtes Kochen mit Wasser möglich.

Es soll hier festgehalten werden, daß das schwere Wismutsubnitrat und das therapeutisch wichtige Wismutsubnitrat in ihrem Wismut- und Nitratgehalt nicht sehr voneinander abweichen, aber mit Hilfe ihrer sauren Reaktion klar unterschieden werden können. Wenn 5 g des therapeutisch wichtigen Subnitrats in 75 ml Wasser 24 Stunden mit gelegentlichem Rühren stehen gelassen werden, sind zur Neutralisation von 50 ml des Filtrats (mit Phenolphthalein als Indikator) nicht mehr als 1,0 ml 0,In-NaOH erforderlich. Das schwere Wismutsubnitrat erfordert eine viel größere Menge NaOH bei der gleichen Versuchsführung.

Die beschriebene Herstellung von Wismutsubnitrat hat im Laufe der letzten Jahrhunderte keine größeren Abänderungen erfahren. Dieses Verfahren ist jedoch nicht nur ziemlich mühsam, sondern auch unwirtschaftlich. Wenn man. das Hydratwasser außer acht läßt, erfolgt die Auflösung des Wismuts gemäß der Reaktionsgleichung:

Bi + 6 HNO₃ -* Bi(NO₃), + 3NO₃ + 3H₂O

Dementsprechend werden 6 Mol HNO₃ benötigt, um ein Grammatom Wismut aufzulösen. Das gewünschte Hydrolyseprodukt, 5 (BiO · NO₃) · BiO · OH, enthält jedoch weniger als 1 Mol Nitrat je Grammatom Wismut. Das bedeutet, daß fünf Sechstel der verwendeten Salpetersäure im Lauf der verschiedenen Reaktionen in nitrose Gase oder in eine stark verdünnte Lösung überführt werden.

Es ist möglich, die bei der Auflösung von Wismut gebildeten nitrosen Gase wiederzugewinnen (britische Patentanmeldungen 634 189 und 634 579), aber diese Gase stellen lediglich etwa 60% der verlorenen Salpetersäure dar. Die während der Hydrolyse frei werdende Salpetersäure liegt in Form einer wäßrigen etwa l%igen Lösung vor und kann dementsprechend nur durch starkes Konzentrieren in einer wirtschaftlich brauchbaren Form wiedergewonnen werden. Ein weiterer Nachteil ist die Tatsache, daß all diese Wiedergewinnungsverfahren, selbst wenn sie wirtschaftlich tragbar wären, das Gesamtverfahren komplizieren und es daher wenig betriebssicher machen.

Vor mehr als 40 Jahren wurden bereits einige Laborversuche über die anodische Auflösung von metallischem Wismut in einer Nitratlösung durchgeführt (Journal of the Society of Chemical Industry, Bd.41 [1922], S. 167TfT.), aber diese Versuche haben nie zur Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von Wismutsubnitrat geführt. Es wurden auch keine weiteren Versuche in dieser Richtung in der Literatur beschrieben. Gemäß der genannten Veröffentlichung hatte die in den Versuchen verwendete Elektrolysezelle eine Wismutanode, eine Nickelkathode, voneinander getrennte Anoden- und Kathodenräume und enthielt Natriumnitrat als Anolyten, Natriumhydroxydlösung als Katholyten und verdünnte Natriumnitratlösung als Mittelelektrolyten. In diesen Versuchen wurde ein weißer Feststoff gebildet, der jedoch keinesfalls Wismutsubnitrat darstellte, sondern wie in der genannten Veröffentlichung beschrieben wird, in Salpetersäure gelöst und wieder ausgefällt werden mußte, um daraus ein Handelsprodukt zu erhalten.

