DE1545636A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 2-Chinolinmethanolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 2-Chinolinmethanolen

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DE1545636A1
DE1545636A1 DE19651545636 DE1545636A DE1545636A1 DE 1545636 A1 DE1545636 A1 DE 1545636A1 DE 19651545636 DE19651545636 DE 19651545636 DE 1545636 A DE1545636 A DE 1545636A DE 1545636 A1 DE1545636 A1 DE 1545636A1
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Description

VERi1AHEEIf ZUR HERSTELLUNG VOH THERAPEUi1ISGH. WIRKSAMEN 2-CHINQLINHETHAiYOLEN
Die Erfindung bezieht sioh auf neue synthetische Verbindungen mit wertvollen entzündungswidrigen Eigenschaften insbesondere f auf N-Mono- und Dialkylcarbamate und -thiocarbamate von · 2-Chinolinmethanolen.
Ziel der Erfindung ist ea, neue und nicht-giftige Verbindungen zu schaffen, die bei Säugetieren eine entzündungswidrige Aktivität ausüben und passive Hautanaphylaxen vermeiden, und die durch ihre jöeschaffenheit frei von unerwünschten Nebenerscheinungen sind, die durch die im allgemeinen für solche Zwecke verwendeten Steroide hervorgerufen werden. Weiter soll die Erfindung den Weg zu nicht-giftigen Mitteln zur Sohmerzlinderung der Symptome solcher Entzündungsvorgänge, wie Arthritis und Purpura zeigen. λ
Erreicht wird dieses Ziel der Erfindung durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
(worin X Sauerstoff oder Schwefel, R, Wasserstoff oder eine
809860/1 "3 '2J
niedermolekulare Alkyl-, R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, R~, R., Rf. und Rg jeweils Wasserstoff, Chlor, xirom, Jod, Fluor, eine i'rifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-, niedermolekulare Alkylthio-, «itro-, Carboalkoxy-, niedermolekulare Alkanoyl-, niedermolekulare Alkanoyloxy-, niedermolekulare Alkanoylamido-, i)i-niedermolekulare Alkylamino-, Jetnylsulfonyl-, Phenyl- oder i-'nenoxygruppe bedeuten) und deren nicht-giftigen, pharmazeutisch verträglichen öäureadditionssalzen, dadurch gekennzeicnnet, daß ein 2-Chinolinmethanol der allgemeinen formel
CH2OH
(II)
(worin R.,, R., R1- und Rg die obige Bedeutung haoen) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer i'emperatur von ungefähr O0C bis ungefähr 1500C mit mindestens ungefähr einem äquivalenten i'eil eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel
(R1)
l'n
'η
(in)
(worin R^, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, η = oder 1 und Z ein Halogen, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe ist) oder eines funktioneilen Äquivalents des Acylierungsmittels umgesetzt wird.
Die angeführten nicht-giftigen pharmazeutisch verträglichen Säureadditicnssalze schließen Salze mit organischen und an-
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organischen Säuren ein, wie balzsäure, .Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, .J-i.leinsaäure, Weinsäure, Zitronensäure, SuIfainidsäure, (xlykolsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure und ähnliche auf dem Gebiet gut bekannten Säuren.
.Bevorzugte Formen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel
worin X Sauerstoff oder Schwefel, H-, Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl- und E2 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten.
Ist in der allgemeinen Formel III η = 0, dann ist das Acylierungsmittel ein Alkylisocyanat oder Alkylisothiocyanat der · allgemeinen Formel
R2 - H. β ο = 0 oder R2 -U = C = S (V)
worin R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt. Wenn η a 1 ist, dann ist das Aoylierungsmittel ein Karbamyl- oder Ihiokarbamylhalogenid (wenn X ein Halogen ist) oder einer seiner Ester (wenn X eine Alkoxy- oder Pheiioxygruppe ist) , der allgemeinen Formel
R1
-C = O oder ^Mf - Q = S (VI)
Rp
9 0 9850/1663 bad orkiw
worin R, Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl- und Rp eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt.
