DE1545885A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,kondensierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen,kondensierten heterocyclischen VerbindungenInfo
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- DE1545885A1 DE1545885A1 DE19651545885 DE1545885A DE1545885A1 DE 1545885 A1 DE1545885 A1 DE 1545885A1 DE 19651545885 DE19651545885 DE 19651545885 DE 1545885 A DE1545885 A DE 1545885A DE 1545885 A1 DE1545885 A1 DE 1545885A1
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Description
J. R. GEIGY A.G. BASEL 21
Dr. F. Zumsfein - Dr. ?.. Αν:,, c, , .
Dr. R. Koonigiöer.;;·;·.. I
Dipl. Piiy:. R iioiv..: juer
• Münchan 2, Biuuhaussirafja 4/11!
P 15 45 885.2 1928 I*
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten
heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
sowie die nach diesen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen.
Es wurde gefunden, dass man heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
A-C-S-(O)n
A-C-S-(O)n
ι ι ' n cn
Il
0
0
erhält, in welcher
R einen gewünschtenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Alkanoylamino-, Alkylsulfamoyl- oder Dialkylsulfarr.oylgruppen, Hydroxyl-, Amino-, SuIfο-, Sulfaraoyl- oder
Trifluorir.ethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Arylrest, und
A und B unabhängig voneinander je einen gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Phenylreste substituierten Aethylen-
oder Trimethylenrest, den o-Phenylenrest oder den o-Benzylenrest, wobei ein allfälliger Benzolkern
durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste und/oder Halogen substituiert sein kann, und οηοο/ύ/ιη
909849/153Q
η Ο oder 1 bedeuten,
wenn man eine γ- oder ό-Ketocarbonsäure oder ein Derivat der-•
selben entsprechend der allgemeinen Formel II,
A- C —0
X γ
' (ID
I!
0
0
in welcher
X die Hydroxylgruppe, Chlor, Brom oder eine niedere Alkoxy-
oder Alkanoyloxygruppe, insbesondere Acetoxygruppe, bedeutet und
R und A die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und welche Verbindung auch ganz oder teilweise in der
tautomeren Form entsprechend der allgemeinen Formel III
A—C-X
C-O ^ J-J--U
C-O ^ J-J--U
Ii
0
vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
H2N - B - SH (IV)
in welcher B die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
hat, umsetzt und gewünschtenfalls das Produkt (n=0) zum entsprechenden
Sulfoxyd (n-1) oxydiert.
In gewissen Fällen lassen sich bei der Durchführung des erfiridur.gs·
gemässen Verfahrens zwei Reaktionsstufen feststellen.
Zunächst entsteht unter Abspaltung einer Verbindung X-H, d.h. von Wasser, Halogenwasserstoff, niederem Alkanol oder niederer
Alkansäure, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V,
R 909849/1530
Π τ—. Ο
C—NH-Β —SH (V)
ii
BAD ORIGINAL
welches in manchen Fällen ganz oder teilweise in der tautcmeren
Form entsprechend der allgemeinen Formel VI,
R
I
I
A-C-OH
{-k-b-sii (VI)
in welchen Formeln R, /. und E die unter der allgemeinen Formel 1
angegebene Bedeutung haben, vorliegt. Durch V.rasserabspaltung
unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen entsteht daraus das erfindurigsgemässe Endprodukt der allgemeinen Formel I. Die
vorliegende Erfindung u::;"cs:;t entsprechend de:n Vorstehenden
auch die Herstellung dieser Endprodukte aus Zwischenprodukten
der allgemein··!! Formeln V -and/oder Vl, ferner auch die durch
anr.chliessende Oxydation crf indunr sgc-mäss herstellbaren SuI foxy de,
Das betreffende Vorfah?--:-n ist dadurch gdonnzeichnet, dass
man Verbir.iur.gen dierr-r al 1 rem^ir.en Formeln wasserabspaltenden
!^""dir.ru'igen, a::. e: :£c:.r.':en Erhitzen in einem mit
V/asser azeotrop destillierenden Lösur.g"r.d tte 1, v:ie z.3.
Chlorbenzol oder c-Dich]crb-;-nzol. oder Erhitzen in Gegenwart
eines v.asserat spaltenden Mittels, wie z.3. Zinkchlorid oder
Magnesiumperchicrat, aurcotzt.
