NO118923B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO118923B NO118923B NO162401A NO16240166A NO118923B NO 118923 B NO118923 B NO 118923B NO 162401 A NO162401 A NO 162401A NO 16240166 A NO16240166 A NO 16240166A NO 118923 B NO118923 B NO 118923B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- furyl
- weight
- solution
- card
- Prior art date
Links
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- -1 alkali metal aluminum hydride Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 2
- ZNDMLUUNNNHNKC-UHFFFAOYSA-N G-strophanthidin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3(O)CC3)CO)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 ZNDMLUUNNNHNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N Uzarigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 2
- QJPCKAJTLHDNCS-UHFFFAOYSA-N alloperiplogenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3(O)CC3)C)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 QJPCKAJTLHDNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- HJXBDPDUCXORKZ-UHFFFAOYSA-N diethylalumane Chemical compound CC[AlH]CC HJXBDPDUCXORKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N digitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 XZTUSOXSLKTKJQ-CESUGQOBSA-N 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 2
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ODJLBQGVINUMMR-HZXDTFASSA-N strophanthidin Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@@]5(O)CC4)C=O)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 ODJLBQGVINUMMR-HZXDTFASSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N (2r,4r,5s,6r)-6-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJOXYWRGOPMTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(=O)C(C)(C)C)C(C)=C1 WIJOXYWRGOPMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMVQQAHEQVSMF-AULARHRYSA-N 3-[(3s,5s,8r,9s,10r,13r,14s,17r)-3,14-dihydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@@H]5CC4)CO)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 CDMVQQAHEQVSMF-AULARHRYSA-N 0.000 description 1
- QJPCKAJTLHDNCS-FBAXFMHRSA-N 3-[(3s,5s,8r,9s,10r,13r,14s,17r)-3,5,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@@]5(O)CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 QJPCKAJTLHDNCS-FBAXFMHRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQRACBGKBCNQT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2=C1OC=C2C ZQQRACBGKBCNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CDMVQQAHEQVSMF-UHFFFAOYSA-N Coro-glancigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)CO)C3C1(O)CCC2C1=CC(=O)OC1 CDMVQQAHEQVSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTLRDYVZOBQND-UHFFFAOYSA-N Coroglaucigenin Natural products CC(=O)OCC12CCC(O)CC1CCC3C2CCC4(C)C(CCC34O)C5=CC(=O)OC5 BMTLRDYVZOBQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKPKBBXXDGXNB-IBISWUOJSA-N Digitalose Natural products CO[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@@H](O)[C@@H]1O OEKPKBBXXDGXNB-IBISWUOJSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- PVAMXWLZJKTXFW-UHFFFAOYSA-N Gitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CC(O)C2C1=CC(=O)OC1 PVAMXWLZJKTXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEDEAQHBIGPTE-UHFFFAOYSA-N Gitoxin Natural products CC1OC(CC(O)C1O)OC2C(O)CC(OC3C(O)CC(OC4CCC5(C)C(CCC6C5CCC7(C)C(C(O)CC67O)C8=CCOC8=O)C4)OC3C)OC2C OCEDEAQHBIGPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- JDYLJSDIEBHXPO-ALNZGLKXSA-N [(2r,3r,4s,6r)-3-[(2s,4s,5r,6r)-4-acetyloxy-5-[(2s,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-[[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,16s,17r)-16-acetyloxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17 Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(C[C@@H]([C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)OC(C)=O)O)CC2)(C)CC1)[C@H]1C[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 JDYLJSDIEBHXPO-ALNZGLKXSA-N 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GUXZNBKFWVYHTD-UHFFFAOYSA-N deacetyllanatoside B Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CC(O)C(C5(C)CC4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O GUXZNBKFWVYHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- MPQBLCRFUYGBHE-JRTVQGFMSA-N digitalose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](C)O MPQBLCRFUYGBHE-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVAMXWLZJKTXFW-VQMOFDJESA-N gitoxigenin Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](O)C[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 PVAMXWLZJKTXFW-VQMOFDJESA-N 0.000 description 1
- LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N gitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(C[C@H](O)[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950000974 gitoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/168—Steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/184—Hormones
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av furanforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling
av furanforbindelser, og representerer en ny og original måte for fremstilling av slike forbindelser, således også steroid-furanforbindelser som er nyttige som medikamenter, tilsetningsstoffer til næringsmidler, tilsetningsstoffer til dyrefor, og for fremstilling av mellomprodukter.
Det er hittil i litteraturen rapportert mange arbeider angående fremgangsmåter for syntese av furanforbindelser. De fleste av disse kjente metoder utføres imidlertid under så drastiske betingelser at de ikke med sikkerhet kan anvendes for forbindelser med ustabile eller kompliserte strukturer eller forskjellige funksjonelle grupper, og utbyttene av forbindelsene er lave. De furanforbindelser som kan fremstilles ved disse kjente metoder, er videre strukturelt be-grenset ved de tilgjengelige utgangsmaterialer. De er således ikke godt egnet for innføring av (1) furanringen i en ønsket stilling i høymoleky-lære eller strukturelt kompliserte forbindelser, (2) en furanring som inneholder forskjellige substituenter i ønskede stillinger og (3) furanforbindelser med andre funksjonelle grupper.