So wird nach einer Ausführungsform der Erfindung das geeigne-.te 2-Chinolinmethanol mit einem Alkylisocyanat oder -isothioiyanat in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonnitril, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Pyridin umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1500C durchgeführt, vornehmlich ungefähr beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder, bei Verwendung von Pyridin, in einem Druckgefäß bei ungefähr 1000C.
Falls gewünscht, kann ein Katalysator, wie ein tertiäres Amin, z.B. Trimethylamin, 'l'riäthylamin, H-Alkylpiperidin, Pyridin oder ein Metallalkoxyd, z.B. Kalium-tert.-Butoxyd verwendet werden.
Anstelle des Alkylisocyanats oder -isothiocyanate können funktionell äquivalente Verbindungen verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen (z.B. durch Erhitzen) in solohe Isocyanate oder Isothiocyanate umgewandelt werden; solche Verbindungen sind Acylazide, S-Alkylthiolcarbamte, S-Alkyldithiocarbamte, und Gemische aus S-Alky!thiocarbamate oder S-Alkyldithiolcarbamate mit Trialkylaminen oder Schwermetallsalzen, wie Silbernitrat.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das geeignete 2-Chinolinmethanol mit einem Säurechlorid der obigen Formel VI in einem Lösungsmittel unter Erhitzen umgesetzt, falls gewünscht. Wenn das Säureohlorid durch einen Ester ersetzt wird, wie dort, wo X in Formel VI eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe darstellt, wird ein Katalysator, wie Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder ein
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Metallalioxid, wie Aluminium-Isopropoxyd oder Kalium-tert.-Bütoxyd verwendet. Die angewandten Bedingungen sind ansonsten wie oben angegeben.
Es ist oben bereits ausgeführt worden, daß gemäß der Erfindung .auoh die funktioneilen Äquivalente der Aoylierungsmittel nach den Formeln V und VI verwendet werden können. Zusätzlich zu den oben genannten funktioneilen Äquivalenten ist ein weiteres Äquivalent die Reaktion von Chinolinmethanol mit Phosgen oder 'i'hiphosgen und einem Amin der allgemeinen formel
(VII)
worin R1 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe und Rp eine niedermolekulare Alkylgruppe ist.
Bei dieser Ausführungsform wird das geeignete 2-Chinolinmethanol in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und, falls gewünscht, wird ein tertiäres Amin als Katalysator zugesetzt oder ein Chlorwasserstoff abspaltendes Mittel. Dann wird Phosgen oder !Thiophosgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder besser unter 100C, zugesetzt. Schließlich wird das Mono- oder Di-niedermolekulare Alkylamin zugeführt, um das gewünschte Produkt zu bilden.
Die in den Verfahren der Erfindung als Reaktionsteilnehmer verwendeten 2-Chinolinmethanole werden meist aus den entsprechenden Ohinäldinen hergestellt. So wird das geeignet substituierte 2-Chinaldin (2-Methylchinolin) mit Selendioxyd zu dem substituierten 2-Chinaldehyd (2-Chinolinaldehyd) oxydiert nach den allgemeinen Verfahren, die z. B. von Brown et al., J. Chem. Soo», 1951. 1145-1149; O.A. ^4, 62807} C.A. 54. 77071} O.A. 52, 6543b; und V. Ramsey, J. Amer. Pharm. Assoc, 40,564 (1951) beschrieben wurden. Das substituierte 2-Chinaldehyd wird durch Reaktion mit
9 0 9 8 5 0 /1 6 6 3 ßACr ORK5INAL
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i'ormaldehyd in einer gekreuzten Cannizzaro-Reäktiön in das sbustituierte 2-Chinolininethanol durch die allgemeinen Verfahren, die z.B. von Campbell et al., J. Amer. Gi.emi üöc-, 68, 1851 (1946); von Phillips, JY Amer.- Chem. uoc.y^68y 2pbB (1946); und von Radionov et al. , CA. 2ä» 4b06 (!945) und 40, 4066 (1946) beschrieben wurden, urei'nach wahl wird das 2-Chinaldehyd zu 2-Chinolinmethanol durch Alüfflinium-Isopropoxyd reduziert (nach McDonald, J. Amerv Ciienü boc*, 69 1219 (1^47) oder durch katalytische Hydrierung, siehe Aren. Pharm. 292, 682-690 (1959) oder durch Reaktion mit Lithium-Aluminium (nach Ohem. J3er. 85, 152-159 (1952).
