DE1543852A1

DE1543852A1 - Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen

Info

Publication number: DE1543852A1
Application number: DE19661543852
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Minato
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1965-04-01
Filing date: 1966-04-01
Publication date: 1970-03-05
Also published as: BR6678349D0; CH505815A; FR5476M; SE341182B; BE678883A; NL6604345A; BR6678384D0; GB1081647A; NO118923B; DK119507B; US3432486A

Description

• ι . .

Belegexemplar

Shionogi & Co, Ltd., Osaka, Japan

Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen. Grundlage für dieses Verfahren ist eine neuartige Eeaktion. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind auch Furanverbindungen mit Steroidstruktur erhältlich, die für pharmazeutische Zwecke, als Zusätze zu Nahrungsmitteln und als Tierfutterzusätze geeignet sind oder in solche Stoffe übergeführt werden können.

Über die Herstellung von Furanverbindungen wurde bereits in zahlreichen Arbeiten berichtet. Die meisten dieser bekannten Verfahren werden jedoch unter so scharfen Bedingungen durchgeführt, daß sie auf Verbindungen mit instabilen oder komplizierten Strukturen oder verschiedenen funktioneilen Gruppen nicht mit Erfolg angewandt werden können und daß die Ausbeuten auf niedrige Werte beschränkt sind. Ferner sind den nach solchen bekannten Verfahren herstellbaren Furanverbindungen hinsichtlich ihrer Struktur durch die verfügbaren Ausgangsstoffe Grenzen gesetzt. So

009810/1788 . bad⁰

sind diese Verfahren insbesondere zur Ausbildung (1) eines Furanrings in einer bestimmten Position von Stoffen, die aus großen Molekülen bestehen oder eine komplizierte Struktur aufweisen, (2) einesFuranrings, der verschiedene Substituenten in bestimmten Positionen aufweist und (3) von Furanverbindungen, die weitere funktionelle Gruppen enthalten, ungeeignet.

Nun ist zwar der γ-Lactonring ein 5-güedriger heterocyclischer Ring mit einem Ringsauerstoffatom, seine direkte Umwandlung in den Furanring ist jedoch bisher nie gelungen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man α,ß-ungesättigte γ-Lactone mit bestimmten Arten von Aluminiumverbindungen reduzieren und dadurch entsprechende Furanverbindungen erhalten kann. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen zeichnet sich besonders durch milde Reaktionsbedingungen, breite Anwendbarkeit und hervorragende Ausbeuten aus. Außerdem wurde gefunden, daß man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine bestimmte Klasse neuer Steroid-Furan-Verbindungen herstellen kann, die bemerkenswerte Pharmakologieehe Wirksamkeit'aufweisen.

Erfindungsgemäß wird eine α,β-ungesättigte γ-Lactonverbind ung mit einer Aluminiumverbindung reduziert. Diese Reaktion ist in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt, in dem lediglich die wesentlichen Teile angegeben sind:

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BAD ORIGINAL

Dae erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein auf ot, ß-ungesättigte γ-Lactonverbindungen anwendbar. Man kann daher aliphatische, alicyclische und heterocyclische Verbindungen, die gegebenenfalls einen oder mehrere aromatische Substituenten aufweisen können, als Ausgangsstoffe verwenden, sofern sie ein α,ß-ungesättigtesγ-Lactonring-Systera enthalten. Der Lactonring kann in beliebigen Stellungen substituiert und auch mit einem alicyclischen oder heterocyclischen Ring anelliert sein." Auch wenn die Ausgangsstoffe weitere funktionelle Gruppen enthalten, läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren erfolgreich anwenden, da die Umsetzung unter außerordentlich milden Bedingungen verläuft. Aus den; gleichen Grund eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders für die Herstellung von Furanverbindungen mit großen Molekülen, beispielsweise aus der Klasse der Terpene, der Alkaloide oder der Steroide, und anderer synthetischer Furanderivate mit großen Molekülen. Für die Herstellung der erfiii(Jungsgc,.iäß verwendeten, α,β-ungesättigten γ-Lactonverbindungen sind verschiedene Verfahren bekannt. Ein typisches Beispiel für die üblichen Verfahren ist -da3 Enaminverfahren, das im folgenden kurz beschrieben und in einem Beaktionsschema dargestellt wird. Man stellt aus einem Keton ein Snamin, sura Beispiel ein Pyrrolidin-Enamin her, alkyliert mit einem a-Halogencarbonsäureester, hydrolysiert anschließend und behandelt die erhaltene Ketonsäure unter Erwärmen mit Acetanhydrid und. Natriuraacetat.

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R-CH-COOR¹

CH-COOR¹

Hydrolyse

1
CH-COOH

Acetanhydrid Natriumacetat

Im vorstehenden Reaktionsschema» in dem nur das Wesentliche dargestellt ist, bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest oder dergleichen, R* einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom.

Zur Herstellung von Puranverbindungen behandelt man erfindungsgemäß die als Ausgangsstoff verwendete α,ß-ungesättigte γ-lactonverbindungen mit einer Aluminiumverbindung der Formel

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BAD ORIGINAL

-.5 - " '■■■■'

worin M ein Alkalimetall, R einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest, η 0 oder 1 und m eine ganze Zahl von 0 bis 3, wenn η gleich 0 ist, und eine ganze Zahl von 0 bis 4, wenn η gleich T ist, bedeutet, in einem inerten lösungsmittel in einem weiten !Temperaturbereich von etwa -80 ⁰G bis zur Bückflußtemperatur.