På den annen side, selv om y-laktonringen
er en femleddet heterocyklisk ring som inneholder et oksygenatom i sitt ringsystem, har dens omdannelse til furanringen aldri vært oppnådd. Fra forskjellige studier over denne omdannelse,
er det overraskende funnet at et a,§-umettet y-lakton kan reduseres med en bestemt type aluminiumforbindelser for å gi en tilsvarende furanforbindelse. På denne basis ble det til-veiebrakt en ny fremgangsmåte for syntese av furanforbindelser, spesielt kjennetegnet ved til-strekkelig moderate reaksjonsbetingelser, et ut-strakt område for anvendeligheten, og utmerkede utbytter. Det er videre funnet at en bestemt rekke nye steroid-furanforbindelser fremstilt ved foreligende fremgangsmåte fremviser be-merkelsesverdige farmakologiske virkninger. Det er følgelig et hovedformål for oppfinnelsen å
fremskaffe en ny generelt anvendbar fremgangsmåte for fremstilling av furanforbindelser, an-vendelig f. eks. for fremstilling av steroid-furanforbindelser med farmakologiske virkninger. Disse og andre formål for oppfinnelsen vil nær-mere forklares i den etterfølgende fremstilling.
Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen reduseres en bestemt type a,|3-umettet y-laktonforbindelse med en bestemt type aluminiumforbindelser hvorved den følgende generelle skjematiske omsetning foregår:
Oppfinnelsen går således ut på en fremgangsmåte for fremstilling av furanforbindelser med den generelle formel og som i 4- eller 4,5-stillingene er bundet til eller kondensert med ett, henhv.. to karbonatomer i en cykloheksan-, hydronaftalen-, hydroazulen-, morfinan- eller steroid-gruppe, og som eventuelt ytterligere er substituert med en lavere alkylgruppe, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et <x,(3-umettet y-lakton med den generelle formel
som i 4- eller 4,5-stillingene er bundet til eller kondensert med ett, henholdsvis to karbonatomer i en cykloheksan-, hydronaftalen-, hydroazulen-, morfinan- eller steroid-gruppe, og som eventuelt ytterligere er substituert med en lavere alkylgruppe, reduseres med et di-lavere-alkyl-alumiiriumhydrid eller et alkalimetall-aluminiumhydrid ved —80 til 0° C i et inert løsningsmiddel, og om nødvendig behandles det primært erholdte reaksjonsprodukt med en syre for å oppnå den ønskede furanforbindelse.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er generelt anvendbar for de nevnte <j,|3-umet-tede y-^aktonforbindelser. På grunn av at den foreliggende fremgangsmåte utføres under ek-stremt milde betingelser er den spesielt verdifull ved syntese av høymolekylære furanforbindelser av f. eks. terpenrekken, alkaloidrekken, steroid-rekken og andre syntetiske høymolekylære furanderivater, som definert ovenfor.
Forskjellige metoder er vel kjent for fremstilling av de a,|3-umettede y-laktonutgangsfor-bindelser. Et typisk eksempel på en slik kon-vensjonell metode er enaminfremgangsmåten, som går ut på å danne et enamin som f. eks. et pyrrolidinenamin fra et keton, alkylering med en a-halogen-karboksylester etterfulgt av hydrolyse og behandling av den resulterende ketosyre med eddiksyre anhydrid og natrium-acetat under oppvarming, som representert ved den følgende skjematiske formeloppstilling for den obligatoriske del og som viser reaksjonsforløpet:
hvori R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R' er et lavere alkylradikal, og X er et halogenatom.
I henhold til oppfinnelsen utføres frem-stillingen av furanforbindelsene ved å behandle den a,(3-umettedeY"lakton-utgangsforDm<ielse med et di-lavere alkylaluminiumhydrid (f. eks. di-etylaluminiumhydrid eller di-isobutylalumi-niumhydrid) eller et alkalimetall-aluminium-hydrid.
I mange tilfeller kan furanforbindelsene fremstilles ved hjelp av disse reduksjonsmidler i nesten kvantitativt utbytte. Som inert løsnings-middel kan f. eks. anvendes et flytende hydro-karbon som f. eks. petroleter, petrolbensin, ligroid, benzen og toluen eller, en eter som f. eks. dietyl-eter, dipropyl-eter, dibutyl-eter, dietylenglykol-dimetyl-eter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran og dioksan. Selv om fremgangsmåten kan utføres innenfor det brede temperaturområde av fra — 80° C til 0° C, er det foretrukket å utføre omsetningen ved — 50 til — 10° C. Det er også foretrukket å utføre reduksjonen under omrøring i en atmosfære av en inert gass som f. eks. nitrogen eller argon, spesielt når det anvendes di-lavere alkyl-alu-miniumhydrid-forbindelser. Reduksjonen full-føres vanligvis i løpet av 0,5 til 5 timer. Etter reduksjonen tilsettes reaksjonsblandingen vann eller en organisk eller uorganisk syre som f. eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, benzen-sulfonsyre eller eddiksyre og ekstraheres med et passende med vann ikke blanbart organisk opp-løsningsmiddel for å isolere furanforbindelsen. Alternativt kan det utfelte produkt etter spalt-ningen med vann eller syre isoleres ved filtrering. Det således isolerte produkt, kan om ønskes renses ytterligere på vanlig måte, f. eks. ved destillasjon, omkrystallisering, kromatografi og lignende.
Det kan enkelte ganger oppnås et mellom-produkt i form av en hydroksylforbindelse med følgende partielle formel som bare viser den obligatoriske del:
Denne forbindelse kan lett og kvantitativt dehydratiseres til å gi den tilsvarende furanforbindelse ved behandling med en organisk eller uorganisk syre ved romtemperatur som nevnt ovenfor.
På bakgrunn av at aluminium-propoksyd ikke reagerer med en a,(3-umettet fem-leddet laktonring (C. W. Shoppee: The Chemistry of Steroids, 2. utg. London 1964, side 334—335) er det overraskende at den foreliggende fremgangsmåte effektivt omdanner lakton-gruppen til en furyl-gruppe.