iiach einem anderen Verfahren wird ein geeignet substituiertes 2-Chinaldin, wie in C/£,A. 4jj, 2055h angegeben oder nach dem Verfahren von -Brown et al., J. Chem. Soc., 1951, 1145-1149 oder durch Reaktion mit il-Bromsuccinimid in der üblichen Y/eise (z.B. O.a. 5,2, ^124e), umgeviandelt in 2-drommethylchinolin, das dann in das gewünschte 2-Cninolinmethanol umgewandelt wird, wie durch reaktion mit alkoholischem Silberniurat nacn Hammich, J. Ghem. 3oc, 1926, 1302. --■ ' ' ■
Zusätzlich werden geeignet substituierte 2-GhinOlincarbonsäure i^ster oder -azide zu den gewünschten 2-Chinolinmethanolen durch ein komplexes .udetall-Hydrid (z.B. Litiiiuia-Aluminium-Hydrid, Di-Isobucyl-Aluminium-Hydrid, uatrium-Borhydrid) re-• duziert nach Kaslow et al., J. Ürg. Chem. 18, 55-58 (H53) oder Rosenmund et al,, Ber. 85, 152 (1952) oder Barnes - et ""alt-, J. Amer. Chem. Soc, 75, 3830-3831 (1953). ri
nach einem anderen Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Chinolinmethanolen wird das entsprechende Chinaldin mit 30?t-igem "asserstoffperoxyd in iiisessig erhitzt und dann nach den Anweisungen von Boekelheide et al., J. Amer. Chem. Soc, 76, 1286-1291 (1954) mit Essigsäureanhydrid behandelt, um das Acetat zu bilden, woraus das gewünschte 2-Chinolinmethanol durch Hydrolyse mit Salzsäure erhalten wird.
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Obige Bezugnahme auf einen Auszug in den "Chemical Abstracts" schließt als iteferenz den vollen i'ext der Veröffentlichung oder des fatent3 des Auszuges ein und auch jede treffende in soloher Veröffentlichung oder Patent genannten Bezugnahme.
Der Ausdruck "niedermolekulare Alkylgruppe, wie er hier verwendet wird, bezieut 3ich auf graaketuige und verzweigte gesättigteeinwertige alipnatische Kohlenwasserstoffradikale mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, z.B. ^ethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, normales, sekundäres und tertiäres Butyl, Amyl, Decyl usw.
Die bevorzugten niedermolekularen Alkyl-üruppen sind diejenigen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Ähnlich beschränkt der Ausdruck "nldermolekulare Alkoxy- und niedermolekulare Alkylaminogruppe den Alkylanteil der Radikale auf die gleiche oben definierte Alkylgruppe.
Die Verbindungen, die man nach dem Verfahren dieser Erfindung erhält, sind nützlich bei der Behandlung von Sierkrankheiten, besonders auch höherer Lebewesen, wie des Menschen, von Pfer-den, Hunden usw. Die Verbindungen sind besonders nützlicn bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, einschließlich rheumatischem lieber, ächönleinsche Krankheit, rheumatische Arthritis, Angina pectoris und bei der Behandlung der Hypersekretion von Sekretionsdrüsen, wie der Schweißdrüsen. Die üützlichkeit der vorliegenden Verbindungen wird durch das Fehlen von steroidalen riebenwirkungen und den Mangel an die Monoaminoxydase hemmender Aktivität vergrößert.