Die Ergebnisse dieser Versuche gaben daher keinen Anreiz zur Entwicklung eines kommerziell verwendbaren Elektrolyseverfahrens zur Herstellung von Bismuthylnitrat. Rückschauend betrachtet, ist dies mehr oder weniger gut erklärbar, weil die Forschung zu dieser Zeit auf die Möglichkeit gerichtet war, das gesamte Nitrat in Form von Natriumnitrat zuzugeben. Die Gesamtreaktion verläuft jedoch unter der Bildung von Hydroxylionen. So findet die Bildung des ersten basischen Wismutnitrats, des Bismuthylnitrats gemäß der Gleichung statt:

Bi + NO:."+ 2H₃O -+ BiO ■ NO₃ + 3/2H₂ + OH-

Wenn daher keine Säure zugeführt wird, kann sich nur Bi₂O₃ oder BiO · OH in dem langen Reaktionsverlauf bilden. Nun wird zwar in Versuch 4, S. 168, der Veröffentlichung der Anolyt leicht sauer gehalten, es wurde jedoch in diesem Versuch ein Produkt hergestellt, das in seinem Wismutgehalt einen ziemlich starken Unterschied zu dem pharmazeutischen Wismitsubnitrat aufwies.

Ein anderer wichtiger Faktor für die Unbrauchbarkeit des beschriebenen Verfahrens ist die Verwendung von getrennten Anoden- und Kathodenräumen, die den Zweck hatten, eine Reduktion von Nitrat zu Ammoniak an der Kathode zu verhüten. Um den Widerstand der beschriebenen Zelle zu überwinden, ist eine ziemlich hohe Spannung erforderlich, die einen unerwünscht hohen Energieverbrauch zur Folge hat. Darüber hinaus kann die Elektrolyse nicht wesentlich länger als etwa eine Stunde lang fortgeführt werden, weil der elektrische Widerstand stark ansteigt, zum Teil durch Bildung eines Überzugs auf den Anoden und zum Teil durch Zusetzen der großen porösen Gefäße, die zur Abgrenzung der verschiedenen Elektrolytflüssigkeiten verwendet werden. Außerdem zeigt die beschriebene Anordnung den Nachteil, daß der Inhalt des Anodenraums durch die Hydrolyse der anfänglich gelösten Wismutionen zunehmend saurer wird, entsprechend der Reaktionsgleichung (für Bismuthylnitrat) :

Bi⁺+- + H₃O + N0_:! -> BiO · NO₃ + 2H⁺
während der Inhalt des Kathodenraums auf Grund

folgender Kathodenreaktion zunehmend alkalisch wird:

2H₂O + 2e -* Hg + 2OH~

Der im Anodenraum gebildete Niederschlag löst sich daher als Folge des ständig absinkenden pH-Werts wieder teilweise auf.

Es ist auch bereits bekannt (Paint Technology, XV, S. 59 bis 61 [1950]), Blei anodisch in einer Natriumnitrat enthaltenden Zelle zu oxydieren und dabei voneinander getrennte Anoden- und Kathodenräume zu verwenden. Das unmittelbare Produkt der Elektrolyse ist jedoch Pb(OH)₃.

Im Hinblick auf den Stand der Technik erschien es deshalb nicht möglich, ein für pharmazeutische Zwecke passendes Wismutsubnitrat mit Hilfe eines elektrolytischen Verfahrens unmittelbar aus metallischem Wismut herzustellen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein für pharmazeutische Zwecke passendes Wismutsubnitrat auf einfache und sogar kontinuierliche Weise mit Hilfe eines elektrolytischen Verfahrens hergestellt werden kann. In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden keine getrennten Kathoden- und Anodenräume verwendet, und es tritt trotzdem keine wahrnehmbare Reduktion des Nitrats zu Ammoniak auf.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur elektrolytischen Herstellung von pharmazeutischem Bismuthylnitrat durch anodische Auflösung von Wismut unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Nitrats in einem Medium, das gegenüber dem die Anode umgebenden Elektrolyten saurer eingestellt ist, dadurch gekennzeichnet, daß als einziger Elektrolyt eine wäßrige Lösung eines anorganischen. Nitrats verwendet wird, deren pH-Wert mit Salpetersäure auf einen Wert zwischen 1 und 7 eingestellt ist.