Syntesen av furanforbindelser er meget vik-tig i den kjemiske industri, siden mange furanforbindelser er nyttige som medikamenter, bak-tericider, desinfeksjonsmidler, aromabestand-deler, forskjellige andre syntetiske kjemikalier og mellomprodukter for fremstilling av disse. Foreliggende fremgangsmåte er derfor ytterst nyttig i disse forskjellige industrigrener, spesielt på grunn av dens brede anvendbarhet og de utmerkede utbytter som erholdes.
Foreliggende oppfinnelse angår således generelt en ny og alminnelig anvendbar fremgangsmåte for syntesen av furanforbindelser som beskrevet ovenfor, og illustreres i det følgende med fremstilling av bl. a. furylsteroider med farmakologiske egenskaper.
Furylsteroider som fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan representeres ved hjelp av følgende generelle formel
videre kan en dobbeltbinding foreligge mellom 4 og 5-stillingene eller mellom 5- og 6-stillingene. Når det foreligger en dobbeltbinding, er den rest som representeres ved Y, ikke tilstede. Videre kan en eller to dobbeltbindinger foreligge mellom 14- og 15-stillingene og/eller 16- og 17-stillingene. Når dobbeltbindingen foreligger mellom 14- og 15-stillingene, er det radikal som representeres ved Y', ikke tilstede, og når dobbeltbindingen foreligger mellom 16- og 17-stillingene, er den rest som representeres ved Z, bare5sCH. Bølgestreken (v\) er en generell indikasjon på både a- og (3-konfigurasjonene. I denne forbindelse skal det forstås at formelen viser den vesentlige struktur av de forbindelser som fremstilles, idet funksjonelt modifiserte forbindelser — inklusive acylater og glykosider — ikke er nevnt spesielt. Et hvilket som helst hydroksyl-radikal, med unntagelse av i 5- og 14-stillingene, er således ment også å representere slike radi-kaler i acylert form. Syreandelen skriver seg fortrinnsvis fra karboksylsyrer med fra 1 til 12 karbonatomer, som vanlig anvendt i steroid-området. Ytterligere kan hydroksylradikalet i 3-stillingen forbindes med en sukker-rest til å danne en glykosidbinding. Sukkerresten skriver seg fra de naturlige forekommende kardia-glykosider, og glykosidene omfatter mono-, di-, tri-, og tetra-glykosider. Glykosylradikalet inklu-derer således 1 til 4 sukkerenheter og hver suk-kerenhet er en enhet valgt fra gruppen bestå-ende av glukose, fukose, digitoksose, digitalose, diginose, rhamnose, talometylose, antiarose, allometylose, thevetose, acovenose, acofriose, cymarose, sarmentose, oleandrose og boivinose.
Furylsteroidene kan således ved hjelp av den nevnte fremgangsmåte fremstilles fra tilsvarende a,p-umettede y-^ktoner med følgende generelle formel:
hvori Q, X, Y, Y' og Z hver har den ovennevnte betydning, en dobbeltbinding kan foreligge mellom 4- og 5-stillingene eller mellom 5- og 6-stillingene, idet når dobbeltbindingen foreligger, er det radikal som representeres av Y ikke tilstede, videre kan en eller to dobbeltbindinger foreligge mellom 14- og 15-stillingene og/eller 16- og 17-stillingene, idet når dobbeltbindingen foreligger mellom 14- og 15-stillingene, er det radikal som representeres av Y' ikke tilstede, og når dobbeltbindingen foreligger mellom 16-og 17-stillingene, er det radikal som representeres av Z kun <CH, idet bølgestreken (/w) er en generell indikasjon på både a- og p-konfigura-sj onene.
Mer spesifikke eksempler på utgangsmate-rialene omfatter 3p,14-dihydroksy-5(i!-card-20(22)-enolid (digitoksigenin), 3-okso-14-hydr-oksy-5|3-card-20(22)-enolid, 3a,14-dihydroksy-5p-card-20 (22)-enolid, 3[3,14-dihydroksy-5a-card-20(22)-enolid (uzarigenin), 3-okso-14-hydroksy-5a-card-20(22)-enolid, 3a,14-dihydroksy-5a-card-20(22)-enolid (urezigenin), 3p,5,14-trihydroksy-5p-card-20 (22)-enolid (periplogenin), 3p, 14,16(3-trihydroksy-5p-card-20(22) -enolid (gitoksyge-nin), 3p, 14, l&p-trihydroksy-19-okso-5p-card-20(22)-enolid (adonitoksygenin), 3p, 5,14-tri-hydroksy-19-okso-5p-card-20(22)-enolid (stro-phantidin), 3p, 5,14,19-tetrahydroksy-5p-card-20(22)-enolid (strophantidol), 3p-14-dihydroksy-19-oksy-5a-card-20(22)-enolid (corotoksygenin), 3p-14,19-trihydroksy-5a-card-20(22)-enolid
(coroglaucigenin), 3p-hydroksy-5p,17a-card-20(22)-enolid, 3p-5,14-trihydroksy-5p, 17a-card-20(22)-enolid (alloperiplogenin, 3p, 5, 14-tri-hydroksy-19-okso-5p-17a-card-20(22)-enolid
(allostrophantidin), 3-okso-14-hydroksy-card-4,20(22), dienolid, 3p-hydroksy-5p-card-14,20(22). dienolid, 3p-14-dihydroksy-5p-card-5,20 (22)-dienolid, 3p-16p-dihydroksy-5p-card-14,20(22)-dienolid, 3p-hydroksy-5p-14a-card-20(22)-enolid, 3p,14-dihydroksy-5p-card-16,20(22)-dienolid, 3p-hydroksy-5p-card-14,20 (22) -dienolid, 3p-hydroksy-5p-card-14,16,20(22)-triendlid, digit-oksygenin-3-monodigitoksosid, digitoksigenin-3-didigitoksosid, digitoksin og purpurea glykosid
A.
