DE1545887A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen,kondensierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen,kondensierten heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
J.R. GBIGY A.G
Basel (Schweiz)
Basel (Schweiz)
1931
Dr. F.-Zurmtf'.-in - L r. E. Assmann
D'. ι*. Ys- "riiqsberger
Oipi. ; :-,·>. R. H
I'd ι ·.. j.
1 545887 München 2, Eräuhausstrcfje 4/IH
Dr. E
Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
sowie die nach diesem Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen.
Ss wurde überraschenderweise gefunden, dass man
heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-C-N -Ll
erhält, in welcher
R. einen niederen Alkylrest oder einen gewünsentenfalls
durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkylsulfamoyl- oder Dialkylsulfamoylgruppen, Hydroxyl-,
Nitro-, Amino-, SuIfο-, Sulfamoyl- oder Trifluormethylgruppen
und/oder Halogenatome substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen Heteroarylrest und
Wasserstoff, einen gewUnschtenfalls durch Hydroxy1-
909885/1736
1545837
oder Aminogruppen„ niedere Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen, Polymethylenimino- und alkylsubstituierte Polymethyleniminogruppen
mit 5-7 Ringgliedern, eine niedere 4-Alkyl-lpiperazinylgruppe,
die Morpholinogruppe oder die Thiomorpholinogruppe substituierten niederen Alkylrest oder
einen gewünschtenfalls entsprechend der Definition für
R_ substituierten Aralkylrest bedeutet, und
A und B zweiwertige, gegebenenfalls substituierte aliphatische,
cycloaliphatische, aromatische, araliphatisch^ oder heterocyclische Reste mit 2-4» aber nicht mehr als 2
zum gleichen Ring gehörenden, Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Valenzen bedeuten und mindestens einer der
Reste A und R., an das zentrale Kohlenstoffatom aromatisch
oder heteroaromatisch gebunden ist, ,
wenn man eine γ-, ti- oder ^-Ketocarbonsäure oder ein Derivat
derselben entsprechend der allgemeinen Formel II,
A-C =0
C-X (II)
in welcher
X die Hydroxylgruppe, Chlor, Brom oder eine niedere Alkoxygruppe
oder Alkanoyloxygruppe, insbesondere die
Acetoxygruppe, bedeutet
.und R^ und A die unter der allgemeinen Formel I angegebene Be-
.und R^ und A die unter der allgemeinen Formel I angegebene Be-
90 9 8 85/1736
deutung haben, und welche Verbindung auch ganz oder teilweise
in der tauiomeren Form entsprechend der allgemeinen Formel III.
A-G-X
I I - (in)
Il
0
0
vorliegen kannr mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
H2N - B - NH - R2 (IV)
in welcher B und R? die unter der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben- umsetzt.
Die nach diesem Verfahren in einfacher V/eise und meist
rr.it guter Ausbeute herstellbaren neuen Verbindungen zeichnen
eich überraschenderweise durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus.»Insbesondere besitzen solche Verbindungen
entzündungshemmende., narkosepotenzierende„ antikonvulsive und·'
analgetische Wirksamkeit und zugleich eine relativ geringe Toxizität,
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen der
allgemeinen Formel I geht Z0B. aus Versuchen an der tierexperimentellen
Formalinparitonitis hervor. Bei Verabreichung von 200 mg pro kg Körpergewicht per os an Ratten bewirkten
beispielsweise nachstehende Verbindungen eine Verminderung der Exsudation gegenüber Kontrollversuchen um mehr als 45#s
7a-Phenyl· hexahydrG-SH-pyrrclo [ 1 1 2-a] imidazol-5-on P
8a- (p-Chlor-pheny3)-hexahydro™5H-pyrr oic [ 1 „ 2-aJ pyrimidin-6 (2H) -on s
9b-(p-Chlor-phenyl)~lP 2 s 5 9 9b-tetrahydrc-5K-iniidazo[2,1-a]
isoindol-5-on» l-Eethyl-9b-phenyl-l,2f 3,9b-tetrahydro-5H-
BAD moimi 309885/1736
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on und l-Aethyl-9b-phenyl-l,2,3',9btetrahydro-5H-imidazo[2pl-a]isoindol-5-on.
Aehnlioh günstige Ergebnisse liefern z.B. auch Versuche über die Beeinflussung
des Formalinödems und des Eiweissödems der Rattenpfote sowie
von experimentellen Granulomen der Ratte, ebenso auch Versuche über die fiebersenkende Wirkung an der Ratte.(
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Weinsäure,
Citronensäure ρ Maleinsäure, Fumarsäurep Ascorbinsäure, Salicylsäure
und Acetylsalicylsäure, Salze mit im allgemeinen massiger
bis guter Wasserlöslichkeit.
Die therapeutische Anwendung der neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I und ihrer Salze erfolgt hauptsächlich oral oder rektal, sie können jedoch in Form von wässrigen,
mit Hilfe von Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln
hergestellten Dispersionen oder von wässrigen Lösungen ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze auch parenteral verabreicht
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche
mit einem Wasserstoffatom als Rp oder Hydroxyl- oder Aminogruppen
als Substituenten von R_ oder Rp, können auch als Zwischenprodukte,
z.B. zur Herstellung von weiteren pharmakologisch wertvollen Stoffen, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den entsprechenden Ausgangsstoffen ist R, z.BjMethyl, Aethyl, Propyl,
Isopropylf Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl,
Cyclohexylmethyl, 2,5-Endomethylencyclohexylmethyl ,·
Benzyl, ß-Phenyl~äthylp Phenyl, c-; m- und p-Tolyl, 2,3-ρ 2,4-,
909885/1736
• 154 58 3 7
3»4-, 2,5- oder 2,6-XyIyI, o-, m- und p-Aethyl-phenyl,
p-Propyl-phenylp p-Isopropyl-phenyl, p-Butyl-phenyl, p~Isobutyl-phenyl,
p-tert.Butyl-phenyl, a-Phenyl-p-tolyl (p-Benzylphenyl),
p-Biphenylyl, o~, m- und p-Fluor-phenyl, o-, m- und p-Ohlor-phenylp
o-, m- und p-Brom~phenylp a^-Dichlor-phenylj,
2,5-Dichlor-phenylp 3s4-Dichlor-phenylp 2-Methyl-4,-chlor-phenyl,
2-Methyl-5-chlor-phenyl, a pα ΰ a-Trlfluor»m-t olyl, a ea,a-Trifluorp-tolyl,
2,4»6-Triniethyl-phenyl, m-Met hoxy-phenyl, p-Methoxyphenylp
m-Aethoxy-phenylp p-Aethoxy-phenyls p-Methylthio-phenyl,
o-Hydroxy-phenylp m-Hydroxy~phenylf p-Hydroxy-phenyl, 2-Hydroxy-4-methyl-phenyls,
2-i^ydroxy-5-methyl-phenyl, p-Methylsulfonylphenyl,
p-Aoetamido-phenyl, m«Acetamido-phenylp m-Amino-phenyl,
m-Nitro-phenylp 3-AcetaInido-4-"Chlor-phenyl, 3"Amino-4-chlorphenyl,
2-Hydroxy-4-chlor-phenyl, 2-Hydroxy-5-chlor-phenyl,
2-I^rdroxy-5-methoxy-phenyl, 3-Sulfamoyl-4-chlor-phenylp
m-Dimethylsulfamoyl-phenyl, 3-Nitro-4-amino-phenylp 3-Nitro-4-metnylthio-phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthylp-2-Thienyl.