Die Verbindungen werden den betroffenen Wirten in Mengen von 2 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht und pro Tag eingegeben. Die gewöhnliche Dosis beträgt von ungefähr 5 bis 30 mg pro Kilogramm und pro Tag. Die Verbindungen können parenteral und, vorzugsweise, oral eingegeben werden. Die Verbindungen können oral in der hergebrachten form, d.h. als Tabletten, Kapseln
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Suspensionen und dergleichen eingegeben werden. Die Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung können auch in einer Dosis mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln einschließlich schmerzlindernder Mittel und der Steroide, die auch in der Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet werden, eingegeben werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Gelsiusgraden angegeben.
BEISPIEL 1
2-Chinolinmethanol.- Ein Gemisch aus 6.1 g (0.16 Mol) Lithium Aluminium-Hydrid (Metall-Hydrides Inc.) und 700 ml trockener Äther wurde während zwei Stunden in einem Soxhlet-Apparat, der 25.0 g (0.159 Mol) Chinolin-2-Aldehyd in der Extraktionskammer enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Eeaktionsgemisch wurde mi,t 15 ml gesättigtem wäßrigem Magnesiumsulfat gerührt; die unlöslichen Salze wurden durch iPiltern entfernt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat blieb ein rotes Ul zurück, das unter Vakuum destilliert 8.3 g 2-Ghinolinmethanol als ein farbloses öl ergab. Siedepunkt» 136-139 G bei 1.4 mm.
2-Ohinolinmethanol-u-Methyloarbamat.- Ein Gemisch aus 5.0 g (0.031 Mol) 2-Chinolinmethanol, 40 ml Pyridin und 2.9 g (0.051 Mol) Methylisocyanat wurde eine Stunde lang in einer Druckflasche in einem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Äther aufgenommen und mit vier 100-nil-Portionen Wasser extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und gefiltert. Die Entfernung des Äthers und das Zerreiben mit 40 ml niederen Alkanen ("technisches Heptan-B") ergab 1.65 g (24 fo) 2-Chinolinmethanol-N-Methylcarbamat als Nadeln, Schmelzpunkt j 79-840C; nach dreimaligem Umkristalli/sieren wurde aus einem Äther-"technisches Heptan-3"-Gemisch 1.00 g des Produktes als farblose nadeln erhalten; Schmelzpunkt: 94.5-95.0°.
909850/1663 "9^
Das Inirarot-üpektrum (KBr) zeigte das Carbamat-Carbonyl bei 1725 om" , während das nukleare magnetische .Resonanz (.lJIuK)-Spektrum (CI)Ul.,) ein aromatisches Uuster hatte bei ü.3 bis 7.2 ppm (parts per million) ^bn), -CH2- und -mi- bei 5.5 bis ppm (3H), und das -CH^-Dublett bei 2.8 ppm
Analyse : Errechnet C-v^H-, „u'pOp ' ^ = -^·95;
Gefunden : u = 12.60
Diese Verbindung wurde in der nachstehend beschriebenen »eise auf ihre die passive hautanapnylaxe vernindernde 'wirkung geprüft.
Im ileerscnweinchentest wurden 2 ml der Versuchslösung oaer -suspension in 0.9 >-ib'er »Salzlösung auf der einen Seixe des rasierten Bauches weiter ^leersonweinchen mit einem Gewicht von 250-300 g subkutan injiziert. Eine halbe Stunde später wurde eine intradermale Injektion mit 0.1 ml einer 1:2500 Verdünnung eines handelsüblichen Kaninchen AntieierarDumin-berums in 0.9>iger Salzlösung in das Zentrum der subkutanen Injektion vorgenommen. Eine gleiche Injektion wurde auch auf der entgegengesetzten Seite des Bauches gemacnt, wo keine örtliche Behandlung erfolgt war.