Hydroksyradikalene i utgangsmaterialet kan med fordel acyleres, men acyloksyradikalene reduseres vanligvis til hydroksylradikaler sam-tidig med reduksjonen av laktonringen. For-nyet acylering er således nødvendig for å oppnå de acylerte furylsteroider. På den annen side reduseres oksoradikalene ved 3-, 16- og/eller 19-stillingene også ved hjelp av reduksjonsmidlet til hydroksylradikaler. Når en sådan reduksjon av oksoradikalet er uønsket, bør det beskyttes, f. eks. ved ketalisering med en lavere alkanol (f. eks. metanol, etanol), etylenglykol, propylen-glykol eller propan-l,3-diol. Acyleringene, keta-liseringene og fjernelsen av ketalgruppen kan oppnås ved hjelp av vanlige tidligere kjente fremgangsmåter.
Som eksempler på furylsteroider som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan nevnes 17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14-diol,14-hydroksy-17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3-on, 17(3-(3-furyl) -5p,14p-androstan-3a, 14-diol, 17(3-(3-furyl) -5a,14p-androstan~3p,14-diol, 14-hydroksy-17p-(3-furyl)-5 a, 14p-androstan-3-on, 17{5-(3-fur<y>l)-5a,14p-androstan-3a,14-diol, 17(3- (3-furyl) -5p,14p-androstan-3p,5,14-triol, 17(3- (3-furyl) -5p,14p-androstan-3p,14,16p-triol, 3p,14,16p-trihydroksy-17p-(3-furyl) -5p,14p-androstan-19-al, 3p,5,14-trihydroksy-17p-(3-fur<y>l)-5p,14p-androstan-19-al, 17p-(3-fur<y>l)-5(3,14p-androstan-3p,5,14,19-tetraol, 3p,14-dihydroks<y->17p-(3-furyl)-5a,14p-androstan-19-al, 17(3- (3-furyl)-5a,14|3-androstan-3p,14,19-triol, 17a,(3-fur<y>l)-5p,14p-androstan-3p-ol, 17a-(3-fur<y>l)-5p,14p-androstan-3p,5,14-triol, 3p,5,14-trihydroksy-17a- (3-furyl) -5p, 14p-androstan-19-al, 17(3-(3-furyl)-14p-androst-4-en-3-on, 17p-(3-furyl)-5p-androst-14-en-3p-ol, 17p-(3-fu-r<y>l)-5p,14p-androst-5-en-3p,14-diol,17p-(3-furyl) -5p-androst-14-en-3,p,16,p-diol, 17(3-(3-furyl) - 5p-androstan-3p-ol, 17- (3-furyl) -5p,14p-androst-16-en-3p-14-diol, 17p-(3-furyl)-5p-androst,14-en-sp-ol, 17-(3-furyl)-5p-androsta-14,16-dien-3p-ol, 17p,(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14-diol 3-mo-nodigitoksosid, 17(3-(3-furyl) -5p,14p-androstan-3p,14-diol 3-didigitoksosid, 17(3-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14-diol 3-tridigitoksosid og 17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14-diol 3-tridigitokso-syl-monoglukosid.
De ovenfor nevnte furylsteroider er nyttige som androgene, anabolistiske og vekstfrem-mende midler. Således fremmet 17|3- (3-furyl)-5p-androst-14-en-3iP-ol kroppsveksten sammen med vektmessig økning av lever, nyrer, milten, spyttkjertelen, skjoldbruskkjertelen, tymus, te-stiklene, sedblæren og blærehalskjertelen, når de ble subkutant tilført hanmus i en dose av 1 mg/dag for 10 påfølgende dager. De kan admi-nistreres på en rekke i og for seg vanlige måter, f. eks. i form av tabletter som utgjøres av en effektiv mengde av en av de foreliggende forbindelser og en viss andel av en i og for seg vanlig bærer. De kan også blandes inn i for-stoffer for å fremme veksten av forskjellige husdyr.
Videre, blant de andre furanforbindelser som kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, er f. eks. 4'-metylfuro-[3',2'-2,3]-5a-androst-2-en-17p-ol acetat nyttig som et anti-estrogent middel og 3,4-dimetoksy-4,17-dimetyl-furo[2',3'-6,7]-A°-morfinan kan anvendes som et sedativt virkende, analgetisk eller hoste-mot-virkende middel.
Det skal i det følgende gis noen eksempler som illustrerer foretrukne utførelsesformer for fremgangsmåten. I eksemplene har de angitte vektsdeler samme forhold til volumdeler som gram til milliliter. Temperaturene er angitt i grader Celsius, og forkortelsene har vanlige be-tydninger.
Til en oppløsning av 3-metyl-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-benzofuran-2-on (4,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (10 volumdeler) tilsettes dråpevis en 19,8 pst. oppløsning (21 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved —20 til 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes 2N svovelsyre (5 volumdeler), deretter en mindre mengde vann og det ekstraheres med eter. Eter-ekstrakten vaskes med natriumhydrogen-karbo-nat-oppløsning og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten kromato-graferes på nøytralt aluminiumoksyd (aktivitet II) og gir 3-metyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran 1,64 vektdeler) som er fargeløs olje som koker ved
heptan 55° C ved 8 mm Hg. n<20>D= 1,4896. UV: Xmak8
film
222,5 mn (e: 6280). IR: vmak91645, 1574, 890, 725 cm-<1>. Analyse beregnet for C9H120; C, 79,37; H, 8,88. Funnet: C, 79,71; H, 9,12.