Eine Mcdifikaticn des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Fcrmel I besteht darin, dass man einen
reaktionsfähiger. Ester c-ir.os Alkohols der allgemeinen Formel VII,
A-C-SH
I i (VII)
C—*:—B—CH vvxi;
Il
0
0
in welcher A, 3 und R die angegebene Bedeutung haben,
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säure-;-b'Sp::l ten :-:-n Bed i ngungo-o unterwirft. Alr- reaktionsfähige
Ester kommen vor alle:.: die Sulfat", Sulfonate, insbesondere Arylsulfonate,
zu::: Beispiel das Benzol sulfonat od---r p-Toluolsulf onat, '
oder die lisloi: vnr.ie. t "ji spi-lsweise das Chlorid oder Bromid in
Frage. Al:- saar-:- ---.'■. .-; p?.l' :--oeo Mittel kommen beispielsv;eise Alkali-
und Ei'ialcili. r·-. r: .;:;?.-. e , - \ .":e ■". 31 e , -alkchcla te ,-hydroxyde und
-sulfide oder organise:·- Bas-en. wie besonders Ti'i ä l.hyl ami η oder
Pyridia in Betra.?ht. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel
Alkohol- o.i-: i:: ürer 10O3 sieder.den aro:::ati sehen Kchlenv:a sserstoffe
und Ca] c mehl ■-...:■::■. s sers tof fe , ferner Pyj'idin oder Dimethylformamid.
DIl Reak' i ζ :..s tempe ra türen liegen vorzugsweise zwischen
80 und 180°.
Die als AusgangssIcSf- verwendbaren reaktionsfähigen Ester lassen
sich beispielsweise herstellen, indem man die entsprechender! Ester
von Ver:indungen der allgemeinen Formel VIII,
R
A- C-Gn
A- C-Gn
^-tt_b_oh (viii)
in welcher A,B und R die angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Säuren mit Schwefelwasserstoff umsetzt.
Die Oxydation von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit n=0 zu solchen mit n-l erfolgt mit
milden Oxydationsmitteln, vorzugsweise '/.'as ser stoff peroxyd oder
wasserstoffperoxyd-freisetzenden Reagenzien. Die Reaktion wird
in wässrig-alkoholischem, vorzugsweise leicht saurem Milieu durchgeführt.
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BAD ORIGINAL
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den entsprechenden Ausgangsstoffen ist R z.B. Phenyl, ο-, m- und
p-Tolyl, 2,3-, 2,4-, 3»4-P 2P5- und 2,6-Xylyl, o-, m- und p-Aethy1-phenyl,
p-Propyl-phenyl, p-Isopropyl-phenyl, p-Butylphenyl,
p-Isobutyl-phenyl, p-tert.Butyl-phenyl, cc-Phenylp-tolyl,
·, 1 p-Biphenylyl, o-, m- und p-Fluor-phenyl, o-, m- und
p-Chlor-phenyl, o-, m- und p-Brom-phenyl, 2,4-Mchlor-phenyl,
2,5-Dichlor-phenyl, 3p4-Dichlor-phenylt 2-Methyl-4-chlor-phenyl,
2-Methyl-5-chlor-phenyl, α,α,α-Trifluor-m-tolyl, ο,α,a-Trifluor-ptolyl,
2,4,6-Trimethyl-phenyl, m-Methoxy-phenyl, p-Methoxy-phenyl,
m-Aethoxy-phenylρ p-Aethoxy-phenylp p-Methylthio-phenyl,
o-Hydroxy-phenylp m-Hydroxy-phenyl, p-Hydroxy-phenyl, 2-Hydroxy-4-methyl-phenyl,
2-Hydroxy-5-methyl-phenylp p-Methylsulfonylphenylp
p-Acetamido-phenyl, m-Acetamido-phenylj m-Amino-phenyl,
3-Acetamido-4-chlor-phenyl„ 3-Amino~4-chlor-phenylp 2~Hydroxy-4-chlor-phenyl,
2-Hydroxy-5-ch.lor»phenyl, 2-Kydroxy-5-nethoxyphenj'l,
3-Sulfamoyl~4-chlor-phenylp m-Dimethylsulfamoyl-phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthyl.
A ist zum Beispiel Aethylenp Trimethylen, Phenyläthylen,
2,2-Dimethyl-trim9thylenp 1,2-Diphenyl-äthylen,
1,2-Diphenyl-trimethylen, o-Phenylen, 4-Hethyl-o-phenylen,
3-Chlor-o~phenylen, 4~Chlor«-o-phenylen, 3,6-Dichlor-o-phenylen,
3»4,5,6-Tetrachlor-o-phenylens 4-Methoxy~o-phenylen oder o-Benzylen.
