DE1570010A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholcarbamatund-thioncarbamatderivaten und deren(py)-N-Oxyden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholcarbamatund-thioncarbamatderivaten und deren(py)-N-Oxyden

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DE1570010A1 DE19651570010 DE1570010A DE1570010A1 DE 1570010 A1 DE1570010 A1 DE 1570010A1 DE 19651570010 DE19651570010 DE 19651570010 DE 1570010 A DE1570010 A DE 1570010A DE 1570010 A1 DE1570010 A1 DE 1570010A1
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Description

2 Hamburg 50 (Altana)
Jullus-Leber-StraBe 2t zu Aktz. P 15 70 QlO.4
P 23. Sept. 19C9
Anmelderι 1.) Masayuki ISHIKAWi,
17» 4-chome, Tokiwa-daira, Mataudo-shi,
Cniba-ken. Japan und 2.) l'atsuo SHIMAMOIO
13 Kita-machi, Shinjuku-ku, iDokio, Japan, und 3.) Hisako ISHIKAWA
17» 4-chome, Sokiwa-daira, Matsudo-shi,
Cniba-kenι Japan
"Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholearbazaat und -thioncarbamatderivaten und deren (py)-N-Oxyden"
Die Erfindung betrifft Pyridinalkoholcarbamat- und -thionoarbarptderivate und deren (py)-I^-Oxyde, bei denen es sich um neue pharmazeutische Verbindungen handelt» und Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen· Insbesondere betrifft die Erfindung Pyridinalkoholcarbaaat- und -thioncarbamatderivate, die durch die folgende allgemeine formel dargestellt werden:
in der R1 und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, heteroarommtiache oder Aralkylgruppe oder eine mit einer heterozyklischen oder heteroaromatischen Gruppe
009810/174Λ
BAD ORIGINAL
daue Un
substituierte Alkylgruppe, X ein »Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Hydroxy-, Cyan-, Aldoxim- oder Carboxylgruppe oder deren funktionelle Carboxyderivate und η eine Zahl zwischen O und bedeutet, und ferner (py)-N-Oxyde der Pyridinalkoholcarbaraat- und thioncarbamatderivate, welche durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden*
in der E., Bg,R3, X, Ϊ und η die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, und weiterhin Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Die oben erwähnten Pyridinalkoholcarbamat- und -thioncarbamatderivate und deren (py)-tf-Oxyde sind bei der Behandlung von JäntzUndungskrankheiten einechliesslich rheumatischer Krankheiten, wit ζ,B. Gelenkrheumatismus und rhtumatoide Arthritis, τοη Nutzen.
Die erwähnten Pyridinalkoholcarbamat- und -thioncarbamatderiyate und deren (py)-H-Oxyde werden durch Carbamoylierungs- bzw. Thionearbamoylierungsverfahren aus Pyridinalko— holen hergestellt, die durch die folgende allgemeine formel dargestellt werden:
R-
(I)
009810/1744
BAD ORWINAt
157001Q
bzw. aus dem (py)-H-Qxyaderivat der Verbindungen nach der Formel (I)· So wird z.B.
a) die Verbindung nach der Formel (I) oder deren (py)-S-Oxyd mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die folgende Fornel dargestellt wird:
X ' (II)
b) die Verbindung nach der Fomel (i) oder deren (py)-H-v-ryd mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die folgende Formel dargestellt wirdi
Il
(III),
in der % ein Ghloratom oder eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, oder
c) die Verbindung nach der iorael (I) oder deren (py)-Ii-Oxyd mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt und dann mit einem Amin umgesetzt, das durch die folgende Formel dargestellt wird:
R,
^ (IV)
d) die Verbindung nach der Formel (I) oder deren (py)-H-Oxyd durch bekannte Verfahren in einen Aryloxyformiatester umgewandelt und der Aryloxyformiatester mit dem Amin nach.
BAD ORiGINAL
009810/1744
-4- 1570016
der Formel (IV) umgesetzt oder
e) die Verbindung nach der Formel (I) oder deren (py)-N-Qxyd durch bekannte Verfahren in ein Azidoforsaiat umgewandelt und dann das Azidoformiat mit dem Aain nach der Formel (IV) umgesetzt. In den obigen Formeln (I), (II), (III) und (IV) haben R1,R2,E_,X,Y und η die gleiche Bedeutung wie anfange angegeben.
Bei der vorliegenden Erfindung sind mit dem Auedruek "Carbamoylierung" Umsetzungen oder Umsetzungsechrifte gemeint, die eine alkoholische Verbindung zu einem Carbamatderivat führen.
Andererseits lässt sich das (pyy-H-Üxjdderivat der oben erwähnten Pyridinalkoholcarbamate und -thiocarbamate auch nach einem Verfahren herstellen, bei dem die Verbindung nach der Formel (I) nach dem Verfahren a), b)* o), d) oder e) carbamoyliert und dann das Produkt nach bekannten Verfahren mit anorganischem oder organischem Peroxyd oxydiert wird.
