DE1568437A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Adaman-tyloxycarbonylderivaten von alpha-Aminosaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Adaman-tyloxycarbonylderivaten von alpha-Aminosaeuren

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DE1568437A1
DE1568437A1 DE19661568437 DE1568437A DE1568437A1 DE 1568437 A1 DE1568437 A1 DE 1568437A1 DE 19661568437 DE19661568437 DE 19661568437 DE 1568437 A DE1568437 A DE 1568437A DE 1568437 A1 DE1568437 A1 DE 1568437A1
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Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V0St.A<
Verfahren zur Herstellung von N-Adamantyloxycarbonylderivaten von α-Aminosäuren·
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Ιϊ-Adamantyloxyearbonylderivate von α-Aminosäurenβ ·
Die naoh dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben:
0 AD-O-O-X-C-OR«
CD
wobei X
-NH-C-t
oder
R"
AD Adamantyl, Methyladamantyl, Dimethyladamantyl oder Homoadamantylj R Wasserstoff, C. - C,-Alkyl* hydroxysubstituier tes O^-C^-Alkyl, carbalkoxy-(C--C4)-substitiiiertes 0--C,-Alkyl, jnereeptoeubetituiertes C^-C^Alkyl, C^^C^
009812/1856
BAD
tosubstituiertes Cj-C.-Alkyl, guanidinosubstituiertes C1-C4-AIkJrI, Phenyl, Benzyl, Thionyl, Furyl, Imidazolylmethyl, Indolylmethyl oder Hydroxyindolylmethyl} R1 Wasserstoff oder C1-C.-Alkylj und R" Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten» Zu dem Geltungsbereich der Erfindung gehören auch die Alkali- und Aminsalze der durch die obige Formel wiedergegebenen Säuren»
Die Erfindung schlägt ein Verfahren zur Herstellung von N-Adamantyloxycarbonylderivaten von α-Aminosäuren vor, die durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
0 0
AD-O-C-X-C-OR1 ,
in der
-NH-C- oder ι
AD Adamantyl,
Methyladamantyl, Diaethyladamantyl oder Homo adamantyl ·, R Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl, hydroxysubstituiertes C1-C,-Alkyl, oarbalkoxy-iCj-C^J-eubstituiertes C.,-e4~Alkyl, mercaptosubstituiertes Cj-C^-Alkyl, (C1-C.)-alkylmercaptosubetituiertes C1-C4-AUyI, guanidinosubstituiertes C1-C.-JLlkyl, Phenyl, Btniyl, Thienyl, Puryl, Imidazolylaethyl, Indolylmethyl oder Hydroxyindolylmethyl; Rf Wasserstoff oder C.j-C.-Alkyl und R" Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten; sowie der Alkali- und Aminealze dieser Verbindungen, welches
009812/1856 BAD or.Q.nal
Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Adamantylchloroformat der Formel Q
AD-O-C-Cl " (II)
mit einer Verbindung der Formel
0
H-X-C-OR1 , (HI)
wobei AD, X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem nicht sauren inerten Reaktionsmedium umsetzte
Die Verbindungen der Formel II sind neuartig und geeignet als Zwischenprodukte für organische Synthesen« Sie können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
AD-OH , (IV)
in der AD die oben angegebene Bedeutung hat, mit Phosgen in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Adamantylchloroformats, wie es durch die Formel II wiedergegeben wird» Die neuartigen Zwischenprodukt-Verbindungen gemäß Formel II können dann gewünsentenfalls isoliert und gereinigt werden, oder das erhaltene Reaktionsproduktgemisch kann verwendet werden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I0
Wie leicht ersichtlich ist, gehören zu den N-Adamantyloxycarbonylderivaten von Aminosäuren, die durch die Formel I wiedergegeben werden, Derivate von natürlich vorkommenden Aminosäuren aowie ihrer niederen Homologen und Isosteren* Derartige Verbindungen sind geeignet für die Peptidsynthese und für die Synthese bestimmter Penicilline
009812/1856
und Cephalosporine Die Adamantyloxycarbonylgruppe diejtt als Blockierungsgruppe, indem sie unerwünschte Reaktionen der blockierten Aminogruppe im Verlauf der Synthetisierung des jeweiligen Peptide, Penicillins oder Cephalosporins verhindert.