Zu Beispielen für verwendbare Aluminiumverbindungen gehören u. a. Lithiumaluminiumhydrid·, Methyllithiumaluminiumhydrid, Äthyllithiumaluminiumhydrid, Propyllithiumaluminiumhydrid, Isopropyllithiumaluminiumhydrid, Butyllithiumaluminiumhydrid, Isobutyllithiumaluminiumhydrid, Diäthyllithiumaluminiumhydrid , Diisopropyllithiumaluminiumhydrid, Tripropyllithiumaluminiumhydrid, IriisobutyHithiumaluminiumhydrid, Tetraäthyllithiumaluminium, Methoxylithiumaluminiumhydrid, Äthoxylithiuraaluminiumhydrid, Propyloxylithiumaluminiumhydrid, Isopropyloxylithiumaluminiumhydrid, Butyloxylithiumaluminiumhydrid, Isobutyloxylithiumaluminiumhydrid, Dirnethoxylithiumaluminiumhydrid, Dipropyloxylithiumaluminiumhydrid, OJriäthoxylithiumaluminiumhydrid, Triisopropyloxylithiumaluminiumhydrid, Lithium-, aluminiumtetrabutyloxyd, Aluminiumhydrid, Methy.!aluminiumhydrid, Äthylaluminiumhydrid, Propylaluminiumhydrid, Isopropylaluminiumhydrid, Buty!aluminiumhydrid, Isobutylaluminiumhydrid, Diäthy!aluminiumhydrid, Diisopropy!aluminiumhydrid, Q?ripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Methoxyaluminiumhydrid, Äthoxyaluminiumhydrid, Propyloxyaluminiumhydrid, Isopropyloxyaluminiumhydrid, Butyloxyaluminiümhydrid, Isobutyloxyaluminiumhydrid, Dimethoxyaluffliniumhydrid, Dipropyloxyaluminiumhydrid, Aluminiumtriäthoxyd und Aluminiumtriisopropyloxyd. Von diesen Aluminiumverbindungen werden als Reduktionsmittel niedere Dialkylaluminiumhydride (zum Beispiel Diäthy!aluminiumhydrid, Diisopropylaluminiumhydrid, Diisobuty!aluminium-

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hydrid) und niedere Aluminiumtrialkyle (zum Beispiel Triisopropylaluminium, Triisobutylaluminium) wegen ihrer guten Wirksamkeit am meisten bevorzugt. In vielen Fällen können die gewünschten Furanverbindungen mit diesen reduzierenden Mitteln in nahezu quantitativen Ausbeuten hergestellt werden. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind flüssige Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Petroläther, Benzin, Ligroin, Benzol und Toluol, oder Äther, zum Beispiel Diäthylather, Dipropyläther, Dibutyläther, Biäthylenglycoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan. Das erfindungsgeniäße Verfahren kann in einem weiten Temperaturbereich von etwa -80 C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise wird die Reduktion jedoch bei -50 bis -10 ⁰O vorgenommen. Es wird außerdem bevorzugt, die Reduktion unter Rühren in einer Atmosphäre aus Inertgas, zum Beispiel Stickstoff oder Argon, durchzuführen, besonders dann, wenn die verwendete Aluminiumverbindung einen oder mehrere Alkylreste enthält. Gewöhnlich ist die Reduktion in 0,5 bis 5 Stunden beendet. Nach der Reduktion versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser oder mit einer organischen oder anorganischen Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder Essigsäure, und extrahiert mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, um die gewünschte Furanverbindung zu isolieren. Man kann auch nach der Zersetzung mit Wasser oder Säure das ausgefallene Produkt abfiltrieren. Das auf diese Weise isolierte Produkt kann nötigenfalls in üblicher Weise weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Destillieren, Umkristallisieren, Chromatographieren und dergleichen.

In einigen wenigen Fällen wird eine intermediäre Hydroxylverbindung folgender Struktur, die nur das Wesentliche wiedergibt, gebildet.

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Diese kann jedoch durch die oben erwähnte Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure bei Zimmertemperatur leicht und quantitativ zu der gewünschten Puranverbindung dehydratisiert werden.

In der Technik ist die Synthese von Furanverbindungen von sehr großer Bedeutung, da viele Furanverbindungen als Arzneimittel, bakterizide Mittel, Desinfektionsmittel, Aromastoffe und als Ausgangsstoffe zur Herstellung der verschiedensten chemischen Verbindungen geeignet sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher für solche verschiedene technische Gebiete außerordentlich geeignet, insbesondere wegen seiner breiten Anwendbarkeit und der hervorragenden Ausbeuten.

Im vorstehenden wurde ein neues und allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen erläutert. Im Rahmen der Erfindung liegt aber auch speziell die Herstellung von Furylsteroiden mit pharmakologischer Wirksamkeit, die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlich sind.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Furylsteroide lassen sich durch folgende Formel wiedergeben:

009810/1788 _BAD

!543852

» 8

darin bedeuten Q -CH-, -CHgOH oder -CHOt X

,-0H Sl.'.

oder

OH

Y und Y*, die untereinander gleich oder verschieden «ein können,

-H oder OH; Z

.. OH H

oder

OH

zwischen Stellung 4 und 5 oder 5 und 6 kann eine Doppelbindung vorliegen; wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, fehlt der mit Y bezeichnete Best; ferner können eine oder zwei Doppelbindungen zwischen Stellung 14 und 15 und/oder 16 und 17 vorhanden sein; wenn zwischen Stellung 14 und eine Doppelblndung vorliegt, fehlt der mit Y' bezeichnete Beet; wenn zwischen Stellung 16 und 17 eine Doppelbindung

009810/1788

BAD ORIGINAL

vorhanden ist, ist der mit Z bezeichnete Rest Λ^ΟΗ; die Wellenlinie (vvw/) steht als Sammelbezeichnung für α- und ß-Konfiguration. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die oben angegebene Formel nur die wesentliche Struktur der gewünschten Verbindungen wiedergibt, wobei an ihren funktionellen Gruppen modifizierte Verbindungen, darunter beispielsweise Acylate und Glycoside unberücksichtigt geblieben sind. Hydroxylgruppen mit Ausnahme von in Stellung 5 und 14 befindlichen sollen daher auch entsprechend azylierte Gruppen bedeuten. Die Acylreste leiten sich vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen ab, wie sie üblicherweise auf dem Steroidgebiet verwendet werden. Ferner kann die Hydroxylgruppe in Stellung 3 mit einem Zucker glyeosidisch verknüpft aeint Der Zuckeranteil stammt aus den natürlich vorkommenden Herzglycosiden, und die Glycoside umfassen Mono-, Di-, Tri- und Tetraglycoside. Der Glycosylrest enthält also 1 bis 4 Zuckereinheiten, die aus Glucose, Fueose, Digitoxose, Digitalose, Diginose, Hhamnose, Talomethylose, Antiarose, Allomethylose, Thevetose, Acovenose, Acofriose, Cymarose, .-.Sarmentose, Oleandrose und Boivinose bestehen können. Die Furylsteroide können erfindungsgemäß nach dem beschriebenen Verfahren aus entsprechenden α,β-ungesättigteh yriactonen der folgenden Formel .(j-i^^