Bei der !»urchflihrun^ des Verfahrens a) wird die Verbindung nach der Formel (I) oder deren (py)-M-Oxyd mit einem Mol oder mehr, insbesondere 1,5 bis 2 Mol, der Verbindung nach der Formel (II) in einem Lösungs- oder VerdünmiÄgsmittel umgesetzt. Als Lösungs- oder Verdiinnungsmittel sind inaktive Lösungsmittel, wie Benzol, loluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, tetrahydrofuran oder Pyridin, geeignet. 3)ie Umsetzung wird vorzugsweise bei einer temperatur zwischen Zimmertemperatur und 150° C, insbesondere bei unter 100° C1 durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein Katalysator, wie tertiäres Amin, z.B. Trimethylamin oder !riäthylamiHf oder
009810/17Ai BADiOfWQlNAL
oder Pyriain, bei der i
werden., "renn als Verbindung nach der ϊ^οϊμ©! (II) ein eyanat umgesetzt vd.rd9 ist es vorauslcsiiGBj, .AlkalisBGtailalk=- o-3£yd9 wie ss.B«. iCaliuEitert-butosjds, als itaUslysatos? zu verwenden· Anstelle des Isocyanate nach der· l'Ox-sel (XX) könaon Verbindungen Verwendung finden f. die unter ü@n E@alr,tions"b@- dingun^en in das Isocyanat nach der Por^ol (ΧΪ) werden können, und gerebenenfalls lässt elek liier"b@i @ln Katalysator zur Herstellung dei Isoejaaats @inggts®n0 So IcÖrmen aoB, ioylaside, dargestellt dursk di© oder S-Jklkylthiocarbamate j dargestellt durch die H-iJüGOö-alkjl, unter Erwärmen verwendet werden, uo7ö©i dlo ö-Alkylthiolcarbamate sieh auch in 3-egenvjart von Ss'lalkjlamin und Schwermetallenj wie 8ilbernitratf ve:raend@js. lassen«
Bei der durchführung des Verfahrens b) weräea die bindungen nach der formel (I) oder deren mit den funktioneilen Derivaten, der KarbonsäU2?©9 dl© düL^eii die Formel (III) dargestellt sind, Ui^esetsto Wesn es ©ieli bei dem funktionell en Derivat um ein Säure ehlo^id iiai d.h. Z=Gl, wir die Umsetzung in einem geeigneten oder Verdünnungsmittel, wie Benzol? Toluol, Diäthylather, Pyridin oder Chloroform, durohgefülirt anderen Äeaktionsbedingungen sind die gleichen, wie die ©feen im Verfahren a) beschriebenen. Ifenn es sich andererseits bei dem funktionellea. Derivat um einen Säureester hancl©lt, ist es erforderlich^ einen Katalysator s Katalysator sind Schwefelsäure, l'oluolsulfosäur©
00 9 8 10/1744 ßAD
Metallalkoxyde, wie z.B. Alumlniumisopropoxyd und Kalium» tert-'outoxyd, vorzuziehen. Ale Lösunge- oder Verdünnungsmittel sind Benzol» loluol, Ohlorbenzol und Tetrahydrofuran geeignet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die etwa dem Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels entspricht. Während des Verlaufs der Umsetzung wird durch die langsame Destillation des Lüsungs- oder Verdünnungsmittels aus dem Reaktionssintern die Ausbeute dee gewünschtem. Produkts verbessert.
Bei der Durchführung des Verfahrene c) wird die Verbindung nach der formel (I) oder deren 'pyj-ü-Oxydöerivat in einem Löeunge* · oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cbiorb«nzoi, Di äthylather, Diieopropyläther oder Chloroform, aufgelöst oder suspendiert. Die Lösung oder ^uepeneion wird vorzugsweise stit tertiärem Aain, wie z.B. Dimethyl anil in odfr Diäthy!anilin, ader P/ridin ale Katalysator oder Dthydr·- ohlorierungsmittel versetet und dann mit Phoegen und an·chileeesnd, aur durchführung der Umsetzung, mit Ammoniak, Monoalkylaein oder Dialkylamln versetzt. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur- oder niedriger Temperatur, insbeeondere bei unter 'sO0 C, durchgeführt.
Bfi der durchführung des Verfahrene d) wird der Aryloxyfomiiatester, der durch die folgende Formel dargeetellt wirdt
E1
-CHOCO^AT (T)t
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BAD ORiQfNAL
-7- 1570810
in der Ar vorzugsweise eine Bhenylgruppe bedeutet, eile mit einem Halogenatom oder einer Alkyl-, Alkoxy- oder H substituiert sein kann, ο--.sr dae (pyj-ii-üxyfidfs'ivat eier bindung nach der formel IV) mit dem durch die I'ör-mel (IT) dargestellten Amin bei einer !Eemperatur zwischen 0° lan«! Yorsugsweise etwa bei Zimmertemperatur, umgesetzt» Ble Umsetzung kann in G-egenwart oder Abwesenheit von Xiö oder "Verdünnungsmitteln stattfinden» Als !»ösungs- ©der aünnungsmittel können Methanol, Äthanol wad die anderen aiedrigmolekularea Alkohole Verwendung finden« Der Arylforraiatester nach der Formel (V) oder dessen (py)-E-Üsydderivat, die hei dem Verfahren d) erforderlich sind, lassen, aieli leicht durch bekannte Verfahren aua dem Syridinalkohol nach de? Formel (I) bzw« dessen (py)-H-Oxydderivat herstellen, a.B3 durch Umsetsung mit ürylchlorformiat.