Vier Stunden später wurde ein }0 ml einer tfärbelösung aus ι
0.5?6 Eieralbumin und 1.0$ Evans Blue in Q.S'p-igev Salzlösung intravenös eingespritzt. Eine anaphylaktische Reaktion mit folgendem G-efäßschaden zeigte sich durch ein Extravasat des Evansblues aus der Zirkulation als ein klar abgegrenzter blauer Fleck. Da das Evansblue proteingebunden ist, mußte der Schaden an den Gefäßwänden groß genug sein, um durch Abgabe von Protein eine positive Reaktion zu geben.
Die vollständige Verhütung jeglicher Blauverfärbung in der Haut wurde als das Kriterium der Wirksamkeit verwendet. Mach dem Tod des x'ieres und nachdem ihm die Haut abgezogen war,
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BAD ORSQ)NAL
wurde aeren Jnterseite, als sie von allem Jnteruautgeweoe befreit· war, unuerdUcLc.
i3ei einer Konzentration von 0.15/° stoppte diese Verbindung die Reaktion in zwei von drei ü'ällen vollständig, die Reajcion wurae bei Keiner der drei ^ontroilen, d.h. auf den unoenandelten oeiten, gestoppt.
"Da aucn Anti: iataminica in ooi-.ein Versuen aKtiv sind, wurde die Verbindung auf isolierten .iieerscnweincnen-.^ruajndarm-nautstreifen auf inre r'änigkeit geprüft, die spasrnogene Reaktion auf riiatamin zu blockieren und wurde als Demerkenswert inaictiv bei einem Spiegel bis zu jO meg al im xsad gefunden.
Die allgemeine Arbeitsweise von xieisyiel 1 wird wiederholt, außer, daß das IJetnylisocyanat durch, eine äquimolekulare ^enge von n-ilethylcarbamylcnlorid ersetzt wird, x.ach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Ather-"tech..isches Heptan-ii"-1SeLr;i3ch ernält man 2-Gninolinmethanol-^-iIetnylcarbamat; ociim^lzpunkt: 94.0-95.O0C. " ■ .
BEISPIEL 3
Die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, außer, αειώ aas ^etnylisocyanat durch eine äquimoleiculare ^en&e von ilethylisothiocyanat ersetzt wird. Das ProduKt erweist sich durch seine Infrarot- und iJMR-Spektren als 2-Ghinolinmethanolii-Methylisothiocyanat.
BEISPIEL 4
Ein Gemisch aus je einem Mol 2-Chinolinmethanol und li,i!f-Dimethylcarbamylchlorid wird eine Stunde lang in zehn Volumina Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird durch Destillation unter
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Vakuum entfernt, der Rückstand in alkalischem wasser gerührt und mit Chloroform extrahiert.
toaoh dem Entfernen des Chloroforms und dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt, 2-Chinolinmetnanol-ii,il-Dimetnylcarbamat, das durch Reaktion mit einem I«Iol Salzsäure in sein Hydrocnlorid umgewandelt wird. Die Struktur des Produktes wird durch sein Infrarot-Spektrum {Gsltbamyl-Carbonyl) und nUR-Spektrum bestätigt.
BEISPIEL 5
Es wird gearbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben mit folgendem Unterschied : Anstelle des 2-Chinolinmethanols werden, Aquimolekularmengen von 3,4-Dichlor-2~Chinolinmethanol (CA. £5, 243Q)-, 3,8-Dimethyl~2-Chinclinmethanol CCA. .34» 62808) und 4-kethyl-2-Chinolinmethanol (CA. 50,, 13926d), verwendet. Eb entstehen 3,4-Dichlor-2-Chinolinmethanol-Ii-Üethylcarbamat, 3,8-Dimethyl-2-Chinolinmethanol-ii-^ethylcarbamat bzw. 4-^ethyl-2-Chinolinmethanol-iJ-kethylcarbamat, Produkte, deren Strukturen durch ihre Infrarot- und MNR-Spektren bestätigt werden.