A ist zum Beispiel Aethylenp Trimethylenff Tetramethylen,
Phenyläthylen, 2P 2-Dimethyl-trimethylenp lp 2-Diphenyl-trimethylen,
o-Phenylen, 4-Methyl-o-phenylenp 3°0hlor-o-phenylenp 4-0hlor-ophenylen,
3 > 6-Dichlor-o-phenylen, 3»4 ρ 5 ρ 6-Tetraohlor-o-phenylen,
4-Methoxy-o-phenylen, cis-lP2-0yclohexylen oder ein vicinal
zweiwertiger Pyridinrest.
B ist zum Beispiel Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen,
2,2-Dimethyl-trimethylenp Methyl-äthylen, 1,1-Dimethyl-äthylen,
1,2-Dimethyi-äthylen, Aethyl-äthylen, o-Benzylen, a,af-o-3Cylylenf
BAD ORiGiNAL
909885/1736
o-Phenylen, 4-Methyl-o«phenylens jJ-Chlor-o-phenylen, 4-Chloro-phenylen>
4-Methoxy-o-phenylenj, lf 2-Naphthylen, 1,8-Naphthylen,
OfO'-Biphenylen, eis- oder trans-l^-Cyclohexylen oder ein vicinal
zweiwertiger Pyridinrest»
Die nicht-symmetrischen der unter A und B aufgezählten
zweiwertigen Reste können im Molekül dea Endetoffes grundsätzlich
in den verschiedenen möglichen Anordnungen vorliegen.
R2 ist beispielsweise Wasserstoff, Methyl;, Aethyls Propyl,
Isopropylp ButylP Isobutyl, 2~Hydroxy-äthylt 3-Hydroxy-propyl,
2-Methoxy«äthylc 2-Aethoxy-äthylj 3-Methoxy-propyl, 2-Methylthioäthyl,
3-MethylthiO'-propylp 2»Amino-äthyls 2-Aethylamino-äthyl,
2-Dimethylamino-äthyl p 2~Diäthylaniino-äthyl p 3"Dimethylaminopropylp
3"Diäthylamino«propylp Benzyl; p-Diinethylamino-benzyl, ·'
p-Chlor-benzylj m-Trifluormethyl-benzyl, Veratrylp ß«Phenyläthylp
a-Methyl-ß-phenyl-äthylp ß-(l-Pyrrolidinyl)-äthylp
ß-Piperidino-äthylj, ß-Hexamethylenimino-äthyly ß-Morpholinoäthylp
ß-Thiomorpholino-äthylf ß«-(l-Piperazinyl)-äthyl oder
ß-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthyl»
Viele der als Ausgangsstoffe in Präge kommenden Verbindungen
der allgemeinen Formeln IIf III und IV sind bekannt
oder lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren herstellen. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist die
Oarbonylgruppe definitionsgemäsß stets mindestens einseitig an
einen Benzolring oder einen heteroaromatischen Ringp d.h.
einen Thiophen- oder PyridinringP gebunden. Im einfachsten
Fall, wenn im Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II oder III
909885/1736 BAD
154 583
ale A ein aliphatisoher Rest vorliegt und R_ ein aromatischer
oder heteroaromatischer Rest 1st und im Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV als B ein aliphatischer Rest vorliegt,
erhält man Verfahrensprodukte mit zwei kondensierten Ringen und einen weiteren angular gebundenen Ring. Ist A und/oder B
ein cyclischer Rest, so entstehen Rlngsysteme mit 3» 4 oder
mehr kondensierten Ringen. Definitionsgemäss können nur zwei
der zwischen den beiden Valenzen von A wie auch von B liegenden Kohlenstoffatome dem gleichen Ring angehören. Weitere können
jedoch ausserhalb des Ringes liegen oder einem zweiten Ring angehören, wie dies z.B. in Kor.densationaprodukten der Fall
ist, denen o-Phenacyl-benzoesäure als Ausgangsstoff der allgemeinen
Formel II oder. a,2-Toluoldiamin (o-Amino-benzylamin)
bzw. 1,8-Naphthalindiamin oder 2p2'-Biphenyldiamin als Ausgangsstoff
der allgemeinen Formel IV zugrunde liegt. Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln II und III
seien die nachstehenden Verbindungen genannt? o-Aoetyl-benzoesäureρ o-Propiony!-benzoesäure, o-Butyroylbenzoesäure,
3-Benzoyl-propionsäure, 3-(m-Fluor-benzoyl)-propionsäure,
3-(p-Fluor-benzoyl)-propionsäure, 3-(m-Chlorbenzoyl)-propionsäure,
3-(p-Chlor-benzoyl)-propionsäure s
3-(p-Brom-benzoyl)-propionsäure, 3-(m-Nitro-benzoyl)-propionsäure,
3-(m-Toluoyl)-propionsäure, 3-(p-Toluoyl)-propionsäure,
3-(p-Aethyl-benzoyl)-propionsäure, 3-(p-Isopropyl~benzoyl)-propionsäure,
3-(p-tert.Butyl-benzoyl)-propionsäure, 3-(α,α,α-Trifluor-m-toluoyl)-propionsäure,
3-Salicyloyl-propionsäure,
90 9885/1736
— ο -
3-(m-Hydroxy-benzoyl)-propionsäure, J-ip-AnisoylJ-propioneäure,
2-Butylthio-3-benzoyl-propionsäure, 2-Butylthio-3-(p-chlorbenzoyl)-propionsäure,
2-Phenylthio-3-benzoyl-propionsäure,
2-Phenyl-3-benzoyl-propionsäure„ 2-Phenyl-3-(p-anisoyl)-propionsäureρ
4-Benzoyl«-buttersäure, 3»3-DImethyl-4-benzoylbuttersäure
p 3 1 3-Dimethyl-4-(p-chlor-benzoyl)-buttersäuref
2 ρ 3-Diphenyl-4-benzoyl-buttersäure, 2,3-Dlphenyl-4-(p-anisoyl)-buttersäure,
3-(2'-ThBnOyI)-PrOpIOnSaUTe, 2-Phenyl-3-(2'-thenoyl)-propionsäureρ
4-(2'-Thenoyl)-buttersäure, 5-Benzoylvaleriansäureρ
2-Benzoyl-cyclohexan-carbonsäure, o-Benzoylbenzoesäurep
o-(ml-Pluor-benzoyl)-benzoesäurep o-(p'-Pluorbenzoyl)-benzoesäure
p o-(m·-Ghlor-benzoyl)-benzoesäure,
o-(ρ'-Ohlor-benzoyl)»benzoesäure„ o-(ρ'-Brom-benzoyl)-benzoesäurep
o-(m'-Nitfo-benzoyl)-benzoesäure, o-(m'-Toluoyl)-benzoesäure,
o-(p'-Toluoyl)-benzoesäurep c-(p'-Aethyl-benzoyl)-#)
benzoesäure, o-(p'-Isopropyl-benzoyl)-benzoesäure, o-(p'-tert.