Bei der Durchführung ä?·* ^-svf -uiv^r·^ s) wird A??W.of.ormiat naeh der folgenden allgemeinen Formel:
in der E-, ΐ und si die gleiche Bedeutung wie anfangs angege« ben haben, mit dem durch die Formel (IV) dargestellten Amin. bei einer lemperatur zwischen 0° und 100° G5 vorEttgsweies etwa .bei 2isamertemperatur, umgesetzte Aiie Uas©i;zung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von LÖsungs=" oder Verdün-iuagsmitteln stattfinden. Das Azidoformiat, das bei dem Verfahren e) erforderlich ist, lässt sich leicht durch bekannte Verfahren
BAD
009810/1744
aus dem Pyridinalkohol nach der formel (I) oder dessen (py^-N-Oxydderivat herstellen; so wird z.B. die Verbindung nach der Formel (I) oder deren (py)-N-Qxydderivat durch Umsetzung mit Aryl- oder Alkylchlorformiat in ein Aryl- oder Alkylformiat umgewandelt und das Aryl- oder Alkylforraiat durch Umsetzung mit Hydrazin in einen lister der Carbazinsäure umgewandelt und dann der Ester der Garbazinsäure mit salpetriger Säure umgesetzt.
Wie bereits erwähnt, läsot sich das (py)-M-Qxydderivat der Pyridinalkoholcarbamate und -thioncarbaraate auch nach einem Verfahren herstellen, bei dem die Verbindung nach der Formel (I) nach dem Verfahren a), b), c), d) oder e) carbamoyliert and dann das Produkt nach bekannten Verfahren mit anorganischem oder organischem Peroxyd oxydiert wird. Als Peroxyd wird insbesondere Wasserstoffperoxyd bevorzugt, jedoch lassen sich auch organische Persäuren, wie z.B. Monoperphthalsäure, verwenden. Bei der Verwendung von Waeserstoffperoxyd wird die Kombination von »■'asserstoffperoxyd und Essigsäure bevorzugt, und die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 60° und 100° C durchgeführt. Bei der Verwendung von -.onoperphthalsäure wird die Kombination von ilono ρ erpL thai säure und Äther vorgezogen, und die Umsetzung wird etwa bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Bei dem erfindungegemässen Verfahren können die Produkte durch herkömmliche Methoden abgetrennt und gereinigt werden, wie im folgenden beschrieben wird.
009810/1744
Die Erfindung wird nunmehr an Hand von Beispielen erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt, In den Beispielen bedeuten die angegebenen Teile öewichtsteile und wurden alle Ultraviolett-Spektren (abgekürzt mit UV-Spektren oder - Spektrum) in 95$iger Äthanollösung gemessen. JBei den Infrarotspektren werden die Absc ^tionsmaxima mit der Wellenzahl (em ) angegeben, während jedoch, die im Bereich zwischen 3000 und 2900 cm" auftretenden Absorptionaspitzen fortgelassen worden sind. Beispiel ]
Einer lösung von 11 Teilen 4-Pyridinmethanol in 60 Volumenteilen Pyridin wurden 8 Teile ilethylisocyanat zugesetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden lang bei 100° G erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand dann Im Vakuum destilliert ? worauf man 12 Teile 4-I1JrIdinmethanol N-methylcarbaraat erhielt t dessen Siedepunkt bei 130-135° C/4 mraHg lag, Das Pikrat des Produkts schmolz bei 148-149° ö.
klementaranalyse des Pikrats *
'OHN Berechnet (*)t 42,54 3*32 17,72
Festgestellt {$) ä ■ 42,36 3,45 17,50 Beispiel 2
Eine Lösung, die durch Auflösen von 10 Teilen 2-Pyridinmethanol U-oxyd und 5»5 Teilen Methjf-lisocyanat In 60 Voluseirsellen .Pyridin hergestellt worden war, wurde 12 Stunden lang bei Simmerteaperstur stehengelassen. Dag Heaktions-
810/174 4 bad original
gemisch wurde 2 Stunden lang bei 80° C erhitzt und das ·.-... Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Wiederauskristallisieren des Hückstandes aus Methanol er^ab 11 Teile 2-iyridinmethanol K-methylcarbamat Oxyd, dessen Schmelzpunkt bei 150-152° C Ia^. EleuienterxanaljTse:
) C 263 5 ,33 15, 38
Berechnet (,-*) 52,74 mju ,24 14, 97
Festgestellt 52,40 14400)
UV-Speictruai X max.
3560,3410,1723,1545,1495,1430, 1255,1160,1045,1025,940,843,772 .
Diese Substanz *ird in einer Dosis von 5 bis 30 mg pro kg pro Tag durch den Mund eingegeben. Bei Erwachsenen werden gewöhnlich. 0,3 mg, 0,5 ag oder 1 mg dieser Substanz ein- oder zweimal pro Tag angewendet, und die gebräuchlichste -Anwendung bei Erwachsenen ist einmal ein Gramm dieser Substanz pro Tag und bei Kindern einaal 30 lag pro kg pro Tag, Bine langfristige Behandlung mit dieser Substanz ist möglich, Ss wurden keine nennenswerten schädlichen Wirkungen festgestellt. Die Wirkung ist rasch, denn schon zwölf Stunden nach der Verabreichung der Substanz verschwinden die ödematösen Schwellungen und die Wärme xnd Bötung der öelenke oder Petechien bei rheumatischen Krankheiten und die bei rheumatoider Arthritis beobachtete morgendliche Steifheit bessert sich erheblich. Die tägliche Verabreichung ergibt »ine günstige Wirkung auf den Verlauf "von rheumatischen Krankheiten»
009810/1744 ^^
BAD ORlGHMAL Beispiele 5 bis 16
·■"■■■"■■■■ r '" "m s
In ähnlicher VYeise wie in den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Produkte aus den folgenden Ausgangsstoffen und Isocyanaten hergestellt.