B ist zum Beispiel Aethylen, Trimethylen, Methyl-äthylen,
1,1-Dimethyl-äthylen, 1,2-Dimethyl-äthylen, Aethyl-äthylen,
2,2-Dimethyl-trimethylen, o-Phenylen9 4-Methyl-o-phenylen,
909849/1 B30 M0MMl
3-Chlor-o-phenylen, 4-Chlor-o-phenylen, 4-Methoxy-o-phenylen
oder o-Benzylen.
Die nicht-symmetrischen der unter A und B aufgezählten
zweiwertigen Reste können im Molekül des Endstoffes grund-
' sätzlich in den verschiedenen möglichen Anordnungen vorliegen.
Viele der als Ausgangsstoffe in Frage
kommenden Verbindungen sind bekannt oder lassen- sich
nach allgemein bekannten Verfahren herstellen. Als Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
seien genannt: 3-Benzoyl-propionsäure„ 3-(m-Fluor-benzoyl)-propionsäure,
3- (p-Fluor-benzoyl)-propionsäure , 3-(ni-Chlor-ber.zoyl)-propionsäure„
3-(p-Chlor-benzoyl)-propionsäure, 3-(p-3rom-ber.zoyl)-propionsäure,
3~(m-Toluoyl)-propionsäurep 3-(p-Toluoyl)-propionsäure,
3-(p-Aethyl-benzoyl)-propionsäure t 3-(p-Isopropyl-benzoyl)-propionsäurep
3-(p-tert.Butyl-benzoyl)-propionsäure* 3-(α»α,α-Trifluor-m-toluoyl)-propionsäure
ρ 3-Salicyloyl-propionsäure,
3-(m-Hydroxy-benzoyl)-propionsäure, 3-(p-Anisoyl)-propionsäure,
2-Phenyl-3-benzoy!-propionsäure t 2-Phenyl-3-(p-anisoyl)-propion-
säure „ 4-Benzoyl-buttersäure, 3 >
3-Dimethy 1-4-benzoyl-butt ersäur e,'
3,3-Dimethy1-4-(p-chlor-benzoyl)-buttersäure, 2 1 3-2iphenyl-4-benzoyl-buttersäurep
293-Diphenyl-4-(p-aniscyl)-buttersäure,
o-Benzoyl-benzoesäure, o-Cm'-Fluor-benaoylJ-benzoesäure,
o-(ρ'-Fluor-benzoyl)-benzoesäure p o-(m'-Chlor-benzoyl)-benzoesäure,
c-ip'-Chlor-benzoylJ-benzoesäure^ o-(p'-Brom-benzoyl)-benzoesäure,
o-(m'-Toluoyl)-benzoesäure, o-(p'-Toluoyl)-benzoesäure,
o-ip'-Aethyl-benzoylJ-benzoesäure, o-(p'-Isopropylbenzoyl)-benzoesäure,
o-(p'-tert.Butyl-benzoyl)-benzoesäure,
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BAD ORIGINAL
Ί /-beii^oes.;ure· f o-{ α f <xf a-Trifluor-
p'-toluoyl)-benzoesäure, o~E;.\Iicyloyl i^n.^oetaure, ο-{πι'-Hydroxy-
benzoyl)-b enzo e säure t o- (ρ'-Hyriro:-:y-b■-,;ζoy 1)-benzoesäure t
o-(m'-Anisoyl)-benzoesäurej c-(p'-A:ii;soyl)-b-/vi^uGs;-:urc:
o-(p'-Aethoxy-benzoyl)-ben::;: n;- ;iuro , o-(, ρ ' '-!'!iet-iylthio-benzovl)-benzoesäure,
ο-(ρ'™MethyIaiu.fc..,vl-ben:,oy 1)-benzoesäuref
o-(ml-Araino-bonzoyl)-ben;:oesnure. o-(iu'-Acetamido-bensoyI)-~
methylsulfaicoyl-benzoyl)-beiizoeaäure , o-(3f 4-Dichlor-benzoyl)-benzoesäure,
o-(2,4-Dinothyl-benzoyl)-benzoesäureP o-(2,5-Dimethyl-bensoyl)-benzoesäure,
o-(3>< -Dl:nethyl-benzoyl)-benzoesäure, o-(5-Chlor-salicyloyl)-benzoesäure,
o-(2-Kydroxy-5-Eethylben?,oyl)-benzoGsäure, o-(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-benzoesäure,
o-(3-Amino-4-chlor-benzoyl)-benzoesäure, o-(3-Acetamido-4-chlorbenzoyl)-benzoesäure, o-(3-Sulfainoyl-4-chlor-benzoyl)-benzoesäure, o-(2,4,6-Trimethyl-benzoyl)-benzoesäurep 2-Benzoyl-3-chlor-benzoesäure, 2-Benzoyl-3 »4,5» 6-tetrachlor-benzoesäure,
2-(p-Chlor-benzoyl)-3-chlor-benzoesäurep 2-(p-Chlor-benzoyl)-3141516-tetrachlor-benzoesäure, 2-Kaphthoyl-benzoesäure,
o-Phenacyl-benzoesaure, o-Benzoyl-phenylessigsäure, o-Benzoylbenzoesäure-methylester, 3-Chlor-3-phenyl-phthalid, 3-Methoxy-3-phenyl-phthalid, 3-Acetoxy-3-phenyl-phthalid.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV seien erwähnt: 2-Amino-äthanthiol, l-Amino-2-propanthiol, 2-Amino-l-propanthiol,
l-Amino-2-methyl-2-propanthiolp l-Aiaino-2-butanthiol, 2-Amino-3-butanthiol, o-Amino-benzolthioüL (o-Amino-thiophenol), 2-Amino-