Butyl-benzoyl)-benzoesäurep o-(α,apa-Trifluor-m'-toluoyl)-benzoesäure,
o-(ap ap a~Trifluor-p'-toluoyl)-benzoesäure,
o-Salicyloyl-benzoesäure p o-(m'^Hydroxy-benzoyl)-benzoesäure,
o-(p'-Hydroxy-benzoyl)-benzoesäure, o-Cm'-AnisoylJ-benzoesäure,
©-(p'-AnisoylJ-benzoesäure,, o-(p'-Aethoxy-benzoyl)-benzoesäure,
o-(ρ'-Methylthio-benzoyl)-benzoesäure, o-(ρ'-Methyleulfonylbenzoyl)-benzoesäuref
o-(mf-Amino-benzoyl)-benzoesäure,
o-(m'-Acetamido-benzoyl)-benzoesäure, o-(p'-Acetamido-benzoyl)-benzoesäurep
o-im'-Dimethylsulfamoyl-benzoylJ-benzoesäure,
o-(3»4-Dichlor-benzoyl)^benzoesäureρ o-(2,4-Dimethyl-benzoyl)-
909885/1736
benzoesäure» o~(2,5-Dimethyl"benzoyl)-benzoesäure, o-(3»4-Dj.methyl-benzoyl)-benzoesäure,
o-(5-0hlor-sal:Lcyloyl)-benzoeaäure,
o-(3-Nitro-4-hydroxy«-benzoyl)-benzoesäure, o-(2-Hydroxy-5-methyl-benzoyl)-benzoesäure,
o-(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoyl)-benzoesäuree
o-(3-liItro-4-methylthio-benzoyl)-benzoesäure,
o-(3-Amino~4-ohlor-benzoyl)-benzoesäure, o-(3-Nitro-4-aminobenzoyl5-benzoesäure,
o-(3-Acetamido-4-chlor-benzoyl)-benzoesäure,
o-(3-Sulfamoyl-4-ohlor-benzoyl)-benzoesäurei o-(2,4»6-
Trimethyl-benzoyl)-benzoesäure, 2-Benzoyl-3-chlor-benzoesäure t
2-Benzoyl-3-nitro-benzoesäure, 2-Benzoyl«3 »4,5,6-tetrachlorbenzoeeäure,
2-(p-Chlor-benzoyl)-3-chlor-benzoesaure, 2-(p-Chlorbenzoyl)-3,4,5p6-tetraohlor-benzoesäure,
2-(p-Phenyl-benzoyl)-benzoesäure,
o-(2-Naphthoyl)-benzoesäure, o-Phenylacetylbenzoesäure,
o-Phenacyl-benzoesäure, o-Benzoyl-phenylessigsäure,
3-(p-0hlor-benzoyl)"pioolinsäure, 3-Benzoyl-propionsäureäthylester,
o-Benzoyl-benzoesäure-methylester, 3-Ohlor-3-phenyl-phthalid,
3-Methoxy-3-phenyl-phthalid, 3-Aoetoxy-3-phenyl-phthalid
f
Als Auegangsstoffe der allgemeinen Formel 17 selen erwähnt:
Als Auegangsstoffe der allgemeinen Formel 17 selen erwähnt:
li-Propyl-äthylendiamin, H-Isopropyl-äthylendiamin, U-Butyläthylendiamin,
N-(2-Hydroxy-äthyl)-äthylendiamin, Diäthylentriamin,
1„1-Dimethyl-d iäthylentriamin (N,N-Dimethyl-d iäthylentriamin),
1,2-Propandiamin, 1,2-Butandiamin, 2,3-Butandiamin,
lr-Isopropyl-2-methyl-l,2-propandiamin, cis-1,2-Cyolohexandiamln,
trans-l,2-0yolohexandiamin, o-Phenylendiamin, N-Methyl-ophenylendiamin,
F-Aethyl-o-phenylendiemin, N-(2-Dimethylaminoäthyl)-o-phenylendiamin,
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-o-phenyien-
50988 5/1738
BAD ORIGINAL
diamin, Toluol-3,4-diamin (4~Methyl-o-phenylendiamin),
2,3-Pyridin-dlamin, 1,3-Propandiamin, N-Methyl-1,3-propandiamin,
N-Aethyl-1,3-propandiamin, N-Propyl-1,3-propandiamin, N-Isopropyl-1,3-propandiamin,
N-Butyl-l,3~propandiamin, l,3-Dlamino-2-propanol, 2-Methy1-1,3-propandiamin, 1,3-Butandiamin, 2,4-Pentandiamin,
Toluol-α,2-diamin (o-Amino-benzylamin), 1,8-Naphthalindiamin,
1,4-Butandiamin, N-Methyl-l,4-butandiamin,
N-Aethyl-1,4-butandiamin, 2,2'-Biphenyldiamin.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen lässt man ein Amin der allgemeinen Formel IV in An- oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, Chlorbenzol, Xylol,· o-Chlor-toluol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Amylalkohol,
bei Temperaturen von ca. 100 - 250° auf eine Ketocarbonsäure oder ein Derivat derselben entsprechend den allgemeinen Formeln
II und/oder III einwirken. Die erfindungsgemässe Kondensation
erfolgt unter Abspaltung der äquimolaren Menge der Verbindung H-X
und Wasser und kann gegebenenfalls durch wasserabspaltende Mittel, wie z.B. Zinkchlorid, oder durch Abdestillieren des
Reaktionswassers bzw. des freigesetzten Alkanols oder der freigesetzten Essigsäure gefördert werden.
In vielen Fällen lassen sich bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zwei Reaktionsstufen feststellen.
Zunächst entsteht unter Abspaltung einer Verbindung X-H, d.h. von .Wasser, Halogenwasserstoff, niederem Alkanol oder niederer
Alkansäure, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V,
.f.
A -.w- w - (v)
C-NH-B '-NH-
SJJD9885/1736
welches in manchen Fällen ganz oder teilweise in der tautomeren
Form entsprechend der allgemeinen Formel VI,
A-C-OH
T I (VI)
NH -
in welchen Formeln R_, R-, A und B die unter der allgemeinen
Formel I angegebene Bedeutung haben, vorliegt. Durch Wasserabspaltung
unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen entsteht daraus das erfindungsgemässe Endprodukt der allgemeinen Formel I,
Die vorliegende Erfindung umfasst entsprechend dem Vorstehenden auoh die Herstellung dieser Endprodukte aus Zwischenprodukten
der allgemeinen Formeln V und/oder VI. Das betreffende Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen dieser allgemeinen
Formeln wasserabspaltenden Bedingungen; am einfachsten
Erhitzen in einem mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, oder Erhitzen
in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Zinkchlorid, Magnesiumperohiorat oder Fhosphorpentoxyd,
aussetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe
Verfahren näher erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben darstellen* Die Temperaturen sind
in Celsiusgraden angegeben. Teile bedeuten Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm .
309885/1736
22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure werden in 7»2 Teile
Aethylendiamin eingetragen. Dabei entsteht ein dicker Brei,
während die Temperatur auf ca· 80 ansteigt. Man steigert die Temperatur allmählich bis auf 140 und lässt gleichzeitig
das überschüssige Aethylendiamin und das Reaktionswasser
abdestillieren. Nach weiteren 2 Stunden Erhitzen auf 140 wird die klar gewordene Schmelze in eine Schale gegossen und
nach dem Erkalten mit wenig Benzol verrieben. Sas Rohprodukt kristallisiert dabei farblos aus. Nach einer Umkristallisation
aus Benzol erhält man das reine 9b-Phenyl-lt2f3»9b-t«trahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on
der Formel
Smp. 150 - 151 .
Zur Herstellung des Hydrochloride wird das obige Reaktionsprodukt z.B. in ca. 20#ige Salzsäure eingetragen und
das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert. Man kann aber auch das Reaktionsprodukt in Aethanol lösen und das Hydrochlorid
durch Einleiten von Chlorwasserstoff ausfällen. Das Hydrochlorid kann z.B. durch Umkristallisation aus Aethanol gereinigt
werden. Es zersetzt sich beim Erhitzen bei 240 - 260° und löst sich leicht in Wasser.