Die Adamantyloxycarbonyl-Bloekierungsgruppe kann leicht von dem Adamantylcarbamat abgespalten werden duroh Behandlung mit Trifluoressigsäure oder wasserfreie« Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsiaittel, wie Dioxan,oder nach anderen bekannten Verfahrene
Adamantane und Homoadamantane, von denen sieh die oben erwähnten Adamantyl-, Methyladamantyl-, DiaethyladaiBantyl- und Homoadamantylreste ableiten, sind trieyolisohe, »ehr* fache Brückenbindungen aufweisende Kohlenwasserstoffe« Ihre Formeln lassen sich in konventioneller Schreibweise wie folgt wiedergeben: q
Adamant an
10 11
Homoadamantan
Wenn in der obigen Formel I R oder R· Cj-C^ bedeuten, kann dieses beispielsweise sein: Isobutyl, sec·- Butyl, Isopropyl, n-Propyl, Methyl, Äthyl, η-Butyl und tert,-
009812/1856
Butyle Wenn R eine substituierte C-j-C.-Alkylgruppe ist, gehören beispielsweise hierzu: Hydroxymethyl, Mercaptomethyl, Mrfchylmeroaptomethyl, Methylmercaptoäthyl, Äthylmercaptomethyl, ^f -Guaftidinobutyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxy-terto-Butyl, ß-Isopropylmercaptoäthyl, ^-Hydroxypropyl, Jf-Mercapto-n-butyl, Oarboxymethyl und ß-Carboxyäthyle Die Ausdrücke Phenyl und Benzyl umfassen Phenyl- und Benzylreste, die Substituenten im Phenylring enthalten, z0B· Fluor, Chlor, Brom, Jod, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy und halogensubstituiertes niederes Alkyl· ·
Zur Erläuterung von Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung gehören, seien folgende genannt: N-1-Adamantyloxycarbonyl-L-tyrosin, ■N-3-Methyladamantyloxycarbonyl-I-phenylalanin, NjN'-Bie-O-ademantyloxyoarbomilJ-.L-cystin, N-3,5 -Dimethyl-adamantyloxyoarbon^ll-D-Talin, Äthyl-N-3-homoadamantyloxyoarbonyl-2,4-diehlorphenylalaninat, N-1-Adamantyloxyoarbonyl-2,6-dimethoxyphenylglycin und N-1-AdaBiaatyloxycarbonyl-Ii^prolitt·
Verbindungen, die durch 41· obig· Formel wiedergegeben werden, sind an Hand des folgenden Reaktionssohemas herstellbar» .
009812/1856
AD-OH + COCl
0 RO
AD-O-C-NH-C-C-OR1 t
tert#-Amin
O AD-O-C-Cl
H O R-C-C-OR1
oder
R"-
R"-
C-OR'
O=C-O-AD
wobei AD, R, R* und R" die oben genannte gleiche Bedeutung haben« Bei der Durchführung der obigen Realrtionsfolge wird 1-Hydroxy adamant an oder 3-Methyl-i-hydroxyadamantan oder 3»5-Dimethyl-1-hydroxyadaiiantan oder 3-Hydroxyhomoadamantan mit Phosgen in Gegenwart eines tertiären Amine, s.B« Pyridin, Trimethylpyridin , Chinolin oder Triäthylamin, in einem interten Löaungsmitte/ wie wasserfreie» Bensol oddr Äther oder kohlenwaaserstoffartigen oder ätherischen Lösungsaitteln, umgesetxt unter Bildung des entsprechenden Adamantylohlorofoniata, welches in einem geeigneten Lösungsmittel aufbewahrt oder als weißer kristalliner Festkörper isoliert werden kann«
009812/1856
Die Herstellung des N-Adamantyloxycarbonylderivates der Aminosäure, in der die Aminogruppe geschützt oder "blockiert werden soll, geht vonstatten durch einfaches Vermischen des Adamantylchloroformats mit der Aminosäureverbindung in einem inerten Lösungsmittel unter leicht alkalischen Bedingungen, die durch Anwendung eines Lösungsmittels, wie Alkohol oder Dioxan, und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd oder einem anderen gleichwertigen ^ Stoff als Alkalisierungsmittel gesichert sind.