Beispiel 3
Ausgangsstoff: 3-Pyridinmetiianol U-oxyd
Isocyanat: Methylisocyanat
Produkt: 3-Pyridinmethanol E-methylcarbamat
(py)-I«T-oxyd
Schmelzpunkt: 131-132° C (aus Aceton)
Elementenanalyse:
C 74 H 1 5, 38
Berechnet (?ί): 52, 37 5,33 1 5, 31
Festgestellt Q &): 52, 5 --η Α 5,54
UY-Spektrum A max 266, (£= 12670)
Beispiel 4
Ausgangsstoff:
CH-
I J
CHOH
Isocyanat:
Produkt:
Methylisocyanat
8ch:nelzr..;u:t des Pikrats des
.OJKHCE.
BAD OBSGlMAl
113-*'4° G uus Methanol)
009810/17ίÄ
157001Q
C .berechnet (#) : 42,36
Festgestellt OO: 41,98
Elementaranalyse des Pikrats: H H 3,56 16,47
3,87 16,40 UV-Spektrum: λ max. 266,5 nyfc ( £ = 13200) Beispiel 5
Aussangsstoff: 4-iyridinmethanol N-oxyd
Methylisocyanat 4-Pyridinmethanol iü-methylcarbamat (py)-U-oxyd
116-118° C (aus Aceton-Äther)
Isocyanat!
Produkt:
Schmelzpunkt s
ßlementenanalyse:
Berechnet (^):
Festgestellt (£): 52,30
C 52,74 Ii
5,33
5.64
UV-Spektrum: X max. 269 πιΜί = 14700)
Beispiel 6
Ausgangsstoff:
15,38 15,05"
Isocyanati
Produkt:
Schmelzpunkt:
Methylisocyanat
0 η
CH2OCNHUH
136-138° C (aus aceton)
0098 10/1744
BAD ORIGINAL
Blementenanalyse:
G H N
Berechnet (j»): 55,09 6,17 14,28
Festgestellt ($) : 54,64 6,54 14,62
UV-Spektrum: λ max. 260 m/<(£= 11840) Beispiel 7
Ausgangsstoff: 2-Pyridinmethanol il-oxyd Isocyanat: Isobutylisocyanat
Produkt: 2-Pyridinmethanol N-isobutylcarfcamat
(py)-ii-oxyd Schmelzpunkt des Pikrats des Produktes
127-129° C (aus Methanol) Elementenanalyse des Pikratss
C H II Berechnet (#): 45,03 4,22 15,45
Festgestellt W)s 45,21 4,30 15,39 UV-Spektrum: λ max. 263 m/i ( € = 12300) Beispiel 8·
Ausgangsstoffs 2-Pyridinmethanol N-oxyd Isocyanats Allylisocyanat
Produkts 2-Pyridinmethanol ίϊ-allylcarbamat (py)-
IT-oxyd
Schmelzpunkt: 96-97° ö Caua Aceton-Äther) Blementenanalyse s
C ■ H Il
Berechnet (#)s 57 ,68 5 S81 13 ρ 46
festgestellt ($] M 57 *62 5 ,80 13 ,49
BAD ORIGINAL 009810/1144
Beispiel 9
Ausgangsstoff: 6-Chlor-2-pyridininethanol
Isocyanat: ilethylisocyanat
Produkts 6-Ghlor-2-pyridinmethanol .H-methyl-
carbamat
Schmelzpunkt: 54-56° C (aus Aceton) iälementenanalyse :
CHM Berechnet Wi 47,96 4,53 17,67
iestoestellt (>): 43,15 4,63 17,69
UV-Spektrum: A max. 2ό8 m.u ( € = 4400) Beispiel 10
Ausgangsstoff: 6-Cyan-2-pyridiniEethanol
Isocyanat: Iftethyliaocyanat
Produkt: 6-0yan-2-pyridiniaethanol H-metliyl-
carbamat
Schmelzpunkt: 90-91° G (aus Aceton-Xtner)
E lenient enanaly se:
CHM Berechnet (^): 56,54 4,75 21,98
Festgestellt (#)t 56,09 4,63 21,70
UV-Spektrum: A max. 270 mu ( S = 4400) Beispiel 11
Ausgangsstoff s 6«-Cyan-2-pyriainffiethanol Isocyanat: Jfhenyliaocyanat
Produkt: 6-Cyan-2-i !methanol S-ph©nylcar-
baaat
Schmelzpunkts 124-125° C Methanol)
jyridii
* (aus
009810/1744 bad original.