909885/1736
Ί545887
Bel Verwendung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält
man nach dem gleichen Verfahren:
a) 9b-(p-Chlor-phenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
lsoindol-5-on, Smp. 166 - 168° j
b) 4b-(p-Qhlor-phenyl)-4b,5-dihydro-llH-isQlndolo[2fl-a]
benzimidazol-11-ση, Smp. 158 - 160°;
ο) 9b-(p-Methylthio-phenyl)-1,2>
3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2fl-a}isoindol-5-onf Smp. 1470J
d) l~Hethyl-9b-( p-ohlor-phenyl)-lf 2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
d) l~Hethyl-9b-( p-ohlor-phenyl)-lf 2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,l-a]isoindol-5-onf Smp. 135 - 137°J
β) l-Butyl-9b-(p-chlor-phenyl)-1»2 * 3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2fl-a]i8Oindol-5-on, Smp. 121 - 123°i
t) §b-(2r-Hydroxy-5f-chlor-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on, Smp. 258 - 260°}
g) 9b-(p-Hethylsulfonyl-phenyl)-lf2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,l->a]ieoindol-5-onf Smp* 265 - 267°|
h) 2-Methyl-9b-(p-chlor-phenyl)-lf2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo
£2,1-^]ΐβο1ηάο1-5-οη (Durch ohromatographische Trennung in
der Aluminiumoxydsäule mit Chloroform erhält man die beiden Stereoisomeren vom Smp. 153»5 - 155° und 195»5 - 198°);
i) 10b-Phenyl-10b,ll-dihydro-6H-pyrido[2»,3'-4,5]imidazo[2,1-a]
isoindol-6-on, Smp. 213 - 215°f
k) 9b-(α,α,α-Trifluor-p-tolyl)-l,2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
k) 9b-(α,α,α-Trifluor-p-tolyl)-l,2,3»9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,l-a]isoindol-5-on, Smp. 191 - 191»5°t
1) 9b-(p-Brom-phenyl)-l>2f3f9b-tetrahydro-5H-imidazo[2rl-a]
±soindol-5-on, Smp. 146 - 148°}
-14- 1545837
m) gb-ip
isoindol-5-on, Smp. 160 - I6l°5
n) gb-iJ'-Araino^'-chlor-phenylJ-l^jJ
n) gb-iJ'-Araino^'-chlor-phenylJ-l^jJ
[2,l-a]iaoindol-5-on, Smp. 175 - 176°j
ο) 9b-(1'-Naphthyl)-1,2,3 ρ9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
ο) 9b-(1'-Naphthyl)-1,2,3 ρ9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
isoindol-5-onp Smp. 166 - 167°;
P) 9b-(3'-Acetamido-4'-chlor-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-
P) 9b-(3'-Acetamido-4'-chlor-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on, Smp. 198 - 199°;
q) 4b-Phenyl-5-(2■-diäthylamino-äthyl)-4b,5-dihydro-llH-
isoindolo[2pl-a]benzimidazol-ll-on der F.ormel
Smp. 121 - 122,5°5
r) 1-(2'-Dimethylamino-äthyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2pl-a]isoindol-5-on (Citrat), Smp. 179 - 181°,
r) 1-(2'-Dimethylamino-äthyl)-9b-phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2pl-a]isoindol-5-on (Citrat), Smp. 179 - 181°,
und
s) 1-(3'-Dimethylamino-propyl)-9b-phenyl-l,2,3» 9b-1βtrahydro-5H-imidazoC2,l-a}isoindol-5~on1>
Smp» 100 - 101°,
ORK^AL INSPECTED
909885/1736
22r6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure werden in 100 ml Chlorbenzol
gelöst. Man gibt hierauf 7,4 Teile N-Methyl-äthylendiamin
innerhalb 10 Minuten zu. Dann wird die Temperatur innerhalb 1-2 Stunden in dem Masse erhöht, dass dauernd etwas Chlor- ,,
benzol mit dem Reaktionswasser abdestilliert, bis der Siedepunkt des reinen Chlorbenzols (150 — 132 ) erreicht ist. Aus dem
Destillat lassen sich 80 - 90^ der theoretischen Menge .an
Reaktionswasser abtrennen. Aus der Reaktionsmasse wird der Rest des Chlorbenzols im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende
dickflüssige OeI durch Zugabe von ca. 10 Teilen Aethylacetat
zur Kristallisation gebracht. Das so erhaltene 1-Methyl-9bphenyl-1,2
r3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2„1-a]isoindol-5-on
der Formel
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 30 Teilen Aethylacetat
und 30 Teilen Petroläther (Kp. 30 - 60°) umkristallisiert.
Smp. 120 - 122°.
Bei Verwendung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält man nach dem gleichen Verfahren:
909885/1736
a) l-Aethyl-9b-phenyl-l>2 P3,9b-tetrahydro-5H-lmidazo[2,l-a]
isoindol-5-on, Smp. 119 - 121°j
b) l-Propyl-9b-phenyl"l,2,3,9b-tetrahydro-5H«-imidazo[2,1-a]
iBoindol-5-onp Smp. 134 - 136°?
c) 9b-(p'-Tolyl)-lp2P3P9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]iBoindol-5-on,
Smp. 152 - 154°j
d) 1-Methyl-9b-(p-tolyl)-1p 2,3,9b~tθtrahydro-5H-imidazo[ 2,1-a]
iBOinäol-5-onp Smp. 112 - 114°I
e) 9b-(p-Aethy1-phenyl)-112,3 p 9b-tβtrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
isoindol-5-onc 3mp0 119 - 124°ί
f) l-Hethyl-9b-(m-nitro-phenyl)-1,2,3»9b-tβtrahydro-5H-imidazo
[2pl-a]isoindol-5-ont, Smp. 148 - 150°{
g) 9b»(m-Nit ro-phenyl)-1,2,3»9b-tθtrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
isoindol-5-on, Smp« 169 - 171°}
h) 9b-(p-Pluor-phenyl)-1p 2 p 3„9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]
iBOindol-5-oiif ümp0 188 - 190°, und
1) 4b-Phenyl-5-methyl-4bp5-dihydro-llH-isoindolo[2,l-a]benzimidazol-11-on
der Formel
Smp. 154 - 156*
90988S/1736
BAD
25ρ6 Teile o-(p'-AnisGyl)-benzoesäuref 50 Volumteile
o-Chlor-toluol und 8,8 Teile N-Aethyl-äthylendiamin werden
gemischt und innerhalb einer Stunde derart erhitzt, dass das Reaktionswasser zusammen mit o-Chlor-toluol langsam abdestilliert
. Bis zur Erreichung des Siedepunktes des reinen Lösungsmittels (159 ) werden so 3»5 Teile Wasser aufgefangen.
Das übrige Ohlortoluol wird im Vakuum abdestilliert und der
zähflüssige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das unter ca. 0P01 mm Druck bei 185 - 187° übergehende, grünliche Destillat
wird mit wenig Aethylacetat verrieben und dadurch zur Kristallisation gebracht» Durch Umkristallisation aus Aethylacetat erhält
man das reine !«-Aethyl-gb-Cp-methoxy-phenylJ-l^^pSb
hydro-5H-imidazo[2pl-a]isoindol-5-on der Formel
Smp. 76 - 78°.
Bei Verwendung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält man nach dem gleichen Verfahrens
a) 1-Aethyl~9b-(p-chlor-phenyl)-1 ,2,3»9b-1 etrahydro-5H-imidazo
[2,l-a]isoindol-5-on, Smp. 114 - 116°!