Det ble videre isolert en del av utgangsmaterialet (0,65 vektdeler).
Til en oppløsning av dl-3,8a-dimetyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-dekahydronaf to [2,3-b] f uran - 2-on (2,08 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (25 volumdeler) tilsettes dråpevis en 23,6 pst. opp-løsning (25 volumdeler) av diisobutylaluminium-hydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen, og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, råproduktet omkrystalliseres fra pentan til å gi dl-3,8a-dimetyl-trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydronafto[2,3-b]furan (1,504 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 35 til 37,5° C.
heptan film
UV:<X>maks 222,5 (E: 6860). IR: vmak9 1645, 1570, 757, 728 cm-<1>. Analyse beregnet for C14H20O: C, 82,30; H, 9.87. Funnet: C, 82,24; H, 10,03.
I tillegg ble det isolert 0,27 vektdeler av
utgangsmaterialet.
Utgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles ved under tilbakeløp å koke dl-9-metyl-trans-dekalon [W. Nagata og I. Kikkawa: Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 11, 289 (1963)] med pyrrolidin i benzen, underkaste det resulterende enamin en alkylering med etyl a-brompropionat etterfulgt av en hydrolyse med 5 pst. kaliumhydroksymetanol og behandle den resulterende ketosyre med eddiksyreanhydrid inneholdende natriumacetat under tilbakeløpskoking, og produktet utgjøres av fargeløse plater som smelter ved 80 til 81° C når omkrystallisert fra eter.
Til en oppløsning av dl-3,8a-dimetyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-dekahydronafto[2,3-b]furan-2-on (3,8 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (50 volumdeler) tilsettes dråpevis en 6,7 pst. opp-løsning (16,3 volumdeler) av dietylaluminium-hydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på lignende måte som i eksempel 1, råproduktet omkrystalliseres fra pentan og gir dl-3,8a-dimetyl-trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydronafto [2,3-b] f uran (1,63 vektdeler) som er identisk med produktet fra eksempel 2.
Det ble ytterligere isolert 1,18 vektdeler utgangsmaterial.
Til en oppløsning av dl-3,8a-dimetyl-trans-2,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-dekahydronafto[2,3-b]furan-2-on (11,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (150 volumdeler) tilsettes porsjonsvis litium-aluminiumhydrid (1,9 vektdeler) under omrø-ring ved —50 til —60° C og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1 og det erholdes dl-3,8a-dimetyl-trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydronafto[2,3-b] f uran (1,0 vektdeler) som er identisk med produktet fra eksempel 2.
Til en oppløsning av l-3,5p,8p-trimetyl-2,4, 5,5aa,6,7,8,8aa,9,9a-dekahydroazuleno-[5,6-b] furan-2-on (7,8 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (100 volumdeler) tilsettes dråpevis en 19,3 pst. oppløsning (24,4 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran med omrøring ved —20 til —25° Ci en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, og det erholdes l-3,5|3,8|3-trimetyl-4,5,5aa,6,7,8,8aa,9-oktahydroazuleno[5,6-b]furan (5,1 vektdeler) som en fargeløs olje som koker ved 110° C ved 1,5 mm Hg. n<20>n= 1,5114. UV: heptan film
Amaks225 m(i (e: 6980). IR:<v>makB1642, 1570, 760, 725 cm-1.Analyse beregnet for C16H220: C, 82,51; H, 10,16. Funnet: C, 82,77; H, 10,32.
Det ble ytterligere isolert 1,4 vektdeler
utgangsmaterial.
Utgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles ved under tilbakeløp å koke l-3j3,8p-dimetyl-3aa,8aa-perhydroazulen-5-on [K. Take-da, H. Minato, T. Terasawa og C. Yanaihara:
Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 13, 942 (1965)] med pyrrolidin i benzen, underkaste det resulterende enamin for en alkylering med etyl a-brompropionat etterfulgt av en hydrolyse med 5 pst. kaliumhydroksydmetanol og behandling av den resulterende ketosyre med eddiksyre-anhydrid inneholdende natriumacetat under tilbakeløpskoking, og produktet utgjøres |av fargeløse nåler som smelter ved 100 til 101° C når de omkrystalliseres fra petroleter.
Til en oppløsning av 3,4-dimetoksy-4',17-dimetyl-2',5'-dihydrofuro[2',3': 6,7] morfinan-5'--on (3,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (40 volumdeler) tilsettes dråpevis en 11,8 pst. opp-løsning (20 volumdeler) av diisobutylaluminium-hydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1 og det erholdes 3,4-dimetoksy-4',17-dimetylfuro[2',3': 6,7]-A°-morfinan som en fargeløs oljeaktig sub-
film
stans. IR: vmak31649, 1565 cm-1.
Utgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles ved å underkaste 3,4-dimetoksy-6-acetoksy-17-metyl-morf inan-7-on (Yakugaku Zasshi, Vol. 82, 1512 (1962)) for Reformatsky-reaksjon med etyl a-brompropionat og å kroma-tografere de resulterende råprodukter på alu-niumoksyd idet produktet utgjøres av fargeløse prismer som smelter ved 158° C når omkrystallisert fra kloroform-metanol.
Til en oppløsning av 3|3,14-dihydroksy-5|3-card-20(22)-enolid (digitoksigenin) 48,5 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (1000 volumdeler) tilsettes dråpevis en 19,3 pst. oppløsning (317 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved —20 til
— 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen foretas på samme måte som i eksempel 1, og råproduktet omkrystalliseres fra kloroform og gir 17|3-(3-
furyl)-5p,14p-androstan-3!p,14-dial (28,0 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 208 til 209° C. UV: Jl^°" 212,5 mu. (e: 4590).