00 98 "TO/ 17 88

hergestellt werden. In dieser Formel haben Q, X, Y und Y* und Z die oben angegebene Bedeutung; zwischen Stellung 4 und 5 oder 5 und 6 kann eine !Doppelbindung vorliegen; wenn eine solche Poppelbindung vorhanden ist, fehlt der mit Y bezeichnete Eest; ferner können eine oder zwei Doppelbindungen zwischen Stellung.14 und 15 und/oder 16 und 17 vorhanden sein; wenn zwischen Stellung H und 15 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt der mit Y* bezeichnete Rest. Wenn zwischen Stellung 16 und 1? eine Doppelbindung vorhanden ist» bedeutet das Symbol ^>CH; die Wellenlinie (~^vw) ist eine gemeinsame Bezeichnung für die α- und die ß-Konfiguration.

Zu Beispielen für geeignete Ausgangsstoffe gehören u.a.

3ß,14-Dihydroxy-5ß-card-20(22)-enolid (Digitoxigenin), 3-Oxo-i4-hydroxy-5ß-card-2O(22)-enolid, 3α, 14-Dihydroxy-5ß-card-20(22)-enolid, 3ß,14-Dihydroxy-5a-card-20(22)-enolid (Uzarigenin), 3-0xo-14-hydroxy-5a-card-20(22)-enolid, 3a,H-Dihydroxy-5a-card-20(22)-enolid (Urezigenin), 3ß,5,H-Trihydroxy-5ß-card-20(22)-enolid (Periplogenin), 3ß,14,16ß-Trihydroxy-5ß-card-20(22)-enolid (Gitoxigenin), 3ß,14,16ß-Trihydroxy-19-oxo-5ß-card-20(22)-enolid (Adonitoxigenin), 3ß,5,14-Trihydroxy-19-oxo-5ß-card-20(22)-enolid (Strophanthidin), 3ß,5,14,19-Tetrahydroxy-5ßcard-20(22)-enolid (Strophanthidol), 3ß,14-Dihydroxy-19-oxo-5a-card-20(22)-enolid(Corotoxigenin), 3ß,H,19-Trihydroxy-5ct-card-20(22)-enolid (Goroglaucigenin), 3ßhydroxy-5ß,17a-card-20(22)-enolid, 3ß,5,14-ü?rihydroxy- , 5ß,17a-card-20(22)-enolid(Alloperiplogenin), 3ß,5,14-Trihydroxy-19-oxo-5ß,17a-card-20(22)-enolid (Allostrophanthidin), 3-0xo-14-hydroxycarda-4,20(22)-dienolid, 3ß-Hydroxy-5ß-carda-14,20(22)-dienolid, 3ß,H-Dihydroxy-5ß-carda-5,20(22)-dienolid, 3ß,16ß-Dihydroxy-5ß-carda-14,20(22)-dienolid, 3ß-Hydroxy-5ß,Ha-card-20(2^-enolid,

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" * ta

14» 16,2Ö(22)~trienolid»

side» Digitoxigenin~5-äidigitoxo8id, ■ Sigiiiöxia und Pur-' pureaglyeoeid A.

. Die Hydroxygruppen der 'Ausgangestoffe Wmimm entsprechend acyliert -«ein, im allgemeinen werden Jeöoeii §Xe±QhZ9it±gmit d«f HeduiEtion des lAetoari&gB.dle'Aoyloxyreote iiläge- _: epalten; um die acylierten Purylateroide ζ j arhalten» let daher erneute Acylierung erforderlich. Andererseits-werden '

. durch

die Oxogruppen in Stellung 3» "¹^ und/oder 19 ebenfalls/da« reduzierende Mittel su Hydroxylgruppen reduziert. Wenn eine eolche Eeduktfon der Oxogruppe unerwünscht ist, kann diese beispielsweise durch Katalyslerung ait einen niederen Alkenol (beispj&sweise Methanol, Äthanol) Äthylen- _t glycol, Propylenglyool oder Propan-1,5-4iol geechützt werden. Die Acylierungen, Üetalisierungen und Entfernung γόη Xetalgruppen lassen sich in üblicher Weise durchführen.

Zu Beispielen für erfindungagesaäß erhältliche Furylsteroide gehören u.a. 17ß-(3-Puryl)-5öi I4fl-androstan-3fl,-14-diol, t4-Hydroxyl-17ß-(3-furyl)-5fi,14ö-androstan-3-on, 17B^3-Furarl)^$e»14fi-randrostsA*3a_eU-4iol_v 17ß-(3-Iuryl)-5a,14e-androetan-3ß,14-diol_t 14-Hydroxy-17ß-

3-on, r7ß-(3-Puryl)-5a,Hß-

5,14-triol, 17ß-(3-Puryl)-5ß,Hß-androetan-3ß,H,16ßtriol, 3ß,14,16ß-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,T4ß-androstan-19-al, 3ßt5t14-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,Ußandrostan-19-al, 17ß-(3-Puryl)-5ß,14ß-androetan-3ß-5_t14,19-tetraol_t 3ßt14-Mhydroxy-17ß-(3-furyl)-5a,t4ßandro8tan-19-al,17ß-< 3-Puryl)-5a,14 S-androstan-3ß,14,19-