909885/1736 BAD original
b) 9b-(2',4l-Xylyl)-lr2,3p9b-tetrahydro-5H-imidazo[2fl-a]
isoindol-5-on, Smp. 177,5 - 179°;
c) l~Methyl-9b- (p-methoxy-phenyl) -1,2,3, 9b-1etrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on,
Smp. 107 - 109°J
d) l-Propyl-9b-(p-chlor-pheny3)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,1-B]IsOiHdOl-S-On9 Smp. 137 - 140°;
e) l-Methyl-9"b-(p-äthyl-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,l-a]i80indol-5-on, Smp. 105 - 109°i
f) l-Aethyl-gb-Cp-tolyl)-!,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]
isoindol-15-on, Smp. 109 - 111 , und
g) l-Aethyl-9b-(p-äthyl-phenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo
[2,l-a]isoindol-5-on, amorph, Kp. 169 - 178°/0,005 Torr.
909885/1736
22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure werden mit 50 Volumteilen Chlorbenzol und 10 t2 Teilen N-Isopropyl-äthylendiamin
innerhalb 30 - 40 Minuten auf 130° erhitzt, wobei das Chlorbenzol zuletzt klar destilliert» Es werden so 1,8 ml Wasser
erhalten. Beim Erkalten der Lösung kristallisiert das Zwischenprodukt f nämlich 2-(2'-Isopropylamino-äthyl)-3-hydroxy-3-phenyl-1-isoindolinon
(2-(2!-Isopropylamino-äthyl)-3-hydroxy-3-phenyl-phthalimidin),
Smp. 242 - 243°» aus.
Zur weiteren Kondensation wird dieses Zwischenprodukt
während 10 Minuten auf 245 - 250 erhitzt, wobei"Reaktionswasser entweicht. Nach dem Erkalten und Verreiben mit Aethylacetat
kristallisiert das l-Isopropyl-9b-phenyl-l,2,3»9btetrahydro-5H-imidazo[2rl-a]isoindol-5-on
der Formel,
dessen Schmelzpunkt nach der Kristallisation aus Aethylacetat und Petroläther (Kp. 30 - 60°) bei 178 - 180° liegt.
909885/1736
-20- . I b 4 5 ö ö V
2794 Teile 3~(p-Chlor-phenyl)-3-methoxy-phthalid werden
innerhalb einer Stunde bei 80° in ein Gemisch von 50 Volumteilen
Aethylendiamin und 10 Teilen Wasser eingetragen. Naoh 2 Stunden wird mit Wasser auf 500 Volumteile verdünnt und die
Flüssigkeit vom auskristallisierten Zwischenprodukt dekantiert, Man erhält so das 2-(2'->Araino-äthyl)-3-hydroxy-3-(p-chlorphenyl)-l-isoindolinon
(2-(2f-Amino-i thyl)-3-hydroxy-3-(p-
chlor~phenyl)-phthalimidin) 9 Smp. 172 - 174°. Beim Schmelzen
entsteht unter Wasserabspaltung das 9b-(p-Chlor-phenyl)-ls>2p3„9b-tetrahydro-5H-imidazo[2pl-a]i8oindol-5-on
der Formel
Gl
Smp. 166 - 168 (vgl. Beispiel 1 a).
909885/1736
22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure und 8P9 Teile 1,3-Propandiamin
werden innerhalb einer Stunde auf 140 aufgeheizt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die
Schmelze wird abgekühlt und hierauf in 300 Volumteilen
Aethylacetat gelöst, die heisse Lösung mit Entfärbungskohle
filtriert und stehengelassen, wobei 10b-Phenyl-l,3»4»10btetrahydro-pyrimido[2t,l-a]isoindol-6(2H)-on
der Formel
Smp. 176 - 177°, auskristallisiert.
Bei Verwendung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält '
man nach dem gleichen Verfahren:
a) 10b-(p-Ghlor-phenyl)-l„3,4»lOb-tetrahydro-pyrimidof 2,1-a]
isoindol-6(2H)~on, Smp. 159 - 16O°5
b) 10b-(m-Nitro-phenyl)-l; 3 s 4,10b-tetrahydro-pyrimido[2', 1-a]
isoindol-6(2H)-on, Smp. 176P5 - 178°·,
o) 10b-(p-Methoxy-phenyl)-lP 3»4 f10b-tetrahydro-pyrimido[2,1-a]
isoindol-6(2H)-on9 Smpe 161,5 - 163°i
d) 10b-(p-Methylthio-phenyl)-1,3 9 4,lOb-t etrahydro-pyrimido
[2,l-aHsoindol-e(2H)-OiI, Smp. 163 - 164°;
e) 10b-(p-Aethoxy-phenyl)-l,3,4il0b-tetrahydro-pyrimido[2 tl-a]
isoindol-6(2H)-on, Smp. 166 - 167°J
909885/1736
1545837
f) lOb-(3'-Amino-4'-chlor-phenyl)-1,3,4,10b-1etrahydro-pyrimidο
[2pl-a]isoindol-6(2H)~onp Smp» 168 - 169°j
g) 10b-(2·-Hydroxy-5'-methyl-phenyl)-1,3,4,10b-tetrahydropyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on,
Smp. 257 - 259°J
h) 10b-(p-Brom-phenyl)-1p 3,4,10b-tetrahydro-pyrimido[2 1 1-a]
isoindol-6(2H)-onP Smp. 151 - 152°;
i) 10b"(p-Pluor-phenyl)-l,3,4,lOb-tetrahydro-pyrimidof 2,1-a]
isoindol-6(2H)-on, Smp. 143 - 146°, und
j) 7a-Phenyl-7p7a-dihydro-12H-isoindolo[2,l-a]perimidin-12-on
der Formel
Smp. 252 - 254 ο
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22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure werden in 50 Volumteilen
Ghlorbenzol angeschlämmt und mit 8,8 Teilen N-Methyl-1r3-propandiamin
versetzt. Man erwärmt unter langsamem Abdestillieren von Reaktionswasser und Chlorbenzol t bis nach
I^ Stunden der Siedepunkt des reinen Ohlorbenzols erreicht
ist. Dabei werden 3P5 Teile Wasser aufgefangen. Nach dem
Erkalten der Chlorbenzollösung gibt man bis zu beginnender Trübung Petroläther (Kp. 30 - 6O^2u, worauf das l-Methyl-10b~
phenyl-1,3»4 PlOb-tetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on
der Formel
auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat liegt der Schmelzpunkt bei 169 - 171°·
Bei Verwendung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält man nach dem gleichen Verfahren:
a) l-Methyl-10b-(p-chlor»phenyl)-lp3P4pl0b-tetrahydropyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on,
Smp. 142 - 144°, und
b) 1-Methyl-lOb-(m-nitro-phenyl)-1,3,4»10b-1 e trahydropyrimido[2pl-a]lsoindol-6(2H)-on1!
Smp. 166 - 168°.
909885/1736
ff
25,δ Teile o-(p'-Anisoyl)-benzoesäure werden mit 8,8
Teilen N-Methy1-1P3-propandiamin und 50 Volumteilen o-Chlortoluoi
innerhalb 2 Stunden auf 159 erhitzt, wobei das Reaktionswasser und Chlortoluol langsam abdestillieren. Nach dem Abdampfen
des Chlortoluols wird das amorphe Rohprodukt unter Hochvakuum destilliert. Das unter 0,03 mm bei 213° übergegangene
Destillat wird aus Aethylacetat urakristallisiert. Man
erhält so das reine l-Methyl-10b-(p-methoxy-phenyl)-l,3,4,10btetrahydro-pyrimido[2,1-a]isoindol-6(2H)-on
der Formel
Smp. 128 - 131°.