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4-chlor-benzolthiol, 3-Amino-l-propantbiol, 2,2-Dimethyl-3-amino-l-propanthiol
, o-Amino-a-toluolthiol
(o-Arninobenzy !mercaptan) .
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen lässt man ein Amin der allgemeinen Formel
IV in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, Chlorbenzol, Xylol, o-Chlortoluol,
o-D1chlorbenzol, Amylalkohol, bei Temperaturen
von ca. 100-2 50° auf eine Ketocarbonsäure oder ein Derivat derselben entsprechend den allgemeinen
Formeln ΙΪ und/cder III einwirken. Die erfindungsgemässe
Kondensation erfolgt unter Abspaltung der äquirr.olarer; Meng- der Verbindung ii-X und V/asser
und kann gegebenenfalls durch v:asser-abspaltende Mittel, v:io z.B. Zi:.>chlorid, oder durch azeotropes
Abdestillieren des Rc-skticnsvassers bzv.·. des freigesetzten
Alkanols oder der freigesetzten Essigsäure gefördert '.-."erden.
Die erfindungsgerr.äss in einfacher V/eise und meist mit
guter Ausbeute herstellbaren neuen Verbindungen zeichnen sich
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überraschenderweise durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aus. Insbesondere besitzen solche Verbindungen entzündungshemmende, narkosepotenzierende, antikonvulsive und
analgetlsche Wirksamkeit und zugleich eine relativ geringe
Toxizität. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I geht z.B. aus Versuchen an der tierexperimentellen
Formalinperitonitis hervor. Bei Verabreichung von 200 mg pro kg Körpergewicht per os an Ratten bewirkten
beispielsweise das 9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]
isoindol-5(9bH)-on, 9b-(p-Tolyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]
isoindol-5(9bH)-on und 9b-(p-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydrothiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
eine Verminderung der Exsudation gegenüber Kontrollversuchen um mehr als 45$. Aehnlich günstige
Ergebnisse liefern z.B. auch Versuche über die Beeinflussung des Formalinödems und des Eiweissb'dems der Rattenpfote sowie
von experimentellen Granulomen, ebenso auch Versuche über die fiebersenkende Wirkung an der Ratte.
Die therapeutische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt hauptsächlich oral oder rektal, sie
können jedoch in Form von wässrigen, mit Hilfe von Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln hergestellten Dispersionen
auch parenteral verabreicht werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche mit Hydroxyl- oder Aminogruppen als Substituenten von R , können
auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung weiterer pharmakologisch
wertvoller Stoffe, verwendet werden.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässen Verfahren näher erläutern, jedoch keineswegs die einzigen
Ausführungsformen derselben darstellen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.'Teile bedeuten Gewichts-
3 teile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm .
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22,6 Teilp o-Benzoyl-benzoesäure und 9»4 Teile
2-Amino-äthanthiol werden im offenen Kolben eine Stunde lang bei 150° gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt
aus Benzol .umkristallisiert. Man erhält so das 9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
der Formel
vom Smp. 104 «- 106 .
