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Verfahren-zur Herstellung von 2-sek-Butylamino-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)äthanol
und seiner Salze mit anorganischen und organischen Säuren Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-sek-Butylamino-1-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl)
äthanol und seiner Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
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Es wurde festgestellt, daß die Verbindung, die den Gegenstand der
vorliegenden Erfindung bildet, hergestellt werden kann, ausgehend von einem Ester
der 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylglykolsäure, der durch Umsetzung mit Ammoniak in
das entsprechende Amid überführt werden kann. Dieses Amid gibt bei Reduktion mit
einem Metallhydrid das 2-Amino1-(5,6,7,8-tetraphydro-2-naphthyl)äthanol. Aus diesem
Amin erhält man durch alkylierende Reduktion mit Wasserstoff und Methyläthylketon
in Anwesenheit eines Katalysators die erfindungsgemäß hersustallende Verbindung.
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Die Reaktionen können durch folgendes Roaktionsschema veranschaulicht
werden:
Der Ester der Formel I kann ausgehend von der 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylglykolsäure
durch Veresterung mit einem geeigneten Alkohol in Anwesenheit eines sauren Katalysators
oder noch besser durch Kondensation des Äthoxalylchlorids Cl-CO-COO-C2H5 mit Tetralin
in Anwesenheit von Aluminiumchlorid und nachfolgender Reduktion des so erhaltenen
Äthoxalyltetralins hergestellt werden.
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Die Umwandlung der Verbindung I in die Verbindung II des Reaktionsschemas
kann dadurch vorgenommen werden, daß man die Verbindung I mit reinem Ammoniak oder
mit einer wässrigen oder alkoholischen AMmoniaklösung bei Temperaturen zwishcen
0 und 100°C umsetzt.
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Die Reduktion der Verbindung II zu der Verbindung III läßt sich durchführen
unter Verwendung von vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel in
einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Äther oder
Dioxan, bei
einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur-<
des gewählten Lösungsmittels, i?ür die alkylierende Reduktion wird die Verbindung
III mit Methyläthylketon umgesetzt, vorzugsweise mit einer gegenüber dem stöchiometrischen
Bedarf überschüssigen Menge, in alkoholischer oder~wässrig-alkoholischer Lösung
unter einem Wasserstoffdruck von 1 - 20 Atm. in Anwesenheit eines Katalysators,
wie z. B. Platin, Nickel oder Palladium, entweder allein oder auf einem geeigneten
Träger, vorzugsweise Palladiumkohle.
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Die Verbindung IV wird nach Abtrennung aus dem Reaktionsmilieu von
dem Katalysator durch Filtration abgetrennt. Die Lösung wird eingedampft und sodann
führt man eine Salzbildung durch mit einer Säure, um ein für die therapeutische
Anwendung geeignetes Salz zu erhalten.
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Als Säure ist unter den Mineralsäuren Salzsäure besonders geeignet
und unter den organischen Säuren die Theophyllin-7-essigsäure.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte sind
therapeutisch wirksame Substanzen, die zur Behandlung von gestörter Herzbewegung,
bei Herzinfatkt und Angina pectoris geeignet sind; sie können oral oder parenteral
verabreicht werden.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel I Zu einer auf 5 - 1000 gekühlten und gerührten Lösung von
175 g reinem Tetralin in 950 ml Nitrobenzol wurden 155 g Athoxalylchlorid zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde nach 6-stündigem Rühren bei 8 - 1000 auf eine Mischung
aus Eis und etwas Salzsäure gegossen. Aus der organischen Phase wurde, nach Waschung
mit Wasser bis zur Neutralität und Verdampfung des Nitrobenzols unter vermindertem
Druck, durch Destillation das 6-Äthoxalyltetralin (Siedepunkt 152 - 15400 unter
2 mm Hg) erhalten, welches in 5 Teilen Alkohol gelöst und unter einem Druck von
4-5 Atm. in Anwesenheit von 10% Palladium enthaltender Kohle hydriert wurde. Nach
Beendigung der Wasserstoffaufnahme und nach Abtrennung des Katalysators durch Filtration
wurde durch Verdampfung des Alkohols und Destillation der (5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)glykolsäure-äthylester
(Siedepunkt 158 bis 1600C unter 2 mm Hg) erhalten.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 25 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylglykolsäure
in 200 ml Methylalkohol, dem 10 ml konzentrierte Sohwefelsäure zugesetzt worden
waren, wurdequm Sieden erhitzt und während 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach
Verdünnung mit Wasser und Neutralisation mit Natriumbicarbonat wurde der Alkohol
unter vermindertem Druck verdampft. Der Ester wurde mit Äther extrahiert. Das Extrakt
wurde mit einer Lösung von 5* Natriumcarbonat
gewaschen. Nach Verdampfung
des Lösungsmittels und Destillation wurde der (5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)glykolsäure-methylester
(Siedepunkt 133 - 13400 unter 0,6 mm Hg, Schmelzpunkt 67-68°C) erhalten.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 40 g des 95,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)glykolsäure-methylesters
in 160 ml Methanol und 80 ml Ammoniak nach Sättigung mit gasförmigem Ammoniak wurde
bei Raumtemperatur während 3 Tagen gehalten. Nach Verdampfung eines Teils des Methanols
wurde das durch Filtration abgetrennte Produkt einer Umkristallisation aus Alkohol
unterworfen. Man erhält so das imid der (5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)glykolsäure
(Schmelzpunkt 143 - 14400).
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Beispiel 4 Zu 12 g tithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wurden 20 g des Amides in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 5-stündigem Sieden
unter Rückfluß wurde überschüssiges Hydrid vorsichtig hydrolisiert mittels einer
gesättigten Lösung von Natriumtartrat und Kaliumcarbonat und etwas Natriumhydroxyd.
Es wurde mit äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Durch Destillation des RückBtandes wurde das 2-Amino-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)äthanol
(Siedepunkt.
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152-154°C unter 1 mm Hg; Schmelzpunkt 62 - 6300) erhalten.
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Beispiel 5 12,75 g des 2-Amino-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)äthanols
wurden unter einem Druck von 5 - 7 Atm. in einer Mischung aus 150 ml Alkohol, 150
ml Methyläthylketon und 45 ml Wasser in Anwesenheit von 5 g 10%iger Palladiumkohle
hydriert.
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Nach 6 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration ahgetrennt und
die Lösung wurde zur Trockne. eingedampft. Es wurde so das 2-sek-Butylamino-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)
äthanol erhalten. Das Produkt kann in das Hydrochlorid übergeführt werden, indem
man es mit Äther aufnimmt und mit wasserfreier Salzsäure behandelt. Das ausgefällte
Hydrochlorid wurde mit einer möglichst geringen Menge Äthylacetat umkristallisiert.
Es besaß einen Schmelzpunkt von 118 - 1190C.
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Beispiel 6 In absolutem Alkohol wurden 25 g der sek-Butylamino-1-(5,6,
7, 8-tetrahydro-2-naphthyl) äthanol-Base, welche durch die Hydrierung erhalten worden
war, gelöst und mit 24 g Gheophyllin-7-essigsäure versetzt.
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Die so erhaltene Lösung wurde durch Eindampfen eingeengt und dann
mit Äther verdünnt.
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Das Theophyllin-7-acetat des 2-sek-Butylamino-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)äthanols
schied sich kristallin ab (Schmelzpunkt 133 - 13600).