Bei Verwehdung entsprechend variierter Ausgangsstoffe erhält
man nach dem gleichen Verfahrens
a) 1-Aethyl-lOb-(p-chlor-phenyl)-l,3,4 P10b-tetrahydro-pyrimido
[2fl-a]isoindol-6(2H)-onp amorph, Kp, 200 - 202°/0,04 Torr;
b) 1-Propyl-lOb-(p-chlor-phenyl)-1,3,4,lOb-t etrahydro-pyrimido
[2,l-a]ieoindol-6(2H)»onp amorph, Kp. 198 - 200°/0,02 Torr,
und
c) 1-Aethyl-10b~(p-methoxy-phenyl)-1,3,4,lOb-t etrahydro-
pyrimidoC2,1-a]isoindol-6(2H)-on, Smp. 126 - 129°.
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22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure -und 1.1,6 Teile N-Propyl-1,3-propandiamin
werden mit 50 Volumteilen o-Dichlorbenzol
innerhalb I^ Stunden bis zu dessen Siedepunkt erhitzt. Dabei
destilliert annähernd die theoretische Menge Reaktionswasser azeotrop ab. Die klare lösung wird im Vakuum zur Trockene
eingedampft, der ölige Rückstand in Aethylacetat gelöst und
durch tropfenweise Zugabe von Pentan zur Kristallisation gebracht.
Man erhält so das l-Propyl-10b-phenyl-l,3r4,10btetrahydro-pyrimido[2,l-a]isoindol-6(2H)-on
der Formel
O '
Smp. 135 - 137 ·. In gleicher Weise erhält man aus o-Benzoylbenzoesäure
und N-Aethy1-1 9 3-propandiamin das 1-Aethyl-lObphenyl-l,3s4,10b-tetrahydro-pyrimido[2il-a]isoindol-6(2H)-on,
Smp. 131 - 133°.
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1d45887
34»0 Teile o-(3-Sulfamoyi-4-chlor~benzoyl)-benzoesäure
werden in 150 Volumteilen η-Amylalkohol gelöst. Man lässt 7,5 Teile 1,3-Propandiamin zutropfen und destilliert hierauf
langsam, bis der Siedepunkt des reinen Amylalkohols erreicht ist (136,5°). Dabei werden gleichzeitig 3,4 Teile Wasser
abdestilliert. Die klare Lösung wird erkalten gelassen, wobei das 10b-(3'-SuIfamoyl-4·-chlor-phenyl)-1,3,4,lOb-tetrahydropyrimido[2,l-a]i8oindol-6(2H)-on
der Formel
auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 222 - 224°.
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22,6 Teile o-Benzoyl-benzoesäure und 10,1 Teile 1,4-Butandiamin
werden mit 100 Volumteilen ©-Dichlorbenzol innerhalb 2 Stunden auf 179° erwärmt, wobei das Reaktionswasser mit
wenig Dichlorbenzol azeotrop abdestilliert. Anschliessend wird
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei ein OeI zurückbleibt»
welches nach einiger Zeit spontan kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man das reine llb-Phenyllf2f3s4,5,llb-hexahydro-7H-B.f33diazepino[2,l-a3ißoindol-7-on
der Formel
Smp. 180 - 181°. Bei Verwendung von o-(p'~Chlor-benzoyl)-benzoesäure
erhält man in gleicher Weise dae llb-(p-Ohlorphenyl)-!,
2,3& 5, llb-hexahydro-7H-Q-, 3 ] diazepino[2,1-a] iaoindol-7-on,
Smp. 134 - 135°.
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26pl Teile o-(p-Chlor-benzoyl)-benzoesäure und 19»3
Teile 2P2'-Biphenyldiamin (opο'-Diamino-biphenyl) werden auf
160° erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt aus Chlorbenzol umkristallisiert,
Man erhält so das reine 9a~(p-Chlor-phenyl)-9,9a-dihydro-14H-dibenzo[4»5»6P7][lf3]cliazepino[2gl-a]isoindol-14-on
der Formel
Smp. 321 - 323°,
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26,2 Teile 3-(p-Ohlor-benzoylpicolinsäure und 9f0 Teile
!,J-Propandiamin werden auf 160 erhitzt und 1·$· Stunden bei
dieser Temperatur gehalten. Das Rohprodukt wird nach dem Erkalten zweimal aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält
so daB reine 10b-(p-Ghlor-phenyl)-li3,4P10b--tetrahydro-pyrido
[3lt2l-3,4]pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-6(2H)"-on der Formel
Smp. 246 - 247 . In gleicher Veise erhält man bei Verwendung
von Aethylendiamin statt 1,3-Propandiamin das 9b-(p-Chlorphenyl)-lf2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[l«;2»-l,2]pyrrolo[4-,3-b]
pyridin-5-on der Formel
Smp. 226 - 227
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Ί b 4 5 3 S
17»8 Teile 3-Benzoyl-propionsäure werden mit 8,6 Teilen
Aethylendiamin während 2·$· Stunden auf 150 - 160° erhitzt.
Dann wird die rohe Reaktionsmasse in 25 Teilen Aethylacetat
gelbst, das Reaktionsprodukt auskristallisieren gelassen, abfiltriert und aus einer Mischung von Aethylacetat und Ligroin umkristallisiert. Das reine 7a-Phenyl-hexahydro-5H~pyrrolo
[l,2-a]imidazol-5-on der Formel
Dann wird die rohe Reaktionsmasse in 25 Teilen Aethylacetat
gelbst, das Reaktionsprodukt auskristallisieren gelassen, abfiltriert und aus einer Mischung von Aethylacetat und Ligroin umkristallisiert. Das reine 7a-Phenyl-hexahydro-5H~pyrrolo
[l,2-a]imidazol-5-on der Formel
schmilzt bei 129,5°.
NH
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6 A 5
17,8 Teile 3-Benzoyl-propionsäure werden in 125 Teilen
Chlorbenzol suspendiert, worauf man 8 Teile H-Methyl-äthyiendiamin
hinzufügt und das Ganze unter Abdestillieren von Wasser und Chlorbenzol während einer halben Stunde erhitzt. Hierauf
wird das Chlorbenzol im Vakuum entfernt und der Rückstand zuerst aus Aethylacetat und dann aus Ligroin-Aethylacetatgemisch
umkristallisiert. Das reine l-Methyl-7a-phenylhexahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-5-on
der Formel
schmilzt bei 94°. In analoger Weise werden z.B. hergestellt:
a) l-Methyl^a-ip-chlor-phenylJ-hexahydro-SH-pyrrolofl,2-ajJ
imidazol-5-on, Smp. 84 s und
b) l-Methyl-7a-(m-nitro-phenyl)-hexahydro-lH-pyrrolo[1,2-a3
imidazol-5-on, Smp. 129 s 5 ·
ORIGINAL INSFSCTED
909885/1736
23,4 Teile 3-(p-tert.Butyl-benzoyl)-propionsäure und
10 Teile Aethylendiamin werden während 2 Stunden auf 150 -erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Aethylaoetat. Das reine 7a-(p-tert.Butyl-phenyl)-hexahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-5-on der Formel
schmilzt bei"202°.
a) Ta-ip-öhlor-phenylJ-hexahydro-JH-pyrroloCl^-aliaidazol- ,
- 5-on, Smp. 156°f ..
b) 7a-(p-Tol|ri)*hexahydro-5H-pyrroloClt2-a]imigdazol-»5-on# *
Smp. 134i5°| ·
c) 7a-(p-Methoxy-phenyl)-hexanydro-SH-pyrrplo[1,2-a]imidazol-5-on, Stop. 147,6°i
d) 7a-(a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-hexahydro-5H-pyrroloCl,2-a]
imidazol-5-onf Smp. 119,5°;
e) 7a-(o-Hydroxy-phenyl)-hexahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidaaol-5-onf Smp* 200°, und .
f) 7a-(fli-Hitro-phenyl)-hexahydro-5H«pyrrolo[l,2-a]imidazol-
5-on, Smp. 164#5°«
909885/1736
Man erhitzt 25,4 Teile 3-Benzoyl-2-phenyl-propionsäure
mit 8 Teilen Aethylendiamin auf 150 - 170° während 2 Stunden.