In analoger Weise erhält man:
a) 9b-(p-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]iso-
~indol-5(9bH)-on, Sap. 86 - 88°,' aus o-(p'-Anisoyl)-benzoesäure
und 2-Amino-äthanthiol;
b) 9b-(p-Chlor-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3~a]isoindol-5{9bH)~onp
Smp_ 125 - 129°|
c) 9b-(p-Brom-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on,
Sap. 154 - 156°;
d) 9b-(p-Pluor-phenyl)-2,3-dlhydro-thiazolo[2,3~a]isoindol-5(9bH)-on,
Kp. 190 - 200°/O,005 3tar# amorph, und
β) 9b-(p-Tolyl)-2,3-dihydro-thiazoloC2,3-a]isoindol-5(9bH)-on,
I Q
Smp. 85 - 86 .
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26,2 Teile o-(ρ'-Chlor-benzoyl)-benzoesäure und
12,8 Teile o-Ainino-benzolthiol (o~Amino-thiophenol) werden auf 200 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt aus Aethylacetat uiakristalliaiert. Man erhält ao das 4b-(p-Chlorphenyl)-isoindolo[l,2-b]benzothiazol~ll(4bH)-on der Formel
12,8 Teile o-Ainino-benzolthiol (o~Amino-thiophenol) werden auf 200 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt aus Aethylacetat uiakristalliaiert. Man erhält ao das 4b-(p-Chlorphenyl)-isoindolo[l,2-b]benzothiazol~ll(4bH)-on der Formel
vom Smp. 200 - 201 .
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24»2 Teile ο-(m'-Hydroxy-benzoyl)-benzoesäure und
7,7 Teile 2-Amino-äthanthiol werden mib 200 Volumteilen
Chlorbenzol zum Sieden erhitzb. Man lässt langsam Chlorbenzol
mit dem Reaktionswasser abdestillieren, bis der Kondensationspunkt nach ca. 1-2 Stunden auf 130 gestiegen
ist. Nach dem Erkalten wird das Produkt durch Zugabe von Petroläther ausgefällt und anschliossend aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält so das 9b-(m-Hydroxy-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a3isoindol-5(9bH)-on
der Formel
vom Schmelzpunkt 185 - 187 .
In analoger Weise werden hergestellt:
a) 9b-(m-Chlor-phenyl)-293-dihydro-thlazoloC2";3-a]isoindol-5(9bH)-on,
Snip. 134 - 1360J
b) 9b- (α, α, α-Trifluor-p-tolyl)-2,3-dihydro-thiazolo[ ?. , 3-a] isoindol-5(9bH)-on,
Kp. 200 - 210°/0,02 Τοστ, amorph;
c) 9b-(m-Methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on, Smp. 140 - 143°?
BAD
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d) 9b-(m-Tolyl)-2p3-dihydro-thiazolo[2l3-a]isoindol-5(9bH)_onf
Smp. 100 - 103°5
e) 9b-(2·P4'-Xylyl)-2p3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on,
Smp. 122 - 124°J
f) 9b-(p-IIydroxy-phenyl)«2p3-dihydro-fchiazoloC2,3-a]isoindol-5(9bH)-on,
Smp. 230 - 2320J
g) 9b-(p-Aethyl-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-onp
Kp. 210 - 220°/0,025 Torrj
h) 9b-(p-Aethoxy-phenyl)-2 1 3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-
5(9bH)-onp Smp. 100 - 101P5°J
i) ■ 9b-(m-Pluor-phenyl)-2,,3-dihydro-thiazoloC2,3-a]iso-
i) ■ 9b-(m-Pluor-phenyl)-2,,3-dihydro-thiazoloC2,3-a]iso-
"indol-5(9bH)-on, Smp. 92 - 96°;
j) : 9b-(apa,a-Trifluor-m-tolyl)-2,3-dihydro-thiazolo
j) : 9b-(apa,a-Trifluor-m-tolyl)-2,3-dihydro-thiazolo
[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on, Smp. 100 - 103°|
k) 9b-(3',4f-Xylyl)-2P3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-
5(9bH)~on, Smp. 153 - 155°, und
1) 9b-(2'l5l-Xylyl)-2i3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on, Smp. 100 - 101,5°.
1) 9b-(2'l5l-Xylyl)-2i3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on, Smp. 100 - 101,5°.