ISlementenanaly se s
Be re eignet Festgestellt ('/») UV-Spektruia λ iSeisPJel 12
Ausgangsstoff s
11 16,
16,47
{.€ = 4970)
UCh
Isocyanate ircdukt:
iletliylieocyanat
Schmelzpunktϊ 127-12c° C (aus «!ethanol) -tilementenanalyse ί
51 C 5 Ii H
■Berechnet (>ό) % ·· 51 ,67 5 ,30 20,09
Pestgestellt (?fc) ,46 ,33 20,37
OV-3pektrum: A max. 244 nyt {£ = 4110) 13
Ausgangsstoff:
Isocyanat J Produkt:
Me t hyli s ο cy anat
0 η
Ix2OCKKCH
174-175° G (aus !!ethanol)
BAD ORlQJNAL
G09810/1744
Elementenanalyse :
Berechnet (j6)t Festgestellt (#): UV-Spektrum: Beispiel 14 Ausgangsstoffί C
51,42
51,03
a
4,80
4,98
Amax, 224 nyfc, 162 mM {£
5 13,33
13,— 7020)
H5G2OO
CH2OH
Isocyanat: Produkt:
iftethylisocyanat
Il
2 2
Schmelzpunkt: 106-107° C (aus ohloroform-Ather) ülementenanal.y se:
): λ C 5 H 50) 1 1 ,76
Berechnet (τ°] 55,45 6 ,92 1 1 ,32
Festgestellt : 55,72 ■ (έ ,20
UV-Spektrum: max. 269 mit = 106
Beispiel 15
Isocyanat$ Produkt:
Methylisocyanat
0 η
CIi OCKHCH
Schmelzpunkt 116-117 C (aus Aceton-i*.ther)
009810/1744 BAD
Elementenanalyse:
CHN Berecnnet ($}: 51,67 5,30 20,09
ieetgeatellt (Ji): 51,29 5^9" 19,77 UV-Spektrum: A max. 270 y* (£ * 5080) Beispiel 16
In eine gemischte Lösung von 100 Volumenteilen Pyridin und 50 Volumenteilen Acetonitril wurden 15 rüeile 2~Pyridinmethanol M-oxyd, 30 Talle &~*thyl-N-(2-furfuryl)«-thiolcarbamat und 15 'ieile Triäthylamin zugegeben. Der lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 26 feilen Silbernitrat in 50 Volumenteilen Acetonitril unter Kühlen und Verrühren zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden lang bei 100° C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol wieder auskristallisiort, und man erhielt 18 Seile 2-Pyridinmethanol U-(2-furfuryl)-carbamat (py)-N-oxyd, deseen Schmelzpunkt bei 140-142° 0 lag,
Elementenanalyse»
C H H ' Berechnet (ji) s 58,06 4,87 11,29 Festgestellt (#)ι 57,75 5,06 10,95 ÜY-Spektrum /{max. 263 m/t(€ = 24200)
Beispiel 17
In ähnlicher »/eise wie im Beispiel 16 wurde 2-Pyridin-
methanol N-oxyd mit S-Äthyl-N~(3-picolyl)~tIiiolcarl3a!aat um-
BAD OR5G5MAL
gesetzt, und man erhielt 2-J?yridinmethanol N-(3-pieolyl)-carbamat (py)-it-oxyd, dessen Sahmelzpunkt bei 102-104° C lag.
ülementenanalyse:
C H M Bereohnet (*) t 60,22 5,05 1ό,21
festgestellt (*)« 59,87 5,39 15,99 UV-Spektrum* λ aax. 262 vutc (£» 15100) Beispiel 18
Eine Lösung τοη 15 Teilen 2-JPyridinmethanol M-oxyd und 45 Teilen S-Äthyl-H-Ca-furfurylj-tiiiolcarbaaat in 100 Tolumenteilen Pyridin wurde 15 Stunden lang bei einer !Temperatur von 130° C dem Huckfluaa ausgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende ßüokstand aus Methanol wieder auakristallisiert, worauf man 9,5 Teile 2-Pyridinmetnanol Ii-(2-furfuryl;-carbamat (py)-^- oxyd erhielt, dessen Schmelzpunkt bei 140-142° C lag. Die Peststellung der Identität der Verbindung mit einer authentischen Probe erfolgte durch eine Miechschmelzpunktbeetimmung und einen Vergleich ihrer Infrarotepektren, Beispiel 19
Eine Lösung von einem Teil 2-Pyridinmethanol H-oxyd und 20 Teilen Nicotinylazid in 200 Volumenteilen Pyridin wurde auf 100° G erhitzt und 40 Minuten lang auf dieser Teitperatur gehalten. Bann wurde das Heaktionsgemisch 10 Stunden lang bei 125° 0 dem Büokfluss ausgesetzt. Las Pyridin wurde aus .dem Beaktionsgemisch abdestilliert und der resultierende Eückstand aus Methanol-Aeeton wieder auskriatallisiert, worauf man 18 !eile 2-Pyridinmethanol H-(3-pyridyl)-eaybaiaat
009810/1744 bad orkhnal
(py)-H-oxyd erhielt, dessen Schmelzpunkt bei 142-143° C lag. iilementenanalyse ί
CHN Berechnet ($S) s 58,77 4,52 17, H
Festgestellt {$) s 60,03 4<,85 16,87
UV-Spektrums '/tmax« 25fr m/i (f = 11330),
264 w.Jki £ - 11400)
Beispiel 20
In ähnlicher V/eise viie im Beispiel 19 wurden 1Ö»5 ϊ-eile 6-Carboxy-2-pyridinin@thaia.ol Bit 15 Seilen ITisotiaylazid umgesetzt, und man erhielt aaeh '«'iederauskristallisieren aus Methanol 12 Teile 6-Carboxy-2-pyridinmethanol N-(3-pyridyl)-carbamat, dessen Schmelzpunkt bei 135-136 C lag.
Blementenanalyse:
σ υ ν
Berechnet (ji): 57,14 4,05 15,33 Festgestellt (&): 56,73 4,43 15,15 UV-Spektrum λ max. 235 m/t, 264,5 m/t (E = 17800) Beispiel 21
In eine lösung, die durch Auflösen von 4 '.Feilen Kaliummetall in 100 Teilen tert.-Butanol in Stickstoffatmosphäre hergestellt worden war, wurden 12 Teile 2-Pyridinmethanol U-oxyä zugegeben. Das 3-emisch wurde 2 Stunden lang verrohrt und dann mit 8 Teilen Äthylisothiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre verrührt und dann mit Eiswasser versetzt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der gröaste Teil des Lösungsmittels wurde unter ver^· mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahier*.