BEISPIEL 6
Es wird wiederum wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet mit folgendem Unterschied : Das Methylisocyanat wird durch äquimolekulare Mengen von Äthyl-, Isopropyl-, sekundäres Butylisocyanat und Äthylisothiocyanat ersetzt. Es entstehen ii-Äthylcarbamat, W-Isopropylcarbamat, ii-sek.-Butylcarbamat bzw. -Ii-Äthylhiocarbamat, Produkte, deren Strukturen durch die Infrarot- und MR-Spektren bestätigt werden.
BEISPIEL 7
Es wird gearbeitet wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß Gas Chinölin-2-Aldehyd (2-Chinaldehyd) durch äquimolekulare ...engen folgender Verbindungen ersetzt wird s
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" 12"
8-uitro-2-Chinaldehyd (CA. 20, 2862 ), 3-Acetamid-2-Ciiinaldehyd (CA. 40, 18392), b,7-Dimethoxy-2-Chinaldehyd (CA. 57.» 62661), 3,8-Dimethyl-2-0hinaldehyd (CA. 34, 62807), 3,8-Uimetnyl-t3-^itro-k-Ghinaldehyd (G.A. 34;» 8-Äcnyl-^-Ghinaldehyd (,CA. J3£, 2895^), 8-.Jethoxy-2-Chinaldehyd kCA. ^0, 2592h), 3-:dethyl-2-Chinaldehya (CA. 47, X702i;, 4-i.:ethyl-2-Chinaldehyd (CA. 47, 3312c j, 6-l,lethyl-2-Chinaldehyd (CA. 44, b868f), 8-Iuethyl-2-Ghinaldehyd (CA. ^, 13244b), 4,7-Mohlor-2-Chinaldehyd (CA. 51, 11351c), 7-L;etnyl-2-Chinaldehyd (CA. 51, 7368e), 6-ijrom-2-CMnaldehya (CA. 5.2, 9123h), 6-Cnlor-2-Chinaldehyd (CA. 52., 9123h), 7-Chlor-2-Chinaldehyd (CA. bl, 9123h), 8-Chlor-2-Chinaldehyd (.CA. _5£, 9123h), 6-Methoxy-2-Chinaldehyd (CA. 52, 9123h), 6,7-Dimethoxy-4-Phenyl-2-Ghinaldehyd (CA. 5_3, 9225d), 6-Äthoxy-2-Chinaldehyd (CA. .5Ji, 21953d), b-iiethyl-2-Chinaldehyd (CA. 54;, 7707i), 5,8-Mmethoxy-2-Chinaldehyd (CA. ^6, 8689i), 6-iiitro-2-Ghinaldehyd (CA. 5±, P4739e) und
(CA. 51, 6543b).