909849/1530 bad original
30,4 Teile ο-(ρ'-Kethy1sulfonyl—benzoyl)-benzoesäure
und 8,1 Teile 2-Amino-äthanthiol werden mit 300 Volumteilen
p-Chlor-toluol zum Sieden erhitzt. Man destilliert das entstehende
Reaktionswasser zusammen mit p-Chlor-toluol solange
azeotrop ab, bis nach ca. 2 Stunden der Siedepunkt von 160 erreicht wird. Der Rest des Chlortoluols wird im Vakuum
abdestilliert. Der dunkle Rückstand wird mehrmals mit Benzol ausgekocht. Die Extrakte werden zur Trockene eingedampft und
das dabei erhaltene Rohprodukt mehrmals aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 9b-(p-Meth ylsulfonyl-phenyl)·
2,3-dihydro-thiazolo[2#3-a]isoindol-5(9bH)-on der Formel
vom Smp. Ϊ30 - 13> .
In analoger Weise wird hergestellt:
9b-(3' t 4'-Dichlor-phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-
5(9bH)-on, Sap. 134 - 135°.
BAD
90 9 8 49/1530
22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure, 9,1 Teile 3-Amino-lpropanthiol
und 100 Volumteile Chlorbenzol werden zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Reaktionswacser mit Chlorbenzol
ca.
solangeazeotrop ab, bis nach/6 Stunden der Siedepunkt des
solangeazeotrop ab, bis nach/6 Stunden der Siedepunkt des
reinen Chlorbenzols erreicht ist. Hierauf wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und mit
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Beim Einengen der Benzollösung kristallisiert das 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]
thiazino[2,3-a]isoindol-6(l0bH)-on~der Formel
thiazino[2,3-a]isoindol-6(l0bH)-on~der Formel
vom Schmelzpunkt 163 - 165°.
In analoger Weiye werden hergestellt:
a) 10b-(p-Chlor-phenyl)-3t4-dlhydro-2H-[li33thiazino[2,3-a]
isoindol-6(10bH)-on, Smp. 125 - 127°;
isoindol-6(10bH)-on, Smp. 125 - 127°;
b) 10b-(p-Methoxy-phenyl)-3p4-dihydro-2H-[lP3]thiazinoC2,3-a]
isoindol-6(10bH)-on, Smp. 117 - 119°, und
o) 10b-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-3,4-dihydro-2H-[lf3]thiazino
[2f3-a]isoindol-6(10bH)-on, Smp. 152 - 154°.
909849/1530 ßAD 0R|GINAL
17 j8 Teile 3-Benzoyl-propionsäure und 8 Teile 2-Aminoäthanthiol
werden 2 Stunden lang auf 150 erwärmt. Der Rückstand wird in Aethylacetat gelöst, Über Kohle genutscht und eingeengt,
Durch Umkristallisieren aus Benzin wird das reine 7a-Phenyl-2,3,7,7a-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]thiazol~5(6H)-on
der Formel
Il
ο
vom Smp. 73° erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt;
a) 7a-(p-Methoxy-phenyl)-2P3,7,7a-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]
thiazol-5(6H)-On, Snip. 104°i
b) 6,7a-Diphenyl-2,3P7,7a-tetrahydro-pyrrolo[2,l-b]
thiazol-5(6H)-on, Smp. 107° , und
c) 7a-(o-Hydroxy-phenyl)-2,3„7,7a-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]
thiazol-5(6H)-on, Siap. 177°.
BAD ORIGINAL
909849/1530
• 1 5A5885
19j2 Teile 4-Benzoyl-buttersäure, 8 Teile 2-Aminoäthanthiol
und 200 Teile Chlorbenzol werden unter Abdestillieren von Wasser und Chlorbenzol während jeiner Stunde erhitzt. Dann
wird der Rest des Chlorbenzols im Vakuum entfernt, der Rückstand in heissem Aethylacetat gelöst und gekühlt, worauf das
8a-Phenyl-hexahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-5-on der Formel
auskristallisiert. In reiner Form schmilzt es bei 110 . In ähnlicher Weise werden erhalten:
a) 7»7-Dimethyl-8a-(p-chlor-phenyl)-hexahydro-5H-thiazolo
[3,2-a]pyridin-5-on, Kp. 152 - 153,5°/0,08 Torr;
b) 7|7-Dimethyl-8a-phenyl-hexahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyridin-5-on,
Kp. 135 - 137,5°/0,08 Torr.