Wenn unter diesen Bedingungen gearbeitet wird, erhält man einen Niederschlag mit im wesentlichen konstanter Zusammensetzung, der nach dem Waschen mit Wasser den pharmazeutischen Forderungen für Wismutsubnitrat genügt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt große Vorteile, verglichen mit der üblichen Herstellung von Wismutsubnitrat. Das Subnitrat wird an der Anode gebildet, und wenn man aus Bequemlichkeitsgründen voraussetzt, daß das Produkt 4 Moleküle Hydratwasser enthält, kann die Reaktionsgleichung wie folgt dargestellt werden:

6Bi + 5NO~+' HH₂O

-> 5 (BiO■ NO₃) ·BiO· OH ·4H₂O + 13H⁺ +18 e

An der Kathode spielt sich die folgende Reaktion ab 18H⁺ + 18e->9H_a

Durch Addition der beiden Gleichungen erhält man die folgende Gesamtreaktion:

6 Bi + 5HNO₃ + HH₂O

-> 5 (BiO . NO₃) · BiO · OH · 4H₂O + 9H₂

Daraus geht hervor, daß nicht mehr Salpetersäure verbraucht wird, als für die Herstellung des Subnitrats erforderlich ist. Darüber hinaus kann das Verfahren leicht in kontinuierlicher Weise durchgeführt werden. Zu diesem Zweck muß lediglich der gebildete Niederschlag kontinuierlich entfernt werden und die verbrauchte Salpetersäure entweder periodisch oder kontinuierlich aufgefüllt werden, so daß der pH-Wert der Flüssigkeit innerhalb der gewünschten Grenzen gehalten wird. Bei Verwendung einer passenden Meß- und Kontrollvorrichtung kann dies sogar automatisch durchgeführt werden. Die Elektrolyseflüssigkeit kann mit Hilfe einer Pumpe umgewälzt werden, um die Temperatur und den pH-Wert auszugleichen und den Niederschlag zu entfernen.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Tatsache, daß die notwendige Vorrichtung kompakt ist, so daß sie nur einen mäßigen Raumbedarf besitzt, während weiterhin die tatsächliche Arbeit auf die Überwachung der Vorrichtung und die Entfernung des fertiggestellten Produkts beschränkt werden kann. Weil die notwendige Vorrichtung zum größeren Teil aus ziemlich billigen Kunststoffen hergestellt werden kann, ist die erforderliche Investierung, selbst wenn man automatische Kontrolle vorsieht, nicht wesentlich höher oder, im Fall einer Vorrichtung der gleichen Kapazität, sogar niedriger als bei der Durchführung des traditionellen Verfahrens.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein anorganisches Nitrat als Elektrolyt verwendet, weil organische Nitrate oft Anlaß zu einer unerwünschten Bildung von Komplexen geben. Prinzipiell kann jedes anorganische Nitrat verwendet werden, aber aus wirtschaftlichen Gründen werden die Alkalimetallnitrate, insbesondere NaNO₃ und KNO₃ und Ammoniumnitrat bevorzugt. Die Konzentration des Nitrats kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Die untere Grenze ist durch die Konzentration, mit der das (extrem geringe) Löslichkeitsprodukt des gebildeten Subnitrats überschritten wird und die obere Grenze ist durch die Sättigungskonzentration des Ausgangsnitrats gegeben. Für praktische Zwecke sollte die Konzentration jedoch hoch genug sein, um eine gute Leitfähigkeit zu erreichen; soll aber nicht zu nahe am Sättigungspunkt liegen. Es werden daher Konzentrationen von 10 bis 40%. besonders etwa 10 bis 30% bevorzugt.

