DE1545597B - l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyOpiperidine, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyOpiperidine, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
HO
(D
20
in der R eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel II
30
HO
R (II)
35
40
in der R die obige Bedeutung hat, entweder mit 3-Chlor- öder 3-Brom-cyclohexen in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ihre
Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfsstoffen. .
50
Es wurde gefunden, daß Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
HO
(I)
65 HO
15
(H)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder mit 3-Chlor-oder 3-Brom-cyclohexen erhalten
werden.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und
einer schwachen Base, beispielsweise Natriumbicarbonat, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und
1500C. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis
1:1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Alkylierungsmittel im Überschuß angewendet.
Als Lösungsmittel werden Alkohole oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran
bevorzugt.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches
Säureadditionssalz umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder
organischen Säure, wie Mineralsäuren, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure oder Propionsäure.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen dienenden sekundären Piperidinderivate erfolgt nach
bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in den Chemischen Berichten, Bd. 74, S. 1433 (1941), der
deutschen Patentschrift 679 281, der schweizerischen Patentschrift 236 312 oder der USA.-Patentschrift
3 004 877 beschrieben sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte können beispielsweise die folgenden Ausgangsverbindungen
verwendet werden.
I 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-acetyl-piperidin, 2050C
II 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin,
223° C
II 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin,
223° C
III 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin · HCl, 2440C
IV 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin · HCl, 192° C
Die neuen Piperidinderivate zeichnen sich durch eine starke morphinantagonistische Wirkung aus;
einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen
Substanzen können daher in der Humanmedizin als nicht suchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu
suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oder Ketobemidon, Verwendung finden.
Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten.
Vergleichsversuche
A. Analgesie
A. Analgesie
Die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden auf ihre analgetische Wirksamkeit nach der
Methode der »heißen Platte« (vgl. J. Pharmacol. Exp.
Therap, 80 [1944], 300) untersucht. Bei diesem Versuch
werden Mäuse auf eine 55° C heiße Platte gesetzt und die Zeit gemessen, die bis zum Auftreten
von Schmerzsymptomen (Lecken der Pfötchen, Fluchtversuch) verstreicht. Als ED100 wird diejenige Dosis
bezeichnet, die eine Reaktionszeit-Verlängerung um 100% bewirkt.
Verbindung
ED100, mg/kg, Maus s.c.
l-(Cyclohex-2-enyl>4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin
Pentazocin [1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,1 l-dimethyl-3-(3-methylbut-2-en-yl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol]
4,5
8,0
4,5
Bis 100 mg/kg keine Wirkung festgestellt in Übereinstimmung mit der
Literatur (vgl. N. B. Eddy und
E. L. May, Synthetic Analgesics,
Part IIB, Tabelle S. 169, Verbindung
52.20)
Literatur (vgl. N. B. Eddy und
E. L. May, Synthetic Analgesics,
Part IIB, Tabelle S. 169, Verbindung
52.20)
B. Antagonismus
Pentazocin (NIH 7958, UM 381) wird im Addendum zum Report der 24. Tagung des »Comittee on
Drug Dependence and Narcotics« (1962), Tabelle 1-4 als »not an antagonist« klassifiziert.
Demgegenüber wird l-(Cyclohex-2-enyl-4-(3-hydroxyphenyl) - 4 - methoxycarbonyl - piperidin (NIH
8285, UM 659) im Addendum 1 zum Report der
29. Tagung des gleichen Comittees als »Nalorphinelike
antagonist, about 80 times less potent« bezeichnet.