BAD OHiGlNAt
109849/1530
19,2 Teile 4-Benzoyl-t>uttersäure und 9,1 Teile 3-Amino-1-propanthiol
werden während 3 Stunden auf 3/70 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethylacetat und. Ligroin,ausgezogen
und die Lösungen nach dem Klären eingeengt, worauf das 9a-Phenyl-hexahydro-2H,6H-pyrido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on der
Formel
auekristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat schmilzt es bei 138 .
909849/1530
.20 -
17,8 Teile 3-Benzoyl-propionsäure und 9»1 Teile
3-Amino-propanthiol werden 3 Stunden lang auf 170° erwärmt.
Dann wird der Rückstand mit heissem Aethylacetat ausgezogen, die Lösung geklärt und eingeengt, worauf das 8a-Phenyltetrahydro-2H-pyrrolo[2j,l~b][l,3]thiazin-6(7H)-on
der Formel
Il
ο
auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan
wird es rein erhalten, Smp. 122? ' · .
BAD
90 9849/15 30
17,8 Teile 3-Benzoyl-propionsäure, 13 Teile o-Aminobenzolthiol
(o-Amino-thiophenol) und 200 Teile Chlorbenzol
werden während 1·^ Stunden ao erhitzt» dass etwa die Hälfte
des Chlorbenzols mit dem entstehenden V/asser abdestilliert· Dann wird der Rest des Chlorbenzols im Vakuum abgedampft
und der Rückstand in Benzol gelöst, mit Ligroin versetzt und auskristallisieren gelassen. Durch Umkristallisieren
aus Methanol wird das reine 2a-Phenyl-3,35a-dihydro-pyrrolo
[2,l-b]benzothlazol-l(2H)-on der Formel _ .
Smp. 102°,
erhalten. In analoger Weise wird das 3a-(p-Methoxy-phenyl)-5,3a~dihydro-pyrrolo[2,l-b]benzothiazol-l(2H)-on,
Smp. 118,3° hergestellt«
BAD ORIGINAL
909849/1530
34,6 Teile 2-(3T -Brompropyl) ^-hydroxy-S-phenyl-phthalimidin
[ = 2-(3'-Brompropyl)-3-hydroxy-3-phenyl-l-isoindolinon ]
hergestellt aus Ii-(3' -BrompropyD-phthalimid und Phenylmagnesiumbromid,
'-.'erden in 1600 Teilen Eisessig gelöst und
mit 36 Teilen 92$iger Schwefelsäure versetzt. Hierauf wird
während 24 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die gelbe Lösung wird in 8000 Teile Eiswasser gegossen, mit ca. 240
Teilen Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das sich dabei abscheidende OeI in Aether gelöst. Nach dem Trocknen
und Eindampfen erhält man 35 Teile rohes 2-(3'-Brompropyl)-3-me-rcapt
ο-3-phenyl-phthalimid in.
Das Rohprodukt wird unter Stickstoffatmosphäre in 200
Teilen Isopropylslkohol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 Teilen Natrium in 300 leiien Isopropylalkohol versetzt.
Das Gemisch wird 5 Stunden gekocht, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal aus Aethylace-
tat umkristallisiert. Man erhält so das 10b-Phenyl-3,4-dihydro-2H[l,3]thiazino[2,3-a]isoiniol-6(10bH)-on
der Formel
vom Schmelzpunkt 163-165° (vgl. Beispiel 5).
909849/1530 BAD ORIGINAL
In analoger V/eise erhält man bei Verwendung von 2-(2'-Bromäthyl)-3-hydroxy-3-phenyl-phthalimidin
als Ausgangsstoff das 9fc-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
vom Sir.p. 104-106° (vgl. Beispiel 1).
33,2 Teile 2-(2f-Brcmäthyl)-3-hydroxy-3-phenyl-phthalimidin
v/erden in 1600 Teilen Eisessig gelöst und mit 10,4 Teilen Essigsäureimhydrid und 35 Teilen 92$iger
Schwefelsäure versetzt. Man leitet nun während 120 Stunden Schwefelwasserstoff ein, giesst das Ganze in 8000 Teile
Eiswasser und lost ds? sich abscheidende OeI in Aether.
Nach dem Trocknen un:3 Eindampfen der Aetherlösung erhält
man 34 Teile ölige Mercsptoverbindung.
Diese wird in 500 Tvilen Chlcrbenzol gelöst und nach
Zugabe von 17 Teilen Kaliumcarbonat während 15 Stunden
unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wi r.i hierauf filtriert und im Vakuum eingedampft.Dss ölige Produkt
wird mit wenig Essigester verrieben und kristallisiert bald. Man erhält se das 9b-Phenyi-2,3-dihydro-thiazolo
[2,3-a]ii:o:r..iolT5-(ab::.)-cn vom S:r.p. 10<"-106c (vgl. Beispiel
1) .