009810/1744 BAD ^
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Aceton-Isopropylather wieder auskristallisiert, und man erhielt 10 Teile 2-Pyridinmethanol N~äthylthioca*feaiaat (py)-H-oxyd, dessen Schmelzpunkt bei 144-145° C lag. Elementenanalyse *
C xi S
Berechnet (#): 50,94 5,70 13,20
Festgestellt (j6): 50,38 5,99 12,83 UV-Spektrum: λ max. 247 bA (f ■ 367ΟΟ)
Beispiele 22 und 23
In ähnlicher V/eise wurden die folgenden Produkte hergestellt.
Beispiel 22
Ausgangsstoff: 2-Pyridinmethanol H-oxyd
Isothiocyanat! Allyliaothiocyanat
Produkt: 2-Pyridinmethanol i.'-allylthiooarbamat Schmelzpunkt: 96-97° C (wieder auskristallisiert aus
Benzol)
ülementenanalyse s
Is 53 U η 12 M
Berechnet i^>] O): 53 ,57 5,39 12 ,50
Festgestellt ,40 5,38 ,47
UVi-Spektrum: Λ max. 249 m/t ( € = 2Ο5ΟΟ)
BAD
009810/17U
Beispiel 23
Ausgangsstoff: 2-I:yridinmethanol li-oxyd Iaothiocyanat: Phenyliaocyanat
Produkts 2-Pyridinmethanol IT-phenylthiocarbamat Schmelzpunkt: 149-150 0 (wieder auskristalliaiert
aus Methanol)
Elementenanalyse:
e 4 L 10,
59 ,99 4 ,65 10,
60 ,21 ,72 ί
>77
,35
Berechnet:
Pestgestellt Beispiel 24
Einer lösung von 22 Teilen 2-Pyridinmethanol in 40 Teilen Pyridin wurden 31 Teile ίΙ,Ιί-Diniethylcarbamoylciilorid zugesetzt. Das üreräsch wurde 3 Stunden lan;; bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 6 Stunden lan^ auf eine Temperatur von 100° O erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Entfernung des Pyridin3 unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt und danach mit wässriger iiatriumkarbonatlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Haeh Entfernung des Äthers wurde der Rückstand im Vakuum destilliert, und man erhielt 28 Teile 2-Pyridinmethanol N,IT~dimethylcarbamat, dessen Siedepunkt bei 120-125° G/4 am Hg lag. Das Pikrat des Produkts sclaiaols bei 151-152° 0e
Blementaranalyse des Pikratss
G .H N Berechnet (5ε): 44,01 3,69 17,11
^festgestellt ($) t 43-,87 3,93 16,88 W-Spektruini >mx, 256 m , 262 m C = 3410)
267 m
0Q9810/-744 ^d original
Beispiel 25 ^ _. .
In eine Lösung von 10 Teilen 6-Jiethyl~2-hydroxyÄetiiylpyridin und 11 Teilen Dimethylanilin in 600 Voluaienteilen Toluol wurden 8 Teile Phosgen bei einer Temperatur τοη -50C eingeführt. DaB Reaktionsgenisch wurde 12 Stunden lang bei 0° C stehengelassen, dann das ausgefällte Dimethylanilinchlorhydrat abfiltriert und das Piltrat mit 15 Teilen Diethylamin nahe bei 0° C unter Kühlen versetzt. Das Semisch wurde mehrere Stunden lang in der Kälte geschüttelt und dann die Toluolschicht abgetrennt, mit wässriger Natriumkarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Wach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der resultierende Kiiclcstand irr. Vakuum destilliert, und man erhielt 3 Teile 6-Methyl-2-pyridinaethanol !»,N-diäthylcarbamat, dessen Siedepunkt bei 13'3-143° 3/4 mm Hg lag. Das Pikrat dee Produkts hatte seinen Schmelzpunkt bei 84-85° C. ülementaranalyse des Pikratsi
Berechnet 06): Pestgestellt Beispiel 26
Eine lösung von 10 Teilen 2-Pyridinaethasol 13 Teilen Äthyl 3-methylcarbaaat und 2 Teilen Matriunterfcbutoxyd in 500 Yolumenteilen Toluol wurde bei etwa 130° C erhitzt. Während des Verlaufs der Reaktion wurde dae lösungsmittel allmählich aus dem Reaktionsaystem herauadeatilliert. Nach 10 Stunden hatte sich das Volumen des Heaktione^eaisches auf ein fünftel des ursprünglichen Voluaene Terringeri·
009810/1744 BAD
C H 15,52
47,39 4,69 15*33
47,49 4,97
- 23 - 1
wurde der Rückstand mit V/asser gewaschen und getrockaet und das verbleibene !lösungsmittel abdestilliert · Der resultierende Rückstand wurde aus Methanol wieder auskristalliaiert^ und man erhielt 2,5 Seile 2~Pyridinmethanol Jl-methylcarbamat (py)-N-oxyd, dessen Schmelzpunkt bei 150-152° C lag. Die Feststellung der Identität der Verbindung erfolgte durch eine MischschmelspunktbeStimmung und einen- Vergleich der IR-Spektren. Beispiel 27
Einer Lösung von 7,2 Teilen 6-Chlor-2-hydroxymethylpyridin in 50 Yolumenteilen Pyridin wurden tropfenweise 8 Seile Phenylehlorformiat bei einer Temperatur von 5 bis 10° C unter Verrühren zugegeben. !lach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur verrührt und dann der grösste Teil des Pyridins abdestilliert. Der Kückstand wurde mit Wasser versetzt und dann der resultierende Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Der kristalline Niederschlag wurde in 50 Volumenteilen Äthylalkohol aufgelöst und mit 10 Volumenteilen 48#iger Monomethylaminlösiuife versetzt. Das o-emisch wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 5#iger xlatriumhydroxydlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers wurde der Rückstand aus Aceton auskristallisiert, und man erhielt 5,8 Teile 6-Chlor-2-pyridinaiethanol N-methylcarbamat, dessen Schmelzpunkt bei 54-55° G lag. Die Feststellung der Identität des Produkts mit der in Beispiel 9 hergestellten Probe erfolgte durch eine IlischschmelzpunktbeStimmung
BAD ORs1GINAL 009810/1744
und einen Vergleich ihrer Infrarot-Spektren. BeiBPiele 28 bis 32
In ähnlicher Weise und Ausbeute wie im Beispiel 27 wurden die folgenden Produkte hergestellt.