IR: v™Cs'2 1580, 1504, 870 cm-<1>. Analyse beregnet for C23H3403: C, 77,05 H, 9,56. Funnet: C, 76,76;
H, 9,67.
Det ble ytterligere isolert 26,1 vektdeler utgangsmaterial.
Til en oppløsning av 3|3,16|3-diacetoksy-14-hydroksy-5|3-card-20 (22) -enolid (gitoksigenin)
(50,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (350 volumdeler) tilsettes en 17,3 pst. oppløsning (350 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, og råproduktet omkrystalliseres fra kloroform-eter og gir 17(3-
(3-furylJ-^(3,14p-androstan-3(3,141,16|3-triol (18,5 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 247 til 249° C (spalting).UV: 212,5 mji (e: 5340). IR: v ^21580, 1504, 871 cm-<1>. Analyse beregnet for C23<H>3404. ^H<g>O: C, 72,20; H, 9,14. Funnet: C, 72,67; H, 9,13.
Det ble ytterligere isolert 15,5 vektdeler 3(3,14,16(3-trihydroksy-5p-card-20(22)-enolid.
Til en oppløsning av 3(3-acetoksy-5(3-carda-14,20(22)-dienolid (fremstilt i henhold til meto-den beskrevet i Heiv. Chim. Acta, Vol. 43, 145
(1960), smeltepunkt 182—184° C) (18,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (250 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (79 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen foretas på samme måte som i eksempel 1, og det erholdes 17p-(3-furyl)-5p-androst-14-en-3p-ol (11,0 vektdeler) som fargeløse nåler som smelter ved 140 til 142° ? (når omkrystallisert fra etanol) og 3p-acetoksy-17p-(3-furyl)-5p-androst-14-en (0,84 vektdeler) som fargeløse nåler som smelter ved 145 til 148° C (når omkrystallisert fra etanol). Analyse beregnet for CQ5H3403 (acetat): C, 78,49; H,8,96. Funnet: C, 78,33; H, 8,93.
Det ble dertil ved reacylering utvunnet 4,5 vektdeler utgangsmaterial.
Til en oppløsning av 3|3-acetoksy-5|3,14a-card-20 (22)-enolid (2,18 vektdeler) utvunnet ved en vanlig acylering fra 3|3-hydroksy-5|3,14a-card-20(22)-enolid (fremstilt ved den metode som er beskrevet i Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 13, 312 (1965), smeltepunkt 224—225° C) i tørr tetrahydrofuran (40 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (10,8 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen foretas på samme måte som i eksempel 1 og det oppnås 17(3-(3-furyl)-5(3-androstan-3|3-ol (0,85 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 128—130° C (omkrystallisert fra etanol) og 3|3-acetoksy-17|3-(3-furyl)-5(3-androstan (0,40 vektdeler) som far-geløse prismer som smelter ved 123 til 125° C (omkrystallisert fra etanol). Analyse beregnet for C2,H3B03(acetat): C, 80,65; H, 10,01. Funnet: C, 80,61 H, 10,09. Til en oppløsning av 3|3-acetoksy-14-hydroksy-5|3-carda-16,20 (22) -dienolid (fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta, Vol. 29, 718 (1946), smeltepunkt 207—208° C) (3,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (60 volumdeler tilsettes dråpevis en 20,2 pst. opp-løsning (23 volumdeler) av diisobutylaluminium-hydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° Ci en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen foretas på lignende måte som i eksempel 1, og det oppnås 17-(3-furyl)-5|3,14|3-androst-16-en-3|3,14-diol (0,55 vektdeler )som fargeløse prismer som smelter ved 120 til 131°C (omkrystallisert fra kloroformeter) og 3|3-acetoksy-17-(3-furyl)-5|3-,H(3-androst-16-en-14-ol (0,50 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 145 til 148° C (omkrystallisert fra kloroformeter). Analyse beregnet for C^HggO,, (acetat); C, 77,49 H, 9,05.Funnet: C, 77,17; H, 9,11.
Til en oppløsning av 3p,16(3-diacetoksy-5(3-card-14,20(22)-dienolid (fremstiltved den metode som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta, Vol. 42, 977
(1959), smeltepunkt 158—160° C/187—190° C)
(3, 6vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (50 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (22,1 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved
— 20 til —25° C i en atmosfære av nitrogen og
den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, råproduktet omkrystalliseres fra etanol og gir 17(3-(3-fur<y>l)-5p-androst-14-en-3|3,16p-diol (2,0 vektdeler) som fargeløse nåler som smelter ved 168—171°C. Analyse beregnet for C23H3203: C, 77,49; H, 9,05. Funnet: C, 77,53; H, 9,11.
Til en oppløsning av 3|3-hydroksy~5|3,17a-card-20(22)-enolid (fremstilt ved den metode som er beskrevet i Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 13, 312 (1965), smeltepunkt 198—200° C) (5,25 vektdeler )i tørr tetrahydrofuran (100 volumdeler)tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (28,8 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til —25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, og råproduktet omkrystalliseres fra etanol og gir 17a-(3-furyl)-5|3,14|3-androstan-3(3-ol (3,60 vektdeler) som fargeløse nåler som smelter ved 152 til 153,5° C. Analyse beregnet for C^H^Oj: C, 80,65; H, 10,01. Funnet: C, 80,37; H, 10,03.
I tillegg ble det isolert 1,5 vektdeler utgangsmaterial.