Die Salpetersäure soll in einer solchen Menge anwesend sein, daß der pH-Wert des Elektrolyten unterhalb 7 liegt. Der pH-Wert soll jedoch nicht unter 1 absinken, weil in diesem Fall das gebildete Subnitrat sich in einem übergroßen Maß zu lösen beginnt. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von 2 bis 5 aufrechterhalten, und bei Verwendung einer automatischen Kontrolle wird daher das Kontrollsystem vorzugsweise auf einen Wert innerhalb dieses Bereichs eingestellt.

Die Temperatur ist kein kritischer Faktor. Es muß lediglich berücksichtigt werden, daß bei einer zu niedrigen Temperatur der Widerstand der Zelle unwirtschaftlich hoch ist, während bei einer zu höhen Temperatur eine Verdampfung auftritt, die für praktische Zwecke zu groß ist. Dementsprechend verwendet man im allgemeinen Temperaturen von 20 bis 8O⁰C und Vorzugs weise. 40 bis 6O⁰C.

Auch die bei der Elektrolyse angewendete Stromdichte wird durch wirtschaftliche Betrachtungen bestimmt. So ist zu berücksichtigen, daß die Produkterzeugung um so geringer ist, je niedriger die Stromdichte liegt und andererseits die erforderliche Spannung bei zu hohen Stromdichten zu stark ansteigt, was ebenfalls unwirtschaftlich ist. In der Praxis wird deshalb eine Stromdichte von 1 bis 3 Ampere je dm² verwendet.

Die verwendeten Kathoden müssen nur der Forderung genügen, sich nicht in dem verwendeten Elektrolyten zu lösen.

Wenn das Verfahren kontinuierlich unter den genannten bevorzugten Bedingungen der Elektrolytzusammensetzung, der Temperatur und der Stromdichte durchgeführt wird, erfolgt die Herstellung des Wismutsubnitrats auf besonders wirtschaftliche Weise. Die erforderliche elektrische Energie ist gering, auf Grund der im wesentlichen quantitativen Stromausnutzung, des hohen Äquivalentgewichts des Wismuts und der erforderlichen niedrigen Badspannung (etwa 3 Volt). So erfordert die Herstellung von 1 kg Wismutsubnitrat nur etwa 1 Kilowattstunde. Andererseits wird eine große Ersparnis an Salpetersäure erzielt. In dem bekannten Verfahren sind 2,5 bis 3 kg 60°/„iger Salpetersäure erforderlich, um 1 kg Wismutsubnitrat herzustellen, während beim Ve: fahren der Erfindung zur Herstellung der gleichen Menge Wismutsubnitrat nur 0,4 kg 60°/₀iger Salpetersäure erforderlich sind.

Die Erfindung wird nun an Hand einer Ausführungsform mit kontinuierlicher Durchführung und automatischer Kontrolle näher erläutert.