BAD ORiOlNAL 009810/1744
Beispiel 30
>
σ
ο
33
D
Z Beispiel
r~
<b 		Beispiel
«6
Ψ
ο
—α
■-α		 Beispiel
Beispiel 32
JjJJH2OH
OH
Arvlclilo rf ο raiat Phenylohlorformiat
Produkt
Phenylchlorformiat
L JL-CH-O
p-Chlorphenylchlor- Ulylemin formiat
OHHCH,
CHnOCHH
Pfcenylchlorformia-t
:Cfl3
Pbenylohlorfozmiat
O-
0 η
.ι vHgO CHHCH-
Beispiel 33
Einer Lösung von 15 !'eilen 2-ijridinmethanol !«-dimethylcarbanat in 60 Volumenteilen ^ise3sit wurden 30 Teile 30^i^er Wasserstoffperoxydlösun^ zugesetzt. Las Reaktionseemisch wurde 9 Stunden lang bei 70-75° C erhitzt und dann der grösste Teil des Lösungsmittela unter vermindertem iiruck abdestilliert. Zur Entfernung des verbliebenen »'aeserstoffperoxyde wurde der Rückstand mit Nasser versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Ituck abdestilliert. .Der Rückstand wurde mit Natriumkarbonat alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Das lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Aceton behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol-Aceton wieder auakristallisiert, und man erhielt 12 Teile 2-Pyridinmethanol ii-dimethylcarbamat N-oxyd, dessen Schmelzpunkt bei IO3-IO50 C lag. Beispiel 34
In einer ätherischen Lösung, .die 11 l'eile säure enthielt, wurden 12 Teile 6-üethyl-2-hydroxyneti*yl-< pyridin N-diätnylcarbamat aufgelöst· Die löeung wurde 2 lage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefällte kristalline Substanz wurde filtriert, und die Kristalle worden mit einer Mischung aus Chloroform und lOjfiger Hs"tEiTaahydroxydlösung verrührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückelrand wurde mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und au« Aoeton-Äther auskristallisiert, und man erhielt TO Teile 6*4lethyl~2-pyridinmethanol ü-diäthylcarbamat (py)-H-0xyd, dessen Schmelzpunkt bei 122-124° C lag.
00 9810/1744

Claims (13)

Patentanspruch^
1. Pyridinalkoholcarbamat- und -thiocarbamatderrvate, gekennzeichnet durch die folgende Formel:
R1X ι 1 if
GHJ-ChOCHR9R, (a),
4L XX tL Γ?
in der R- und Rp ein Wasseratoffatoin oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten; R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, heteroaromatische oder Aralkylgruppe oder eine mit einer heterozyklischen oder heteroaromatiachen Gruppe substituierte Alkylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Hydroxy-, Cyan-, Aldoxim- oder Carboxylgruppe oder deren funktioneile Carboxyderivate und η eine Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet.
2. (py)-li-Oxyde von Pyridincarbamat- und -tiiioncarbamatderivaten, gekennzeichnet durch die folgende iormel*
in der R-, R2, R-, X, Y und η die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Pyridinmethanolcarbamat- und -thioncarbamatderivate, gekennzeichnet durch die folgende Formel:
in der R2, R» und Y die in Patentanspruch 1 angegebene
Bedeutung haben. 009810/1744
Ntue Unteriagen u^711 Ata.2 Nr
PAD Of=IfGlNAL
4. (py)-Η-Oxyde Von Pyridinmethanolcarbamat- und -thion carbamatderivaten, gekennzeichnet durch die folgende Formeis
in der E2, E-, X und Ϊ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben·
5. Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholcarbamat- und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige formel (a) in Anspruch 1 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinalkohole, die durch die folgende allgemeine formel dargestellt werden!
^ 1 t
[CH2JnOHOH (Ia),
in der E1, Ϊ und η die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einer Carbamoylierung bzw· Ihioncarbamoylierung unterzogen werden.
6. Verfahren zur Herstellung von (py)-H-Oxyden von Pyridinalkoholcarbamat- und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige formel (b) in Anspruch 2 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinalkohol (py)—H—oxyde, die durch die folgende allgemeine formel dargestellt werden:
?1
(Ib),
009810/1744
BAD ORIGINAL
in der R-, Ϊ und η die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einer Carbamoylierung bzw. ihioncarbamoylierung unterzogen werden.
7. Verfahren zur Herstellung von Pyridinmethanolcarbamaiv-und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige Formel (c) in Anspruch 3 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinmethanole, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werdenϊ
in der Ϊ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einer Carbamoylierung bzw. Thionoarbamoylierung unterzogen werden.