Til en oppløsning av 3|3-hydroksy-5|3-card-14,16,20(22)-trienolid (fremstilt ved den metode som er beskrevet i Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Vol. 13,312 (1965), smeltepunkt 209—211°C (7,65 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (100 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (33,3 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, råproduktet omkrystalliseres fra etanol og gir 17-(3-furyl)-5p-androsta-14,16-dien-3|3-ol (3,2 vektdeler) som fargeløse nåler som smelter ved 145 til 147° C.
Analyse beregnet for C23<H>30O2: C, 81,61; H, 8,93. Funnet: C, 81,65; H, 9,03."
Det ble i tillegg isolert 3,15 vektdeler utgangsmaterial.
3-okso-14-hydroksycarda-4,20(22)-dienolid
(fremstilt ved den metode som er beskrevet i Yakugaku Zasshi, Vol. 80, 1314 (1960), smeltepunkt 231—237° C) underkastes en vanlig keta-liseringsprosess, d. v. s. tilbakeløpskoking i benzen inneholdende etylenglykol og p-toluensulfonsyre, for å fremstille 3,3-etylendioksy-14-hydrok-sy-card-5,20( 22)-dienolid som en fargeløs oljeaktig substans. Til en oppløsning av det således fremstilte 3,3-etylen-dioksy-14-hydroksy-card-5,20(22)-dienolid (1,7 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (60 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (7,2 volumdeler) av diisobu-tylaminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved —20 til —25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding om-røres ved den samme temperatur i 30 minutter.
Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, og det erholdes 3,3-etylendioksy-17j3-(3-furyl)-14|3-androst-5-en-14-ol (0,25 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 136 til 138° C (omkrystallisert fra eter) og 14-hydroksy-17|3-(3-furyl)-14p-androst-4-en-3-on (0,35 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 184 til 186°C (omkrystallisert fra eter). Analyse beregnet for<C>25H3404(ketal): C, 74,57; H, 8,87. Funnet: C, 74,95; H, 8,60.
3,3-etylendioksy-17|3-(3-furyl)-14p-androst-5-en-14-ol omdannes kvantitativt til 14-hydrok-sy-17[3-(3-furyl)-14p-androst-4-en-3-on ved behandling med en syre ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte.
Det ble dertil isolert 1,45 vektdeler utgangsmaterial.
3(3,5,14-trihydroksy-19-okso-5|3-card-20(22)-enolid (strofantidin) behandles med etylenglykol inneholdende p-toluensulfonsyre ved romtemperatur for å erholde 3(3,5,14-trihydroksy-19,19-etylendioksy-5|3-card-20 (22)-enolid. Til en opp-løsning av det således fremstilte 3|3,5,14-trihydr-oksy-19,19-etylendioksy-5(3-card-20(22)-enolid
(1,90 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (20 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (14,8 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til —25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme
temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, råproduktet omkrystalliseres fra kloroform-eter og gir 3(3,5,14-trihydroksy-17p-(3-furyl). 5|3,14|3-androstan-19-al (0,97 vektdeler) som fargeløse prismer som smelter ved 183 til 185° C. Analyse beregnet for C23<H>3205: C, 71,10; H, 8,30. Funnet: C, 71,05;
H, 8,10.
Det erholdes i tillegg også 3|3,5 ,14-tri-hy droksy-17(3- (3-furyl) -19,19-etylendioksy-5,(3,14|3-androstan (0,15 vektdeler), som kvantitativt omdannes til aldehydet ved behandling med en syre på den vanlig anvendte måte.
Til en oppløsning av 3|3,5,14-trihydroksy-19-okso-5(3-card-20(22)-enolid (strofantidin) (1,2 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (20 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (11,8 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved — 20 til — 25° C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1, og det erholdes
17(3- (3-furyl) -5|3,14p-androstan-3(3,5,19-tetraol (0,8 vektdeler) som et fargeløst amorft pulver.
CHCl
IR:<v>maks<3>1508, 1142, 1020, 977, 955, 890, 870,
840 cm-1.
På analog måte fremstilles 17(3-(3-furyl)-5|3,14(3-androstan-3|3, 5,14,19-tetraol fra 3|3, 5,14,
19-tetrahydroksy-5p-card-20 (22) -enolid (strophantidol) med 90 pst. utbytte.
Til en oppløsning av digitoksin (2,0 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (140 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. oppløsning (12,9 volumdeler) av diisobutylaluminiumhydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved h-20 til
-=-25° i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 min. Opparbeidelsen foretas på samme
måte som i eksempel 1, og råproduktet omkrystalliseres fra metanol-kloroform og gir 17(3-(3-furyl)-5|3jl4p-androstan-3|3,14-dic>l 3-tridigitoksosid (0,75 vektdeler) som et f arveløst pulver som smelter ved 232 til 240°C.
I tillegg til dette kunne det utvinnes 0,80 vektdeler utgangsmaterial.
Til en oppløsning av 4'-metyl-17(3-acetoksy-3,5'-dihydrofuro-[3',2':2,3]-5a-androst-2-en-5'-on (10,35 vektdeler) i tørr tetrahydrofuran (150 volumdeler) tilsettes dråpevis en 20,2 pst. opp-løsning (70 volumdeler) av diisobutylaluminium-hydrid i tørr tetrahydrofuran under omrøring ved -=-20 til -=-25°C i en atmosfære av nitrogen og den resulterende blanding omrøres ved den samme temperatur i 30 min. Opparbeidelsen skjer på samme måte som i eksempel 1 og råproduktet acetyleres med eddiksyre anhydridpyrridin og omkrystalliseres fra eter og gir 4'-metyl-17(3-acetoksyfuro [3',2':2,3]-5a-androst-2-en (9,30 vektdeler) som farveløse prismer som smelter ved 155—157°C. Analyse beregnet for C24H3403: C, 77,80, H, 9,25. Funnet: C,77,58, H, 9,21.