Diese Rir.gschlussresktion gelingt auch durch Kochen
der 3rcm-"ercaptoverl ir.dur.g in Pyridin.
BAD ORIGINAL
909849/1530
15A5885
26,7 Teile 9b-Pheny]-2 ,3-dihydro-thiazo]o[2,3-a]isoindol-!5(9bH)-on
v/erden in 130 Teilen Alkohol
gelöst und mit 50 Teilen 30$:gem Wasserstoffperoxyd und
3 Teilen Eisessig versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und dann unter Rühren erkalten
gelassen. Das farblos auskristallisierende Produkt wird bei 0° abgesaugt und anschl:essend aus absolutem
Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 9b-Pheriyl-2,3-dilr/dro-thiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on-1-oxyd
vom Srr.p. 178-179°.
In analoger V/eise erhält man au:; dem 10b-(p-Methoxyphenyl)-3,^-dihydro-2H-[I,3]thiazino-[2,3-T]isoindol-6(lCi/:i>-on
aas 10b-(p-Motr:Oxyph':ny] ) -3 , 4-dihydro-2K-[I,3]thiazi2io[2
, 3-a]isei ndol-6ClObH ) -on-1-oxyd vom
Smp. 180-183°.
909849/1530 8AD ORiGlNAL
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
A-C-S-(O) m
III η (I)
C-N-B
Il
in veIcher
R einen gevmnschtenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylarnino-, Alkylsulfamoyl- oder Dialkylsulfamoylgruppen,
Hydroxyl-, Amino-, Sulfo-, SuIfamoyl- oder
Trif luormethylgruppen und/oder rialogenatome substituierten
Ary 1 res Γ,, und
A und B unabhängig voneinander je einen gegebenenfalls durch
Alkyl- und/od-?r Ph-r-nylreste substituierten Aethylen-
oder Trime thy Lenrest, den o-Phenylensst oder den
o-Benzylenrost, vcbei ein allfälliger Benzolkern
durch niedere Alkyl- öler Alkoxyreste und/oder Halogen
substituiert ;:-in kann, und
η O oder' 1 bedeuten,
durch Umsetzung eine!- γ- oder ^-Ketocarbonsäure oder eines
Derivates derselben entsprechend der allgemeinen Formel II,
i-X
ο
β09849/1Β30
u.i»riagen
in welcher
X die Hydroxylgruppe, Chlor,Brom oder eine niedere
Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet und R und A die unter der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben, und ve1ehe Verbindung auch ganz oder
teilweise in der tautomeren Form entsprechend der allgemeinen Formel III
R
A- C-X
A- C-X
Ä-Ä (III)
Il
vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
H2N - B - SK (IV)
in v/elcher B die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, herstellt und gevünschtenfalls das Produkt
zum entsprechenden SuIfoxyd oxydiert.
2. Abänderung des Verfahrens gen.äss Anspruch 1. dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der ollgemeinen
Formel V,
A-C=O (y)
C-IIH-B-SH
in welcher R, A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und welche auch ganz oder teilweise in der tautomeren
Form entsprechend der allgemeinen Formel VI
909849/1530 BAD 0RIG1NAL
C-K-B-SH
I!
vorliegen kam1., v.'asserabspaltenien Bedingungen ausgesetzt
und dos Produkt gev.'ür.:;ehter.fall:j zum entsprechenden SuIfoxyd
oxydiert.
3. Abänderung des Verfahren.-; gernäss Λ:.sprueh 1, dadurch
gekennzeichnet, dass r,?.n einen reaktionsfähigen Ester einer
Verbindung der allger >"j: ::--.n Fcrxel VlI,
A- C-SH
1 ' (VIl)
c- :: — !-!- oh y li}
I!
0
in welcher R, A ur.d P d:·^ : τ, /.nnpru^l: 1 anireg'/l e::e Bedeu
tung haben, piiuiear ^ pal'--'.Ar π ;?·' :3: ?.rur:r· r. \:r.t'jrv:: rf'. und
das Prcdukt f evür.se:.'-·:-:'.:":·!!? ;:ur. er.t^r: (.. ci.en Jen Sulfcxyd
oxydiert.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in
welcher die Variablen η A, B und R die dort beschriebene
Bedeutung haben.
BAD OHiGiNAL
909843Ί530
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