Es entgehen :
8~lJitro-2-Ghinolinmetiianol-i1i~Methylcarbamat, 3-Ac et amid-2-Chinälinme thano l-li-üethylcarbamat, 6,7-Dimethoxy-2-Chinolinmethanol-ii-Me thylcarbamat, 3,8-Dimethyl-2-Ghinolinniethanol-ii-Me thylcarbamat, 3,8-Dime thyl-5-Nitro-2-Chinolinme thanol-li-iüethylcarbamat, 8-Äthyl-2-0hinolinmethanol-i\i-Methylcarbamat, 8-Methoxy-2-Ghinolinmethanol-N-Methylcarbamat, 3τMethyl-2-Chinolinmethanol-lί-Methylcarbamat, 4-Me thy 1-2-Chinolinmethanol-IT-Me thylcarbamat, 6-Methyl-2-Chinolinmethano1-N-Methylcarbamat, S-Methyl^-Ohinolinmethanol-N-Methylcarbamat,
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4,7-Dioh.lo r-2-Chino Iinme thano1-Λ -lie thy lc ar oamat, T-ilethyl-^-Chinolinmethanol-iJ-iilethyloarDamat, 6-Brom-2-Caino Iinme thano 1-iv-iIethyloarDamat, b-Gnlor-S-Chinolinmethanol-ii-JIethylcarbamat, 8-0hlor-2-Chino Iinme thanol-i.'-i'iethylcarbamat, 6-Lie thoxy-2-Ghino Iinme thano 1-ii-iIethylcarbamaT., 6.,7-Dinietn-oxy-4-Phenyl-2-ChinolinmetJianol-iiJ-Uethylcarbamat, 6-Athoxy-2-Chinolinmethanol-ii~IiIethylcarbamat, S-Methyl^-Chinolinmethaaiol-i'i-liethylcarbamat, 5,ö-Dimethoxy-2-Ghinolinmethanol-χ^-Iύethyloarbaίnat,
6-iiJiT:ro-2-Ghinolinmethanol-^-:.iethylcarbama'C, bzw. λ
5-Gnlor-7-Jod-8-Liethoxy-2-Ghinolinme thano l-ivi-..le tnyloarbaijiat.
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Claims (6)

Uünchen, den M/7992 1 5 i,c ι. '>, 6 October lcj65 AiE^ i'A..SPr/ü Chi
1) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch nützlichen Verbindungen der allgemeinen -ü'ormel
(worin X Sauerstorf oder Schwefel, R-, V/aa^erstofχ oder eine niedermoleiCilare AlKyI-, Rp eine niedermolekulare AlKylgruppe ist, H5, R., R^ una R^ jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, eine irifluormetnyl-, niederaioleiculare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-, ntlrmoleKulare Alkylcnio-, n'Itro-, Carboalkoxy-, niedermolekulare Alkanoyl-, niederaiolekulare Aikanoyloxy-, niedermolekulare Alkanoylamido-, Di-riiedermolekulare Alkylamlno-, iJethylsulionyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeuten) und deren nicht-giftigen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Ghinolinmethanol der allgemeinen i'ormel
CH2OH
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$40
'%' - 15A5R36
(worin R.,, K., R,- und H- die obige Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr^ O0O bis ungefähr 1500C mit mlndeijtens ungefähr einem äquivalenten ieil eines Acylierungsmictels der allgemeinen formel
= X
(worin E-,, H2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, η = oder 1 und L. ein Halogenr eine Alkoxy- oaer Phenoxygruppe ist) ™ oder eines funktioneilen Äquivalents de3 Aoylierungsmittels umgesetzt und das gebildete Produkt aus dem keaktionsgemison abgetrennt wird.
2) Verfahren nacn Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Chinolinmethaiiol mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel
(worin E2 eine niedermolekulare Alkylgruppe ist) zu 2-Cninolinmethanol-itf-niedermolekularem Alkylcarbamat umgesetzt wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-0hinolinmethanol mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel
ρ — JM = \j — D
(worin Rp eine niedermolekulare Alkylgruppe ist) zu 2-0hinolinmethanol-li-niedermolekularem Alkylthiocarbamat umgesetzt wird.
4) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart tertiärer Amine oder Metallalkoxyde als Katalysatoren ausgeführt wird.
9 0 9 8 5 0 /1663 ßAD JD^Sff*
5) Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Ghinolinmethanol mit einem Karbamyl Halogenid oder einem seiner Ester der allgemeinen Formel
ti
(worin R, Wasserstoff, eine niedermolekulare Alkylgruppe, Rp eine niedermolekulare Alkylgruppe und Z Halogen, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeuten) zu einem Produkt der allgemeinen Formel
,R1
11 /"1 R2
(worin R1, R2, R,, R^, haben) umgesetzt wird.
R,- und
die oben angegebene Bedeutung
6) Verfahren nach Anspruch 5f dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe ist und die Reaktion in Gegenwart you Säuren und Metallalkoxyden als Katalysatoren durchgeführt wird.
Bad
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