Dann zieht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mehrmals mit heissem Ligroin aus, engt die erhaltene Lösung ein und
kristallisiert das ausgefallene Produkt aus Aethylaoetat.
Das reine 6,7a-Diphenyl-hexahydro-5H-pyrrolo[lg2-a]imidazol-5-on
der Formel
schmilzt bei 168°· In analoger Weise wird das 6-Phenyl-7a-(4
* •methoxy-phenyl) -hexahydro-5H-pyrrolo[ 1,2-a] imi&ajsol-5-on
hergestellt, Smp. 150°·
ORIGINAL INSPECTED.
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Man erhitzt 16,4 Teile o-Acetyl-benzoesäure und 7 Teile ·
Aethylendiamin in 120 Teilen Chlorbenzol unter Abdestillieren von öhlorbenzol und dem freigesetzten Wasser während 3 Stunden.
Anstelle von Chlorbenzol kann man auch o-Chlor-toluol oder
ähnliche Lösungsmittel verwenden. Dann engt man die Reaktionslö'sung
im Vakuum ein, verdünnt den Rückstand mit Aethylacetat und lässt über Nacht im Eisschrank auskristallisieren. Das
Reaktionsprodukt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gereinigt. Der Schmelzpunkt des 9b-Methyll,2,3,9b~tetrahydro-5H-imidaz
ο [2,l-a]isoindol-5-on der Formel
liegt bei 112°, In analoger Weise werden erhalten:
a) 9b-Aethyl-l,2,5,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-aJisoindol-5-on,
Smp. 88°;
b) 9b-Bensyl-l,2 15,Sb-^etrahydro-SH-imidazoCa,1-a]isoindol-5-on,
Smp. 1170J .
ο) 1,9b-Dimethyl-1,2,3,9b-1 etrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on,
Smp. 74°, tuid
d) l-Aethyl-9b-methyl-l,2 13 „9b-tetrahydro-5K»ioi5azoC2,1-a:]
isoindol-5-on 6 Smp9 75»5 .
BAD ORIGINAL
903P ,5/ 1?:-S
Man erhitzt 17,8 Teile o-Propionyl-benzoesäure und
11 Teile o-Phenylendiamin in 200 Teilen Ohlorbenzol unter Abdestillieren
von Vasser und Chlorbenzol während einer Stunde· Daraufhin wird das überschüssige Chlorbenzol unter Vakuum
entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Das Destillat erstarrt und wird aus wenig Aethylaoetat umkristallisiert.
Das reine 4b-Aethyl-4b, 5-dihydro-UH-benzo
[4»5]imidazo[2,l-a]i8oindol-ll-on der Formel
schmilzt bei 134 · In analoger Weise wird das 4b-Hethyl-4b,5-dihydro-llH-benzo[4»5]imidazo[2,1-a]isoindol-11-on,
Smp. 182,5°» aus o-Acetylbenzoesäure und o-Phenylendiamin
hergestellt·
90988S/1736
Beispiel 20
v
Kan erhitzt 17 »8 !Teile 3-Benzoyl-propionsäure und 8 Teile
1,3-Propandiamin während 2£ Stunden auf 150 - 160° und reinigt
das erhaltene Produkt durch Umkristallisieren aus Aethylacetat.
Man kann aber auch die Reaktion in Ohlorbenzol unter Abdestillieren des entstehenden Wasser~Ghlorbeneol-Gemisohes durchfuhren* Der Schmelzpunkt des reinen 8a-Phenyl-hexahydropyrrolo[1»2-a]pyrimidin-6(2H)-on der Formel
liegt bei 134°· In analoger Weise werden die folgenden Produkte
erhaltent
a) 8a-(p-Ohlor-phenyl)-hexahydro-pyrroloCl»2-a]pyrimidin-6(2H)-on,
Smp. 125°$
b) 8a-(p-Tolyl)-hexahydro-pyrrolo[lp2-a]pyrimidin-6(2g.)-on,
Smp. 147,5°;
ο) 8a-(p-1erb.Butyl-phenyl).hexahydro-pyrroloC1»2-a]pyrimidin-6(2H)-on, Smp. 178,5°t
d) 8a-(m-01ilor-phenyl)-hexahydro-pyrrÄloE-lt2-a]pyrimidin-6(2H)-on, Smp. 110°;
e) 8a-(m-Tolyl)-hexahydro-pyrrolo[l#2-a]pyrimidin-6(2H)-on,
Smp. 92»5°}
909885/1736
f) 7,8a-Diphenyl-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6(2H)-on,
Smp. 164,8°| ·
g) 8a- (o-Hydroxy-phenyl) -hexahydro-pyrrolo [ 1, 2i-a ] pyrimidin-6(2H)-On,
Smp. 144,5°i
h) 8a-(α,a,a-Trifluor-m-tolyl)-hexahydro-pyrrolo[1»2-a]
pyrimidin-6(2H)-on9 3mp. 97,5°»
i) 7-Phenyl-8a-(p-methoxy-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]
i) 7-Phenyl-8a-(p-methoxy-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]
pyrimidin-6(2H)-on, Smp, 156°}
j) l-Methyl-8a-(p-chlor-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[l,2-a]
j) l-Methyl-8a-(p-chlor-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[l,2-a]
pyrimidin-6(2H)-on, Kp. 151 - 152°/0,05 Torr, und
lc) 1-Aethyl-8a-(p-chlor-phenyl)-hexahydro-pyrrolo[1,2-a]
pyrimidin-6(2H)-on, Kp. 151 - 153°/O,l Torr.
909885/1736
1 ο 4 1J 8 8
19 ρ 2 Teile 4-Benzoyl-buttersäure und 7 Teile Aethylendiamin
werden während 2-Jr Stunden auf 150 erhitzt. Man zieht
mehrmals mit heissem Aethylacetat aus und lässt auskristallisieren»
Durch Umkristallisieren aus Ligroin oder Aethylacetat wird das 8a-Phenyl-hexahydro-imidazo[lp2-a]pyridin-5(lH)-on
der Formel
mit dem Smp. 137 erhalten. In analoger Weise werden hergestellt:
a) 7 ρ7-Dimethyl-8a-phenyl-hexahydro«imidazo[1,2-a]pyridin-5(1H)-OiW
Smp. 99,50J
b) 6,7-Diiihenyl«8a- (p-methoxy-phenyl) -hexahydro-imidazo[ 1,2-aJ
pyridin-5(lH)~onf Smp. 187,5°, und
c) 1-Methyl-8a-phenyl-hexahydro-imidazo[1 s 2-a]pyridin-5(IH)-on,
Kp. 135 - 137°/0,03 Torf.