In einem passenden Gefäß, das z. B. aus Kunststoff hergestellt ist, werden die Wismutanoden beispielsweise in Form von 1 bis 2 cm dicken Platten und Kathoden z. B. aus rostfreiem Stahl in dem Elektrolyten aufgehängt. Die Elektroden werden an einen passenden Gleichrichter angeschlossen. Wenn Strom durch die Zelle geschickt wird, wird eine weiße Schicht von Wismutsubnitrat auf den Wismutplatten gebildet. Nach einiger Zeit lockert sich diese Schicht örtlich, und eine Menge kleiner Stückchen beginnt auf den Boden des Gefäßes zu fallen. Dieser Boden ist geneigt, und an seinem niedrigsten Punkt wird Flüssigkeit abgepumpt, die den Niederschlag mit sich führt. Diese Flüssigkeit wird zu einer Zyklon-Trennvorrichtung gepumpt, und aus diesem Zyklon wird eine konzentrierte Aufschlämmung des Niederschlags und Elektrolyts erhalten. Die Aufschlämmung wird filtriert und zentrifugiert, und nach dem Waschen des Niederschlags mit heißem Wasser und Trocknen erhält man Bismuthylnitrat, das den pharmazeutischen Forderungen genügt. Die vom Niederschlag befreite Flüssigkeit fließt von dem Zyklon durch eine beispielsweise aus einem Kunststoff hergestellte Leitung zu einem Überfließgefäß, das in einer gewissen Höhe (z. B. 1 bis 1,5 m) oberhalb des Flüssigkeitsspiegels in dem Elektrolysegefäß angeordnet ist. Eine pH-Sonde befindet sich in der Leitung zu dem Überfließgefäß oder in einer Umgehungsleitung, und mit Hilfe dieser Sonde und eines Kontrollsystems wird, immer wenn es notwendig ist, dem Überfließgefäß zusätzliche Salpetersäure mittels eines dektromagnetisch betätigten Ventils zugeführt. Das Überfließgefäß ist weiterhin mit einer Dampfzuführung oder anderen Vorrichtungen versehen, um die Flüssigkeit auf die gewünschte Temperatur zu erhitzen. Das Elektrolysegefäß ist ebenfalls mit einer Heizvorrichtung versehen, z. B. mit thermostatisch geregelten Tauchelementen in zwei einander gegenüberliegenden Ecken des Durchmessers.

Von dem Überfließgefäß wird die Flüssigkeit wieder an eine oder mehrere Stellen des Elektrolysegefäßes zurückgeführt, wobei vorzugsweise die Zufuhrstellen so gewählt werden, daß eine gründliche DurchmisChung auftritt.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion tritt ein spezielles, wenn auch nicht ernstes Problem auf, das darin besteht, daß der um die Elektroden schwimmende Niederschlag und gelöstes Wismut zu metallischem, schwarzem Wismutschwamm reduziert werden kann. Bei guter Verfahrensführung hat diese Erscheinung Verluste von nur etwa 0,1 °/o ^zur Folge, wenn aber aus diesen oder jenen Gründen die Bildung von Wismutschwamm in einem größeren Ausmaß auftritt, kann das Produkt stark verunreinigt sein. Um diese Schwierigkeit zu umgehen, werden Filter rund um die Kathoden vorgesehen, die natürlich durchlässig für den Elektrolyten sind. Die Filter können in passender Weise aus einem Rahmen (z. B. aus Kunststoff) bestehen, der Filtergaze (z. B. aus Polypropylen) trägt. Die Filterelemente können gleichzeitig mit dem Ersetzen der Wismutanoden gereinigt werden, d. h. einmal in zwei oder drei Wochen.

Zur Vermeidung von Explosionen durch den an den Kathoden entwickelten Wasserstoff ist das Elektrolysegefäß vorzugsweise geschlossen und trägt einen Deckel (der z. B. aus Holz sein kann), der mit Öffnungen für die verschiedenen Zuleitungen und mit einem Saugstutzen für die Ventilation versehen ist. Nach dem Durchschicken eines einfachen Spülgases werden die entfernten Dämpfe durch einen säureresistenten und explosionsfesten Ventilator der Atmosphäre zugeleitet.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur elektrolytischen Herstellung von pharmazeutischem Bismuthylnitrat durch anodische Auflösung von Wismut unter Verwendung einer wäßrigen Lösung eines Nitrats in einem Medium, das gegenüber dem die Anode umgebenden Elektrolyten saurer eingestellt ist, dadurch gekennzeichnet, daß als alleiniger Elektrolyt eine wäßrige Lösung eines anorganischen Nitrats verwendet wird, deren pH-Wert mit Salpetersäure auf einen Wert zwischen 1 und 7 eingestellt ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches Nitrat ein Alkalinitrat oder Ammoniumnitrat verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrat in einer Konzentration von 10 bis 30 % vorliegt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Elektrolyten 2 bis 5 beträgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elektrolyse mit Kathoden durchführt, die von elektrolytdurchlässigen Filtern umgeben sind.