8. Verfahren zur Herstellung von (py)-U-Oxyden von Pyridinmethanolcarbamat- und -thioncarbamatderivaten, die durch die allgemeine Formel (d) in Anspruch 4 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinmethanol (py)-li-oxyde, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
(Id),
in der Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einer Carbamoylierung bzw. Thioncarbamoylierung unterzogen werden.
BAD ORIGINAL 0098TO/17U
9. Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholcarbamat· und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige Formel (a) in Patentanspruch 1 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinalkohole, die durch die obige Formel (Ia) dargestellt werden, mit einer Verbindung umgesetzt werden, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
R2NGI (II),
oder mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird»
I (III),
in der Rp* R» und X die in Patentanspruch 1 angegeben« Bedeutung haben und 2 ein Ghloratom oder eine Alkoxy-Phenoxygruppe bedeutet·
10. Verfahren zur Herstellung -von Pyridinalkoholearfcteat- und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige Formel (a) in Patentanspruch 1 dargestellt werden, dadurch gekeeasedc&inet, dass Pyridinalkohole, die durch die obige Form»! (la) dargestellt werden, in Chlorkarbonat-, Aryloxyformiat*- oder Azidoformiatderiyate umgewandelt werden und dann der Ester mit einem Amin umgesetzt wird, das durch die Formel dargestellt wird:
in der R und B, die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
009810/1744 BAD ORIGINAL
11. Verfahren zur Herstellung von (py)-N-Qxyden von Fyridinalkoholcarbamat- und -tbioncarbamatderivaten, die durch die obige Formel (b) in Patentanspruch 2 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinalkohol (py)-N-oxyde, die durch die obige Formel (Ib) dargestellt werden, nit der Verbindung umgesetzt werden, die durch die Formel (II) oder (III) in Patentanspruch 9 dargestellt wird.
12. Verfahren zur Herstellung von (py)-N-Qxyden von Pyridinalkoholcarbamat- und -thioncarbamatderivaten, die durch die obige Formel (b) in Patentanspruch 2 dargestellt werden, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinalkohol (py)-H-oxyde nach der Formel (It>) in Patentanspruch 6 in Chlorkarbonat-, Aryloxyformiat- oder Azidoformiatderivate umgewandelt werden und dann der Ester mit dem Amin nach der obigen Formel (IV) in Patentanspruch 10 umgesetzt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Pyridinmethanolcarbamat- und -thioncarbamatderivaten nach der obigen Formel (c) in Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinmethanole nach der obigen Formel (Ic) in Patentanspruch 7 mit der Verbindung umgesetzt werden, die durch die obige Formel (II) oder (III) in Patentanspruch 9 dargestellt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Pyridinmethanolcarbamat- und -thioncarbamatderivaten nach der obigen Formel (c) in Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinmethanole nach der obigen Formel (Ic) in Patentanspruch 7 in Chlorkarbonat-, Aryloxyformiat-- oder Azidoformiatderivate umgewandelt werden und dann der Ester mit dem Amin nach der obigen Formel (IV) in Patentanspruch 10 umgesetzt wird·
0098 10/174 A
1?· Verfahren zur Herstellung von (py)—ll-Oxyden von Pyridinmethanolcarbamat- und -thioncarbamatderivaten nach der obigen Formel (d) in Patentanspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass Pyridinmethanol (py)-K-oxyde nach der obigen Formel (Id) in Patentanspruch 8 mit der Verbindung umgesetzt werden, die durch die obi^e Formel (II) oder (III) in Patentanspruch 9 dargestellt wird.
16. Verfahren zur Heratelluno von (py)-if-Oxyden von Pyrininmethanolcarbamat- und -thioncerbamatderivaten nach der obijen Formel (d) in Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass P^ridinmethanol (py)-^-oxyde nach der obigen For.iol (Id) in Patentanspruch 3 in Chlorksrbonat-, Aryloxyfor. iat- oder Azidoforniatderivate Ui.:_ ^wandelt werden und dann der ister mit dein Anin nach der obigen iOrmel (lVr) in Patentanspruch 10 umgesetzt wird.
17. Verfahren zur --erstellun^ von (p;-r)-^'-Oxvcderivaten -.ο·, •Fyridinal'ioiiclcarbanat- und -thienc^rbamatderivaten, die dureIi die ol:ije Formel (b) in pEtents-nsjruch 2 dargestellt v.erJen, dadurch gekennzeichnet, dass i^ridincarbuaat- und -thioncarbajia-tderivute, die curch die c>:ige Formel (a) in iiitentanspruci: 1 dargestellt werden, mit leroxyd oxydiert werden.
13. Verfahren zur lierstellun_ von (py)-^-0xydderiv8ten vor, Iv ridinr.e^hanolcarbaniat- und -tl-.icr.carbamatderivaten nach ^.er coi^ η l'crmsl (d) in Patentansi-ruch 4, dadurch ;ekennzeic:.ne*, dss? lyridiiunethanclc^rb^Tiat- und -ti.' oncarl·;:.-. leri"-73te, die duroh die ccije Formel (c) in Pat :.tG:-iST;ru J c . : ^stellt . · :vv), it Peroxyd oxydiert werJen.
'■i:;ö/lr«,i BAD ORIGINAL
DE19651570010 1964-12-08 1965-12-08 Verfahren zur Herstellung von Pyridinalkoholcarbamatund-thioncarbamatderivaten und deren(py)-N-Oxyden Pending DE1570010A1 (de)

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