909885/1736
Es werden 20,8 Teile 3-(p-Anisoyl)-propionsäure und
10 Teile 1,4-Butandiamin in 180 Teilen Chlorbenzol während
2 Stunden so erhitzt, dass etwa die Hälfte des Chlorbenzols abdestilliert· Darauf wird der Rest des Chlorbenzols im Vakuum
entfernt und der Rückstand einige Male mit heiseem Ligroin (Kp.60-9Cf)
ausgezogen und diese Lösung eingeengt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden aus Ligroin umkristallisiert« Das reine
diazepin-7-on der Formel
schmilzt bei 100,2°« In analoger Weise werden erhalten:
a) 9a-Phenyl-oktahydro-7H-pyrrolo[l,2-a]|Ll»33dia2epin-7-Ott,
Smp. 109°» und
b) ga-p-Tolyl-oktahydro-^H-pyrrolo[1,2-a][1,3]diazepin-7-on,
Smpo 104,5°.
ORlGiHAL
909885/1736
Beispiel 23 .
19,2 Teile 4-Benzoyl-buttersäure und 9 Teile 1,3-Propandiamin
werden während 2£ Stunden auf 150 - 160° erhitzt. Das
auf oa. 60° abgelcUhlte Reaktionsgemieoh wird mit heiseem
Aethylaoetat ausgezogen und die erhaltene Lösung über Kohle
geklärt. Beim Einengen fällt das Reaktionsprodukt aus und wird durch Umkristallisieren aus Aethylaoetat gereinigt. Der
Schmelzpunkt des erhaltenen 9a-Phenyl-oktahydro-6H-pyrido [l,2-a]pyrimidin-6-on der Formel
Cu
liegt bei 142,5°· In analoger Weise wird hergestellt:
8,8-Dimetbyl-9a-phenyl-oktahydro-6H-pyrido[1f 2-a]pyrimidin-6-on,
Sap« 120°·
ORIGINAL JNSPECTEO
909885/1736
16,4 Teile Q-Aoetyl-benzoesäure und 8 Teile 1,3-Propandiamin
werden während 2 Stunden auf 150 - 160° erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum destilliert. Das
erhaltene 10b-Methyl-lP3p4pl0b-tetrahydro-pyrimido[2>l-a]
isoindol-6(2H)-on der Formel
0
Ep. 120 - 123 /O9I Torr, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-Benzin bei 64»5 · In analoger Weise werden hergestellt:
Ep. 120 - 123 /O9I Torr, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-Benzin bei 64»5 · In analoger Weise werden hergestellt:
a) lOb-Aethyl-1,3*4»lOb-tetrahydro-pyrimido[2 9 1-a]iaoindöl«
6(2H)-on, Smp. 127,5°5
b) lOb-Benzyl-1»3»4 1 lOb-tetrahydro-pyrimido[2 f1-a]isoindol-6(2H)-oa,
Smp. 131°, und
ο) 1,lOb-Dlmethyl-1,3 »4«lOb-tetrahydro-pyrimidoC 2,1-a]isoindol·
6(2H)-onf Kp. 121 - 123°/OPO5 Torr.
ORIGINAL INSPECTEb
909885/1736
1o4-j88
16j4 Teile o-Acetyl-benzoesäure und 15,2 Teile 1,4-Butandiamin
werden während 3 Stunden auf 160 - 180° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmasse mit Aethylacetat extrahiert
und durch Einengen des Lösungsmittels zur Kristallisation gebracht. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Hb-Methy1-
19 2»3 9 4 9 5 ρ llb-hexahydro-7B- &. 9 3 ] diazepjnof2,1-a] isoindol-7-on
der Formel
liegt bei 136,5 .
909885/1738
INSPECTED
1645887
23ρ2 Teile 2-Benzoyl-cyolohexanoarbonsäure werden mit
100 Volumteilen o-Ohlor-toluol und 7,2 Teilen Aethylendiamin
innerhalb 2 Stunden auf 160° erhitzt» wobei das Reaktionswasser mit einem Teil des o-Ohlor-toluols abdestilliert.
Anschliessend wird die Reaktionsmasse im Vakuum but Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Oyolohexan
und Aethylaoetat umkristallisiert. Man erhält so das
9b-Phenyl-dekahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on der formel
Smp, 136 - 137 . In analoger Weise erhält man bei Verwendung
von 1,3-Pnopandiamin anstelle des Aethylendiamins das
10b-Phenyl-dekahydro-pyrimido[2,1-a]iaoindol-6(6aH)-on
der Porniel
Smp. 169 - 172°.
909885/1736
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen! dadurch gekennzeichnet» dass
man eine Verbindung der allgemeinen Formel I»
ΐ112 ·
-O-H
-1.1 <■>
in welcher
E, einen niederen Alkylrest oder einen gewUnschtenfalls
duroh niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Alkylsulf amoyl- oder Dialkylsulfamoylgruppen, Hydroxyl-,
Nitro-, Amino-, SuIfο-, SuIf amoyl- oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Aryl- oder
Aralkylrest oder einen Heteroarylrest und Wasserstoff, einen gewünschtenfalle duroh Hydroxy1-
oder Aminogruppen, niedere Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Dialky!aminogruppen, Polymethylenimino-
und alkylsubstitulerte Folymethyleniminogruppen mit 5-7 Ringgliedern, eine niedere 4-Alkyl-l-piperazinylgruppe, die Morpholinogruppe oder die Thiomorpholinogruppe substituierten niederen Alkylrest oder einen
gewUnsohtenfalls entsprechend der Definition für B-
substituierten Aralkylrest bedeutet, und
909885/1736
A und B zweiwertigep gegebenenfalls substituierte aliphatischen
cycloaliphatische,, aromatischep araliphatische oder
heterocyclische Reste mit 2-4» aber nicht mehr als 2 zum gleichen Ring gehörendenp Kohlenstoffatomen zwischen
den beiden Valenzen bedeuten und mindestens einer der Reste A und R, an das zentrale Kohlenstoffatom aromatisch
oder heteroaromatisch gebunden ist„
durch Umsetzung einer γ.-9 tf- oder £-Ketocarbonsäure oder eines
Derivates derselben entsprechend der allgemeinen Formel H9
-L
Λ-Lo
Ϊ - X
0
0
in welcher
X die Hydroxylgruppe; Chlor 9 Brom oder eine niedere Alkoxy gruppe oder Alkanoyloxygruppe bedeutet
X die Hydroxylgruppe; Chlor 9 Brom oder eine niedere Alkoxy gruppe oder Alkanoyloxygruppe bedeutet
und R- und A die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
habenp welche Verbindung auch ganz oder teilweise in der tautomeren Form entsprechend der allgemeinen Formel III
Li
1
vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV.
H2H - B - BH - R2 (IV)
in welcher B und R2 die unter der allgemeinen Formel I angege-
ORIGINAL INSPECTED 909885/173 6
ίο45887
Bedeutung habenp herstellt und sie gewünschtenfalls In ein
Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2 ο Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V9
A-O = O
I (V)-
C-NH-B-NH-R2
in welcher R,p R2; A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben und welche auch ganz oder teilweise in der tautomeren Form entsprechend der allgemeinen Formel VI
Rl
fi
0H . (VI)
Q-N-B-HH-R2
vorliegen *kanns wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt und
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls
in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
ORIGINAL 5NSPECTED 9 0 9 P Γ ' / 1 7 ".? 0
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