C. Krampfwirkung
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-carbonyl-piperidin
und Pentazocin wurden adulten Kaninchen in steigenden Dosen s. c. injiziert und
das Verhalten der Tiere beobachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Übersicht zusammengestellt:
| Dosis S.C. | Tier Nr. |
Erfindungsgemäße Verbindung | Tier Nr. |
Pentazocin |
| 10 mg/kg | 1 | keine Wirkung | 1 | keine sichere Wirkung |
| 2 | keine Wirkung | 2 | keine sichere Wirkung | |
| 3 | keine Wirkung | 3 | Ataxie | |
| 4 | kurzdauernde Krämpfe | |||
| 20 mg/kg | 1 | keine Wirkung | 1 | kurze Krämpfe, Ataxie |
| 2 | keine Wirkung | 2 | Bauchlage, Motorik einge schränkt |
|
| 30 mg/kg | 1 | keine Wirkung | 1 | 30 Minuten Krämpfe |
| 2 | 3 Minuten Krämpfe | 2 | 30 Minuten Krämpfe | |
| 3 | 5 Minuten Krämpfe | 3 | 40 Minuten Krämpfe | |
| 4 | 5 Minuten Krämpfe | |||
| 50 mg/kg | 1 | 3 Minuten Krämpfe |
Die erfindungsgemäße Verbindung wird von den Kaninchen besser als Pentazocin vertragen, die
krampferzeugende Wirkung von l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3 -hydroxyphenyl)-4-methoxy- carbonyl - piperidin
ist deutlich geringer.
D. Wirkung auf die Atmung beim Hund
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxy-carbonyl-piperidin:
Unter Pentobarbital-Narkose wurde die Atemfrequenz registriert. 1 bis 10 mg/kg
beeinflussen bei I.v.-Injektion nicht die Atemfrequenz,
30 mg/kg i. v. erhöhen die Atemfrequenz um 20 bis 64%.
Pentazocin: Die atemdepressive Wirkung ist literaturbekannt
(vgl. L. S. Harris, Arch. Exp. Pathol. Pharmac, 248, 426 [1964]).
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern:
l-(Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid
2,72 g (0,01 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid,
2,1 g (0,025 Mol) Natriumbicarbonat und 1,8 g (0,011 Mol) 3-Bromcyclohexen
werden in 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und
Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt
und die vereinigten Chloroformlösungen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Rohbase, die als solche kristallisiert oder in ein Salz
übergeführt werden kann.
Zweckmäßiger ist aber eine vorherige Reinigung durch Filtration über Aluminiumoxyd (neutrales Aluminiumoxyd
der Aktivität II). Hierzu wird die rohe Base in 20 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter
Nachwaschen mit Chloroform über eine Chromatographiersäule mit 75 g Al2O3 filtriert. Das Filtrat
enthält die reine Base, die kristallisiert oder in ein Salz verwandelt wird. Zur Bereitung des Hydrochloride
geht man z. B. folgendermaßen vor: Der Verdampfungsrückstand des Chloroformfiltrats wird mit
20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 4 ml 2,5normaler äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit
Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, welches nach Kühlen abgesaugt und
mit Äther gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 2,4 g = 71% der Theorie. Nach Umkristallisation
aus Äthanol/Äther erhält man die analysenreine Substanz vom Fp. 215° C.
l-(2-Cyclohex-2-enyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid
: 12,33 g (0,01 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin,
l,56g(0,015 Mol) Soda und l,8g(0,011 Mol) 3-Bromcyclohexen werden in 35 cm Äthanol 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 2,05 g = 58 % der Theorie vom Fp. 202° C.
Analog der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
| 20 | Beispiel | 4 | 30 | Verbindung | Analog Beispiel |
Aus | Fp. 0C |
| beute % der |
|||||||
| 25 3 | l-(Cyclohex-2-enyl)- | Theorie | |||||
| ■J | 4-(3-hydroxyphenyl)- | ||||||
| 4-acetyl-piperidin- | |||||||
| hydrochlorid | 2 | 234 | |||||
| l-(Cyclohex-2-enyl)- | 68 | ||||||
| 4-(3-hydroxyphenyl)- | |||||||
| 4-äthoxycarbonyl- | |||||||
| piperidin-hydrochlorid | 1 | 209 | |||||
| 78 | |||||||
Claims (1)
1. 1 - (Cyclohex - 2 - enyl) - 4 - (3 - hydroxyphen yl)-piperidine
der allgemeinen Formel I
in der R eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze
wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen.
Nach der Erfindung können die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung
eines sekundären Piperidinderivats der allgemeinen Formel II
Family
ID=
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