009810/

triol, 17a-(3-Furyl)-5ß,Hß-andröstan-3ß~ol, 17«-(3-Furyl) -5ß,14ß-androstan-3ß,5,14-triol, 3ß,5,H-Trihydroxy-17«-(3-furyl)~5ß,14ß,androstan-1 9-al, 17ß-(3-Furyl)-Hß-androst-4-en-3-on, 17ß-(3-Furyl)-5ß-androst-14-en-3ß-ol, 17ß-(3-Furyl)-5ß,14ß-androst-5-en-3ß,14-diol, 17ß-(3-Puryl)-5ß-androst-14-en-3ß,16ß-diol, 17ß-(3-Furyl)-5ß-androetan-3ß-ol, 17-(3-Puryl)-5ß_tHßandros t-16-en-3ß, 14-diol, 17ß- (3-Furyl) -5ß-andros t-H-en-3ß-ol, 17-(3-Furyl)-5ß-androsta-14,16-dien-3ß-ol, 17ß-(3-Furyl)-5ß,Hß-androstan-3ß,14-diol-3~monodigitoxosid, 17ß-(3-Furyl)-5ß,14ß-androstan-3ß,H-diol-3-didigitoxosid, 17ß-(3-Furyl)-5ß,14ß-androstan-3ß,H-diol-3-tridigitoxoaid und 17ß-(3-Furyl)-5ß,Hß-androetan-3ß,i4-diol-3-tridigitoxosylmonoglucosid.

Die oben beschriebenen Purylsteroide eignen sich als andriogene, anabolische oder wachstumsfördernde Mittel. Beispielsweise wurde durch 17ß-(3-Puryl5-5ß-androst-H-en-3ß-ol das Körperwachstum unter gleichzeitiger Gewichtszunahme von Leber, Niere, Milz, Hypophyse, Thyreoidea, Thymus, Testes, Vesiculae seminales und Prostata ventralis gefördert, wenn diese Verbindung männlichen Mäusen in einer Dosis von 1 mg/Tag 10 Tage hintereinander subkutan verabreicht wurde. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auf zahlreichen üblichen Wegen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, die zum Beispiel aus einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung und einem üblichen Träger bestehen. Sie können auch zur Förderung des Wachstums verschiedener Haustiere in Futtermittel eingemischt werden.

Von weiteren erfindungsgemäß erhältlichen Furanverbindungen sd beispielsweise 4'-Methylfuro2f"3^l ,2· r²tl7-5a-androst-2-en-17ß-ol-acetat genannt, das sich als

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BAD ORIGINAL

..■■■■' - 13 -

antiöstrogenes Mittel eignet. Eine weitere erfindungsgemäß erhältliche Verbindung 3,4-Dimethoxy-4', n-dimethylfura/ii¹,3'-6,27'A-morphinan läßt sich als Sedativum, Analgeticum oder Antitussivum anwenden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Gewichtsteile stehen zu Volumenteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter. Die Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen.

B e i s ρ i..e 1

Eine Lösung von 4,0 Gewichtsteilen 3-Methy1-2,4,5,6,7,7ahexahydrobenzofuran-2-on in 10 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 'bei -20 bis -25 ⁰C tropfenweise mit 21 Volumenteilen einer 19,8 $-igen Lösung von Eiisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur weiterrühren, versetzt sie dann mit 5 Volumenteilen 2n Schwefelsäure und anschließend mit einer kleinen Menge Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über

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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstands an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) erhält man 1,64 Gewichtsteile 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran als farbloses öl, das bei 55 °C/8 mm Hg siedet. n£° 1,4896.

UV;Aj*eptan 222,5 mu (£ :6280). 'IH:V max /

max

"¹

1645,1574,

890, 725 om"¹. Anal. Ber. für O₉H₁₂Os G 79,27; H 8,88. Gef.: C 79,71; H 9,12.

Ferner werden 0,65 Gewichtsteile Ausgangsstoff wiedergewonnen .

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,0 Gewichtsteilen dl-5»8a-Dimethyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydronaphtho/2,3-b7furan-2-on in 25 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird unter · Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -25 ⁰C tropfenweise mit 25 Volumenteilen einer 23,6 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten weitergerührt und dann wie in

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BAD ORIGINAL

Beispiel 1 aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aue Pentan gewinnt man 1-,5O4 Gewichtsteile dl-3, 8a-Dime thyl-trans-4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-octaiiydr onaphtho^,3-])7»furan als farblose Prismen vom F. 35 -

37,5 ⁰C. U?:λ

max

' 6860).

.222,5 m ι 1645, 1570, 757, 728 cm"¹. Anal. Bei\ für

C 82,30; H 9,87; Gef.: C 82»24|.H 10,03.

Außerdem werden 0,27 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen·

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann man folgendermaßen herstellen: Man erwärmt dl-9-Methyltrans-decalon /W, Nagata and I. Kikkawa:Chem. Phaim. Bull. (Tokyo), 11, 289 (1963)7 ^mit Pyrrolidin in Benzol unter Rückfluß, unterwirft das gebildete Snamin einer Alkylierung mit Äthyl-a-brompropionat, hydrolysiert anschliessend mit einer 5 #-igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol und behandelt die erhaltene Ketosäure unter Rückfluß mit Acetanhydrid, das Natriumacetat enthält. Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Plättchen, vom P. 80 - 81 ⁰C.

B e i spiel 3

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Eine Lösung von 3,8 Gewichtsteilen dl-3»8a-Dimethyl-trans· 2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,ga-decahydronaphtho^,3-b7furan-2-on in 50 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -25 ⁰C tropfenweise mit 16,3 Volumenteilen einer 6,7 $-igen Lösung von Diäthy!aluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang weiter gerührt und dann wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Pentan erhält man 1,63 Gewichtsteile dl-3,8a-Dimethyl-trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydronaphtho-/2,3-b7furan, das mit dem ^rodukt nach Beispiel 2 identisch ist.

Außerdem werden 1,18 Gewiehtsteile Ausgangsstoff wiedergewonnen, ν

Beispiel 4

Man versetzt eine Lösung von 11,0 Gewichtsteilen dl-3,8a-Dimethyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9₍ga-Decahydronaphtho-2i2"»3-b7furan-2-on in 150 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei -50 bis -60 ⁰C anteilweise mit 1,9 Gewichteteilen Lithiumaluminiumhydrid und läßt die gebildete Mischung bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang

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BAD ORIGINAL

weiter rühren. Bei der Aufarbeitung wie in Beispiel 1 werden 1,0 Gewichtsteile dl-3,Öa-Dimethyl-trans-4,4a,-5,6,7,8,8a, 9-octahydronaphto^, 3-b7furan erhalten. Die Verbindung ist mit dem Produkt nach Beispiel 2 identisch.