Durch die folgenden speziellen Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung enthaltend 20 g Phosgen in 100 ml wasserfreiem Benzol wurde mit Hilfe eines EAswasaer-Bades bei etwa 2O0C gehalten. Ein Gemisch enthaltend 8 g 1-Hydroxyadamantan, 6 g Pyridin und 200 ml Äther wurde tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 1 Stunde zu der Phosgenlösung hinzugefügt. Dann wurden *
100 ml wasserfreies Benzol zugesetzt, und das Umsetzungsgemisch wurde während etwa 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gehalten und sodann filtriert. Das Filtrat wurde über ein Eis-Wasser-Gemißch gegossen und die organische Schicht, die das 1-Adamantylchloroformat enthielt, abgetrennt und getrocknet. Eindampfen der Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur ergab 1-Adamantylchloroformat als weißen kristal-
009812/1858
11η·η Festkörper, der bei 40 - 420O eehmolz. Das Material wurde weiterhin gereinigt durch Umkristallisieren aus wasserfreiem niedrig siedendem Petroläther bei -200O, wobei
bei _
eich/etwa 46 - 47 C schmelzenffe Kristalle ergaben.
Adamantylchloroformat kann im wesentlichen ohne Zersetzung bei 40C in Beneol-Ither-Lösung gelagert werden, die eine geringe Menge Caloiumcarbonat als Stabilisator enthält.
Beispiel 2
Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 3,5-I) iae thy 1-1-hydroxy adamant an mit Phosgen in Benzollösung in Gegenwart von Pyridin unter Bildung des CShloroformats umgesetzt. Die Verbindung schmolz bei etwa 5 - 100C.
Beispiel 5
3-Homoadamantylohloroformat wurde gemäfi der ixbeitsweise yon Beispiel 1 aus Phosgen und 3-Hydroxyhomoadamantan hergestellt. Die Verbindung, die in kristalliner Form aus Petroläther bei -500C isoliert wurde, schmolz unter etwa
Beispiel 4
Es wurde eine Lösung aus Natrium-D-phenylglycin hergestellt duroh Suspendierung von 151 mg D-Ehenylglyein in einem Gemisch aus 2 ml Wasser und 1,2 ml 1 η n&ßrigem Natriumhydroxyd bei O0O. 225 mg 1-JLdamantfrlchioroformat, gelöst in einem Gemisch Ton 2,5 ml Dioxan und 1 ml Xther,
009812/1856
wurden in fünf Portionen während eines Zeitraumes von etwa 40 Minuten zu der Natrium-lD-phenylglycinatlösung hinzugefügt, fahrend der Zugabe der Säurechloridlösung wurde zusätzlich 1 ml 1n wäßriges Natriumhydroxyd in fünf Portionen tropfenweise zugesetzty um einen leicht alkalischen pH-Wert in dem Reaktionsgemiseh aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert mit drei Volumina Ither, um unumgesttztes Adamantylchloroformat zu entfernenι die alkalische wäßrige Schicht nurde auf etna O0C gekühlt und vorsiohtig mit 85 #Lger Phosphorsäure bis XU einem pH-Wert von etna 4>5 angesäuert. Der milchige Niederschlag von N-1 -Adamantyloxyoarbony 1-D-phenylglycin, der sieh gebildet hatte, wurde mit ither extrahiert· Bit itherlösung wurde abgetrennt und getrocknet· Das Abdampfen des itlirs im Vakuum ergab einen öligen Rückstand, zu dem dann einige Tropfen Cyolohexan «ugetropft wurden und der auf etwa O0C abgekühlt wurde, wobei N-1-Adamantyloxyoarbonyl-P-phtnylglyoin als weißer kristalliner, bei etwa 119 - 1210C schmelzender Fettkörper erhalten wurde.