B ei sp ie I

Man gibt zu einer lösung von 7,8 Gewiohtsteilen 1-3,5ß,8ß-Trimethyl-2,4,5,5aa,6,7,8,8aa,9,9a-decahydroazuleno^5,6-b7-furan-2-on in 100 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -25 ⁰C tropfenweise 24,4 Volumenteile einer 19,3 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zu und läßt die erhaltene Mischung bei der gleichen Temperatur noch weitere 30 Minuten lang rühren. Nach dem Aufarbeiten, das wie in Beispiel 1 erfolgt, werden 5,1 Gewichtsteile 1-3,5ßf8ß-Trirae thyl-4,5, 5aa, 6,7, 8aa, 9-octahydroazuleno^i5,6-b7f uran als farbloses öl, das bei 110 °C/1,5 mm Hg siedet, erhalt ten.

,5114.

ψ C

IR:

max

-1

1642, 1570, 760, 725 cm"'. Anal. Ber. für O₁₅H₂₂O; C 82,15?

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- 18 H 10,16, Gef.: C 82,77; H 10,32.

Ferner werden 1,4 Gewichteteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden: Man erwärmt 1-3ß,8ß-Dimethyl-3aa,8aa-perhydroazulen-5-on^K.!I!akeda, H.Minato, T. Terasawa and C. Yanaiharas Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13,942 (196517 mit Pyrrolidin in Benzol unter Rückfluß, unterwirft das gebildete Enamin einer Alkylierung mit Äthyl-a-Brompropionat und anschließend einer Hydrolyse mit einer 5 9»-igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol und behandelt die erhaltene Ketosäure unter Rückfluß mit Acetanhydrid, das ^atriumacetat enthält. Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man farblose Nadeln vom P. 100 - 101 ⁰C.

Beispiel 6

OCH,

OCH.

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BAD ORIGINAL

Eine Lösung von 3,0 Gewichtsteilen 3,4 thyl-2%5^t~äihydrofuro^^3^l :6,77mo^^ in 40 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei -20 bis -25 ⁰C mit 20 Volumenteilen einer 11,8 #-igen Lösung von Diisobutylaluminiunihydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt und die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Bann wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet» wodurch man 3,4-DimethQxy-4^l, 17-dimethylfuro/2',3¹*6_§ΐ7-Δ -morphinan als farblose ölige Substanz erhält.

XR: V lH^m 1649, 1565 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel kann man folgendermaßen herstellen? Man unterwirft 3»4-Dimethoxy-6-acetoxy-IT-methylmorphinan-T-on (Yakugaku Zasshi, 82, 1512 (1962)) einer Reformatsky-Reaktion mit A'thyl-a-Brompropionat. Durch Chromatographieren des Rohprodukts an Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man farblose Priemen vom IV 1.58 ⁰C.

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B e i s ρ i e 1 7

Zu einer Lösung von 48,5 Gewichtsteilen 3ß,14-Eihydroxy-5ß card-20(22)-enolid (Digitoxigenin) in 1000 Volumenteilen · trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise 317 Vo-lumenteile einer 19»3 $-igen lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und läßt die erhaltene Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten lang rühren. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 1 und Umkristallisieren des Rohprodukts aus Chloroform erhält man 28,0 Gewichtsteile 17ß-(3-Furyl)-5ß,14ß-androstan-3ß,H-diol als farblose Prismen vom P, 208 bis 209 ⁰C# UV:A^C2^H5^0H 212,5 mi (£ : 4590). IR: V ^¹:

max

-1

1504, 870 cm .Anal. Ber. für Gef.: C 76,76; H 9,67.

1580, H 9,56.

Außerdem werden 26,1 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurück-

BAD

Beispiel 8

Eine lösung von 50,0 Gewichtsteilen 3ß,16ß-Diacetoxy-14-hydroxy-5ß-card-20(22)-enolid (Gitoxigenin) in 350 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -20 bis -25 °G in Stickstoffatmosphäre mit 350 Volumenteilen einer 17,3 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt und bei der gleichen Temperatur nach 30 Minuten lang gerührt.Nach Aufarbeiten, das wie in Beispiel Verfolgt, und Umkristallisieren des Rohprodukts aus Chloroform/Äther werden 18,5 Gewichtsteile 17ß-(3-Furyl)-5ß,Hß-ändrostan-3J3-14,16ßtriol als farblose Prismen vom F. 247 - 249 ⁰G (Zers.)

009810/1788

Ί543852

- 22 -

gewonnen. UV:A °2?5 212,5 mu (£ : 5340)

Hl el JC /

1580, 1504, 871 cm"¹. Anal. Ber. für 0 72,20; H .9,14. Gef.: C 72,67; H 9,13.

Außerdem werden 15,5 Gewichtateile 3ß,14,16ß-Trihydroxy-5ßcard-20(22)-enolid zurückgewonnen.

Beispiel 9

Eine Lösung von 18,0 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-5ß-carda-I4,20(22}-dienolid (hergestellt nach dem in HeIv. Chim. Acta, 43, 145 (1960) beschriebenen Verfahren, P. 1.82-184⁰C) in 25Ο Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt

man unter Rühren bei —20 bis -25

in Stickstoffatmoaphäre

tropfenweise mit 79 Volumenteilen einer 20,2 $-igen lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und rührt die erhaltene Mischung bei der gleichen Tempe-

009810/1788

ratur noch weitere 30 Minuten. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 auf, wodurch man 11,0 Gewichtsteile 17ß-(3-Furyl)· 5ß-andröst-14-en-3ß-ol als farblose Nadeln vom P. 140 142 ⁰C (aus Äthanol umkristallisiert) und 0,84 Gewichtsteile 3ß-Acetoxy-17ß-(3-furyl)-5ß-androst-14-en als farblose Nadeln vom P. 145 - 148 ⁰C (aus Äthanol umkristallisiert) erhält. Anal. Ber.: für C₂₅H₃₄O₃CAo-etat): C 78,49; H 8,9.6. Gef.: C 78,33; H 8,93.