Beispiel 5
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurde 1-Adamantylchloroformat mit Natriumglycinat umgesetzt unter Bildung von N-1-Adamantyloxyoarbonylglyoin, das bei etwa 141-142,50C nach Umkristallisieren aus Hexan schmolz.
008812/1856
Außer den in den Beispielen 4 und 5 verwendeten Aminosäuren, können auch «eitere Aminosäuren durch das beschriebene Verfahren in Adamantyloxycarbonylderivate umgewandelt Herdenj hierzu gehören beispielsweise Leucin, Isoleucin, Tyrosin, Valin, Serin, Alanin, Phenylalanin, DOPA, Norleucin, Histidin, Dijodtyrosin, Arginin, Cystein, Methionin, Xthionin, Prolin, Hydroxyprolin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
B 353 -Dr.Pa/tr
009812/1856

Claims (1)

  1. E 353
    Patentanspruch« ι
    •
    1· Verfahren zur Herstellung von N~Adamantyloxyoarbonylderi^aten von α-Aminosäuren, die duroh die folgende Formel wiedergegeben werden:
    0 0
    AD-O-G-X-C-OR» , (I)
    in der X -NH-G- oder
    AB Adamantyl, Methyladamantyl, Dimethyladamantyl oder Homoadamantylj R Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl, hydroxysubstituiertes C--C ,.-Alkyl,- carbalkoxy-(C--C4)-substituiertes Oj-C--Alkyl» mercaptosubstituiertes C^-Cj-Alkyl, (C1-C,)-alkylmeroaptosubstituiertes C^-G*-Alkyl, guanidinosubsti-
    tuiertes C^-C^-Alkyl, Phenyl, Beneyl, Thienyl, Puryl, Imidazolylmethyl, Indolylmethyl oder Hydroxyindolylmethyl} R1 Wasserstoff oder C^-G^-Alkyl und R" Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten; sowie der Alkali- und Aminsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Adamantyl·' chloroformat der Formel
    AD-O-C-Cl (II)
    mit einer Verbindung der Formel
    0
    H-X-B-OR' , (III)
    009812/1856
    wobei AD, X und K1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem nicht sauren inerten Reaktionsmediuin umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Adamantylchloroformat mit Glycin umsetzt unter Bildung von N-1-Adamantyloxycarbonylglycino
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, fc daß man 1-Adamantylchloroformat mit D-Phenylglycin umsetzt unter Bildung von N-i-Adamantyloxycarbonyl-D-phenylglycin.
    4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    AD-OH , (IV)
    in der AD die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Phosgen in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des durch die Formel II wiedergegebenen Adamantylchloroformats«
    r 5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Hydroxyadamantan mit Phosgen umsetzt unter Bildung von 1-Adamantylchloroformat.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Dimethyl-i-Hydroxyadamantan mit Phosgen umsetzt unter Bildung von^iS-Dimethyl-i-adamantylchloroformat.
    7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    00981 2/1856
    daß man 3-Hydroxyhomoadamantan mit Phosgen umsetzt unter Bildung von 3-Homoadamantylchloroformate
    80 Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man 3-^ethyl-i-hydroxyadamantan mit Phosgen umsetzt unter Bildung von 3*Methyl-adamantylchloiOformat0
    9β Verfahren nach einem der Ansprüche 4-8, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch die Formel II wiedergegebene Adamantylchlorofonnat isoliert oder in sein Alkali- oder Aminsalz umwandelt»
    E 353
    Dr.Pa/Wr
    0 09812/1856
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NL6600403A (de) 1966-07-22
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