Ferner werden nach Acetylierung 4,5 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Be i s-pi el

r<

_f

009810/17 88

Eine Lösung von 2,18 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-5ß,i4a-card-20(22)-enolid, das durch übliche Acetylierung aus 3ßhydroxy-5ßf "T4oc-card-2Q(22)-enolid (hergestellt nach dem Verfahren in Ghem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 312 (1965), ■·■ F. 224 - 225 ⁰C), erhältlich ist, in 40 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt man unter Bühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 10,8 Volumenteilen einer 20,2 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiuinhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man 0,85 Gewichtsteile 17ß-(3-Puryl)-5ß-andrQstan-3ß-ol als farblose Prismen vom P. 128 - 130 ⁰C (aus Äthanol umkristallisiert) und 0,40 Gewichtsteile 3ß-Acetoxy-17ß-(3-furyl)-5ß-androstan als farblose Prismen vom P. 123 -125 ⁰O (aus Äthanol umkristallisiert). Anal. Ber. für C₂cH,g0_(Acetat): C 80,65; H 10,01; Gef.: C 80,61; H 10,09.

Beispiel

11

009810/1788

Eine Lösung aus 3,0 Gewichtsteilen 3ß-Aeetoxy-14-hydroxy-5ß-carda-16,20(22)-dienolid (hergestellt nach HeIv. Chim. Aota, 29, 718 (1946), F. 207 -208 ⁰C) in 60 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -20 bis -25°C tropfenweise mit 23 Volumenteilen einer 20,2 $-igen Lösung von Misobutylaluminiurahydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt, worauf wie in Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Man erhält 0,55 Gewichtsteile 17-(3-Furyl)-5ß,14ß-androst-16-en-3ß,14-diol als farblose Prismen vom F. 120 - 131 ⁰O
(aus Chloroform/Äther umkristallisiert) und 0,50 Gewichtsteile 3ß-Acetoxy-17-(3-furyl)-5ß,14ß-androst-16-en-I.4-0I als farblose Prismen vom F. 145 - 148 ⁰C (aus
Chloroform/Äther umkristallisiert). Anal. Ber. für
C₂₅H₃₂O (Acetat): C 77,49; H 9,05; Gef.: G 77,17; H 9,11.

B e i s pi e 1

00981071788

• J *

• - 26 -

Eine Lösung von 3»6 Gewichtsteilen 3ß,16ß-Diacetoxy-5ßcarda-14,20(22)-dienolid (nach dem Verfahren in HeIv.Chim. Acta, 42, 977 0959) hergestellt, F. 158 - 160 °C/187 190 ⁰C) in 50 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren bei -20 bis -25°C in Stickstoffatmosphäre mit 22,1 Volumenteilen einer 20,2 $-ig en Lösung von DÜ80butylalurainiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt, worauf die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 1 und Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol werden 2,0 Gewichtsteile 17ß-(3-Furyl)-5ß-androst-14-en-3ß,16ß-diol als farblose Nadeln vom P. 168 - 171 ⁰O gewonnen. Anal. Ber. für C^jH-g*^* C 77_f49; H 9,05. Gef.: C 77,53; H 9,11.

Beispiel

13

009810/1788

¹ * ft

- 27 -

Eine Lösung aus 5,25 Gewichtsteilen 3ß-Hydroxy-5ß,17acard-20(22)~enolid (hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. ■(Tokyo),13r 3¹² (1965), F. 198 - 200 ⁰C) in 100 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran, versetzt man unter Rühren bei -20 ⁰C bis -25 ⁰C in Stiekstoffatmosphäre tropfenweise mit 28,8 Volumenteilen einer 20,2 jb-igen-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und rührt die erhaltene Mischung bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten. Dann arbeit/et man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 auf und kristallisiert das Rohprodukt aus Äthanol um, wodurch man 3,60 Gewichtsteile 17a-(3~Furyl)-5ß,i4ß-androstan-3ß-ol als farblose Nadeln vom P. 152 — 153,5 ^oC! erhält. Anal. Ber. für C23^H34°2^; C 80,65; H 10,01. Gef.: C 80,37; H 10,03.

Ferner werden 1,5 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

B e is ρ i- e. 1

00 9 8 10/1788

BAD ORIGINAL

Man gibt zu einer Lösung von 7,65 Gewichtsteilen
3ß-Hydroxy-5ß-carda-14,16,20(22)-trienolid (hergestellt nach Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 312 (1965), F. 209-211 ⁰C) in,100 Voluraenteilen trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise 33,3 Volumenteile einer 20,2 $-igen Lösung von Di is o"bu ty !aluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und läßt die erhaltene Mischung weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur rühren. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1, wodurch nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthanol, 3,2 Gewichtsteile 17-(3-Furyl)· 5ß-androsta-14,16-dien-3ß-ol als farblose Nadeln vom F. 145-147 C erhalten werden.

Anal.Ber.: für C₂3^H30°2^{: G 81}»⁶¹» ^{H 8}>93. Gef. C 81,65; H 9,03.

Außerdem werden 3,15 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

SAD ORIGINAL 009810/1788

.■■■■- 29 -B e i s t> i e 1

OH

3-0xQ-14-hydrö.xycarda-4,20(22)-dienolid (hergestellt nach dem Verfahren in Yakugaku Zasshi, 80, 1314 (1960), m.p.

0098107 1788

" Ί543852

- 30 -

231 - 237 ⁰C) wiiü einem üblichen XetalisierungBverfahren unterworfen, d.h. in Benzol, das Ätfcylenglycol und Toluolsulfonsäure enthält, unter Rückfluß erwärmt, wodurch man 3,3-Äthylendioxy-14-hydroxycarda-5,20(22j-dienolid als farblose ölige Substanz erhält. Zu einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen des so hergestellten 3,3-A.thylendioxy-14-hydroxycarda-5,20(22)-dienolide in 60 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise 7,2 Volumenteile einer 20,2 '$Ligen lösung von Diisobutylalurainiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 auf, wodurch man O_f25 Gewichtsteile 3,3-Athylendioxy-17ß-(3-furyl)-Hß-androst-5-en-14-ol als farblose Prismen vom P. 136 - 138 ⁰C (aus Äther uinkristallisiert) und 0,35 Gewichtsteile 14-Hydroxy-17ß-(3-furyl)-Hß-androst-4-en-3-on als farblose Prismen vom P. 184 bis 186 ⁰C (aus Äther umkristallisiert) erhält. Anal. Ber. für C₂₅H,,0. (Ketal); C 74,57; H 8,87. Gef.: C 74,95; H 8,60.

3,3-Äthylendioxy-17ß-(3-furyl)-14ß-androst-5-en-14-0I wird in üblicher Weise durch Behandlung mit einer Säure quantitativ in 14-Hydroxy-17ß-( 3-f uryl)-H-androst^-en-3-on übergeführt.

Außerdem werden 1,45 Gewichtsteile Ausgangamaterial zurückgewonnen.

00 9810/178 8 BAD ORIGWAL

Beispiel 16

OH

3u,5,i4-Trihydroxy--19-oxo-5ß-carc-20(22)-enolid (Strophanthidin) wird bei Eiihinerteraperatur mit-Äthylenglycöl, das p-?oluolsulfonsäure enthält, .behandelt, wodurch man 3i3,5,i4-Trihydroxy-19,19-äthy^endioxy-53-card-20(22)-eno'lid erhült. Eine Lösung von 1,90 Gewichtsteilen des so hergestellten. 3ß,5,14-Trihydraxy-l9,19-äthylendioxy-53 card-20(22)-enolids in 20 Volumenteiler* trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Hühren bei -20 bis -25 ⁰G in Stickstoffatmosphäre mit 14,8 Volumenteilen

00 98 10/1788

einer 20,2 $-igen Lösung v.ön Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und die erhaltene Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 und Umkristallisieren des Rohprodukts aus Chloroform/Äther werden 0,97 Gewichtsteile 3ß,5,14-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan-19-al als farblose Primsen vom P. 183 - 185 ⁰G erhalten. Anal. Ber. für C₂₅H₅₂O₅: C 71,10; H 8,30. Gef.: C 71,05? H 8,10.

Ferner erhält man 0,15 Gewichtsteile 3ß,5,H-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-19,19äthylendioxy-5ß,14ß-androstan, das durch übliche Behandlung mit einer Säure quantitativ in den Aldehyd übergeführt wird.

Beispiel

17

009810/1788

BAD ORIGINAL

Eine lösung von 1,2 Gewichtsteilen 3ß,5,14-Trihydröxyi9-oxo-5ß-card-20(22)-enilid (Strophanthidin) in 20 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt man unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰G in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 11,8 Volumenteilen,einer 20,2 #-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrd in trockenem Tetrahydrofuran und rührt die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 auf, wodurch man 0,8 Gewichtsteile 17ß-(3~Furyl)-5B,14ß-androstan-3ß,5,14,19-tetraol als farbloses amorphes Pulver erhält.

IR: \) ^CHC13 1508, 1142, 1020, 977, 955, 890, 870, 840 cm' max

In analoger Weise wird 17ß-(3-Furyl)-5ß,H3-andr03tan-3ß,5,H,19-tetraol aus 3ß,5,H, 1 9-Tetrahydroxy-5ß-card-20(22)-enolid (Strophanthidol) in 90^ Ausbeute erhalten.

Be i s ρ i e 1

18

.0

OH

(Digitoxose),

' H
(Digitoxose),

0 098 10/1788

BAD

Man gibt zu einer Lösung von 2,0 Gewichtsteilen Digitoxin in 140 Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise 12,9 Volumenteile einer 20,2 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zu in ■ -" -*t; die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleic· ■ .^eratur. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 auf und kristallisiert das Rohprodukt aus Methanol/Chloroform um, wodurch man 0,75 Gewiohtsteile 17ß-(3-i*uryl)-5ß_fi4ßandrostan-3ß,14-diol-3-tridigitoxosid als farbloses Pulver vom P. 232 bis 240 ⁰C erhält.

Außerdem werden o,80 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurückgewonnen.

Beispiel

19

OAc

009810/1788

BAD ORIGINAL

-.35 -

Eine Lösung von 10,35 Gewichtsteilen 4'-Methyl-^ß-acetoxy-3,5'-dihydrofur_o</3',2¹: 2 ,j$7-5a-androst-2-en-5'-on in Volumenteilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt man unter Rühren bei -20 bis -25 ⁰C in Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 70 Volumenteilen einer 20,2 $-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran. Nachdem die erhaltene Mischung 30 Kinuten bei der gleichen Temperatur gerührt wurde, wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Acetanhydrid/Pyridin acetyliert und aus Äther umkristallisiert, wodurch man 9,30 Gewichtsteile 4 ^l-Kethyl-17ß-aeetoxyfuro^^t ,2':2,_3_7-5a-androst-2-en als farblose Prismen vom P. 155-157 0 erhält. Anal. Ber. für C₂₄H₃₄O₅; C 77,80; K 9,25. Gef-ϊ G 77,58; H 9,21.

4 ^l-Methyl-17ß-aceto3cyfura/3^l ,2· :2,^7-5a-androst-2-en wird durch in üblicher Weise durchgeführte alkalische Hydrolys»= mit einer 5 ^-igen Lösung von Kaliuirihydroxy in Kethanol quantitativ in 4'-Kethylfuro^¹,2':2,27-5a-anQrost-2-en-17ß-öl übergeführt.

Das für dieses Beispiel benötigte Ausgangsinaterial kann folgenderc.aien hergestellt werden: Kan erwärnit 173-Acetoxy-5a-androstan-3-on mit Pyrroiidin in Ber.zol unter Rückfluß, unterwirft das gebildene Enar.in einer Alkylierung mit Athyl-a-Brompropionat und anschiieiend einer Hydrolyse mit einer 5 fS-igen Lösung von Kaiiuchydroxyd in Methanol und behandelt die erhaltene Ketosäure unter Rückfiuu mit Acetanhydriu,das Natriuiiiacetat enthält, wodurch man die gewünschte Verbindung als Ölige Substanz erhält.

00 9810/1788

Beispiel 20

Eine auf -20 bis -25 C gekühlte Lösung von 18 mg dl-3, 8a-Dimethyl-5-methylen-2,4, 4aa, 5,6, 8a ß, 9, 9aJ3-oc tahydronaphtho-(3,2-b)furan-2-on in 0,3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 17 $-igem Diisobuty!aluminiumhydrid in 0,086 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre versetzt und noch weitere 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,2 ml 2n Schwefelsäure versetzt und 15 Minuten bei -5 bis 45 ⁰C gerührt. Dann wird die Lösung in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit V/asser und wässrigem Katriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Durch chromatographische Reinigung des hinterbleibenden Öls an Aluminiumoxyd erhält man 15»8 mg dl-3,6a-Dimethyl-5-methylen-4,4a,5,6,8aß,9-hexahydronaphtho(2,3-b)furan als farbloses Öl vom Kp₂ = 105 bis 110 ⁰G (Badtemperatur).

Au-sbeute 94 1* IR

1120, 1040, 890, 740, 725 cm

: 3120, 3030, 1650, 1285, 1270, "¹

009 8 10/178 8

BAD ORIGINAL

Retentionszeit bei der Gasflüssigkeitschromatographie 12,1 Minuten ( 1 <f» Diä Helium (100 ml/Min.)).

12,1 Minuten ( 1 % Diäthylenglycolsuccinat, 140 ⁰C,

Das nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltene Produkt ist mit Lindestren natürlicher Herkunft identisch.

BAD 009810/1788

Claims

Pa te ntanaprüch e

1. Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine a,ß-ungesättigte γ-Iactonverbindung mit einer Aluminiumverbindung der allgemeinen Formel

n^A1Rm^H(n+3)-m

worin M ein Alkalimetall, R einen niederen Alkyl- oder einen niederen Alkoxyrest, η 0 oder 1 und m eine ganze Zahl von 0 bi3 3, wenn η gleich 0 ist, una eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, wenn η gleich 1 ist, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Furanverbindüng reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei einer Temperatu bis zu Rückflußtemperatur durchführt.

man die Reduktion bei einer Temperatur von etwa -80 C

3. Verfahren' nach Anpruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel einen flüssigen Kohlenwasserstoff, einen niederen Dialkyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Tetrahydropyren, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumverbindung ein niederes Dialkyaluminiumhydrid oder ein Alkalimetallaluminiumhydrid verwendet.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einer Inertgasatmosphäre durchführt.

009810/1788 SAD ORIGINAL

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als cc, ß-ungesättigte Lactonverbindung eine aliphatischen alicyclische oder heterocyclische α,ß-ungesättigte lactonverbindung verwendet.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel,

0 0 9 810/1788

oder

worin Q eine Methyl-, Hydroxyinethy-, niedere Alkanoyloxyinethyl-, Forcyl- oder niedere Alkylendioxymethylgruppe, X eine oc-Hydroxyrnethylen-, ß-Hydroxyraethylen-, niedere a-Alkanoyloxymethylen- oder niedere ß-Alkanoyloxymethylengruppe,

009810/1788

BAD

einen α- oder ß-Grlycosyloxymethylenrest mit bis zu 4 Zuckereinheiten, eine Carbonylgruppe oder einen niederen Alkylendioxymethylenrest, Y und Y¹ Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen, Z einen Methylen-, a-Hydroxymethylen-, ß-Hydroxymethylen-^, niedere <x-Alkanoyloxymethylen- oder niedere ß-Alkanoyloxymethylengruppe bedeuten und worin die Wellenlinie als gemeinsame Bezeichnung für die α- und die^-Konfiguration steht, wobei χ eine Carbonylgruppe bedeutet, wenn zwischen Stellung 4 und 5 eine Doppelbindung vorliegt, und keine Carbonylgruppe bedeutet, wenn zwischen Stellung 5 und Stellung 6 eine Doppelbindung vorliegt.

8. 17ß-(5-Furyl)-5ß,14ß-androstan-3ß,14-diol.

9. 17ß-(3-Puryl)-5ß,Uß-androstan-3ß,H-diol-3-tridigitoxosid.

10. 17ß-(3-Furyl)-5ß-androstan-3ß-ol.

11. 3ß-Alkanoyloxy-17ß-(3-furyl)-5ß-androstan.

12. 17a-(3-Puryl)-5ß,14ß-androstan-3ß-ol.

13· 3ß,5,14-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß»14-androstan-19-al.

14. 3ß,5,14-Trihydroxy-17ß-(3-furyl)-19,19-alkylen-dioxy-5ß,14ß-androstan.

15. 17ß.-(3-Furyl)-5ß,14ß-androstan-3ß,5,14,19-tetraol. 6. 14-Hydroxy-1 7ß-(3-f uryl )-14l3-androstan-4-en-3-on.

17. 3,3-Alkylendioxy-17ß-(3-furyl)-14ß-androst-5-en-H-Ol. . ■ ·

18. i7ß-(3-?uryl)-5ß,14ß-androstati-3ß,14,16ß-triol. 19.17ß-(3-Furyl)-5ß-androst-14-en-3ß-ol.

009810/1788 _ßAD

21. 17ß-(3-Furyl)-5ß-androst-14-en-3ß,16ß-diol.

22. 17-(3-J¹UPyI)-SB, Uß-androst-iö-en-^ß.-H-diol.

23. 3ß-Alkanoyloxy-17-(3-furyl)-5ß,Hß-androst-16-en-H-ol.

24. 17-(3-Furyl)-5ß-androsta-14,16-dien-3ß-ol.

25. 4^l-Methylfur-o_i/3^l _t2»:2,27-5a-androst-2-en-17ß-ol.

26. 4'-Methyl-17ß-alkanoyloxyfuro/3^f,2·: 1 ,^-Sa-2-en.

27.3,4-Dimetiioxy-4', 17-dime thylfuro^"¹,3 ·: 6 ,Jjmorphinan.

009810/1788