4'-metyl-17(3-acetoksyfuro[3',2':2,3]-5a-androst-2-en omdannes kvantitativt til 4'-metyl-furo[3',2':2,3]-5a-androst-2-17|3-ol ved alkalisk hydrolyse med 5 pst. kaliumhydroksyd-metanol på vanlig måte.
Utgangsmaterialet i dette eksempel kan fremstilles ved under tilbakeløp å koke 17|3-acetoksy-5a-androstan-3-on med pyrrolidin i benzen, underkaste det resulterende enamin for en alkylering med etyl-a-brompropionat etterfulgt av en hydrolyse med 5 pst. kaliumhydroksyd-metanol og å behandle den resulterende ketosyre med eddiksyre-anhydrid inneholdende natriumacetat under tilbakeløp, hvorved en oljeaktig substans erholdes.
Til en suspensjon av 0,2 g gitoxin i 80 ml tetrahydrofuran avkjølt til -=-30 til -=-25°C tilsettes under nitrogenatomsfære en løsning av 1,5 g diisobutylaluminium-hydrid i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 5 timer tilsettes 20 ml 2N-svovelsyre i mindre porsjoner til reaksjonsblandingen som holdes ved fra -=-15 til -=-5°C og omrøres i ytterligere 10 min. Blandingen helles ut på isblandet vann inneholdende vanlig salt og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tør-res og inndampes for å fjerne løsningsmidler. Rensing av resten ved tynn-skikts kromatografering gir 0,68 g 17|3-(3-furyl)-5|3,14|3-androstan-3|3,14,16|3-triol-3-tridigitoxid med et smeltepunkt 215—220°C. Til en løsning av 1,920 g gitoxinpentaacetat i 20 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -=-35 til -=-25°C tilsettes under nitrogenatmosfære en løs-ning av 1,35 g diisobutylaluminiumhydrid i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Omsetningen følges med tynnskikts kromatografering og omsetningen er fullført etter 3 timer. 20 ml 2N-svovelsyre i små porsjoner tilsettes til reaksjonsblandingen som holdes ved fra -=-15 til -=-5°C og omrøres i ytterligere 10 min. Blandingen helles ut på isblandet vann inneholdende vanlig salt og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørres og føres gjennom et filterlag av 10 g nøytralt aluminiumoksyd og filtratetkonsentreres i vakuum og gir 1,70 g rest som er en blanding av 17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14,16p-triol-3-tridigitoxosid og dets penta-, tetra-, tri-, di- og mono-acetater.
Den erholdte rest løses i 16 ml metanol og blandes med en løsning av 1 g natriumhydroksyd i 4 ml vann. Den blandede løsning kokes under tilbakeløp i 30 min. under nitrogenatmosfære. Den avkjølte løsning ekstraheres med kloroform. Ekstraktløsningen vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Omkrystallisering av resten fra en blanding av kloroform og eter gir 1,080 g 17.|3-(3-furyl)-5|3,14|3-androstan-3|3,14, 16[3-triol-3-tridigitoxosid med et smeltepunkt 215til220°C.IR:vCHC133520, 1445, 1403, 1382, 1317, maks 1160, 1128, 1070, 1010, 867 cm-1.Anal. beregnet for C41He40183H20: C, 60,03; H, 8,60. Funnet: C, 60,02;
H, 8,31.
Til en løsning av 0,2 g gitoxin-3'", 4"'-acetonid i 15 ml tetrahydrofuran tilsettes under nitrogenatmosfære en løsning av 1,35 g diisobutylaluminium-hydrid i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 1 time tilsettes 30 ml 2N-svovelsyre i mindre porsjoner til reaksjonsblandingen som holdes ved omtrent -=-5°C. Blandingen helles ut på isblandet vann og ekstraheres med kloroform. Ekstraktløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum og gir 1,503 g 17(3-(3-furyl)-5(3,14(3-androstan-3|3,14,16p-triol-tridigitoxosid 3"', 4"'-acetonid med et smeltepunkt 236°C. Ace-tonidet løses i 10 ml 70 pst. vandig eddiksyre og oppvarmes på vannbad i 15 min. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform. Ekstraktløs-ningen vaskes i rekkefølge med vann, 5 pst. vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes for å fjerne løsningsmiddel. Omkrystallisering av resten fra en blanding av klorofrom og eter gir 1,213 g 17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p-14, 16|3-triol-3-tridigitoxosid med et smeltepunkt 215 til 220°C.
Ty en løsning av 1,0 g gotoxin-16,4"'-diacetat i 13 ml tetrahydrofuran avkjølt til -=-30 til -=-25°C tilsettes en løsning av 1,664 g diisobutylaluminiumhydrid i 8 ml tetrahydrofuran i flere porsjoner under nitrogenatmosfære og omrøring. Etter 1,5 time blandes reaksjonsblandingen med 20 ml 2N-svovelsyre og omrøres i 15 min. ved -=-5°C. Blandingen helles ut på isblandet vann og ekstraheres med kloroform. Ekstraktløsningen vaskes med 5 pst. vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørres og inndampes ved 20°C for å fjerne løsningsmiddel. Råproduktet, som kan være en blanding av 17|3-(3-furyl)-5|3,14p-androstan-3p,14,16p-triol-3-tridi<g>itoxosid fulgt av en spormengde av dets acetat, underkastes hydrolyse med 0,6 g kaliumhydroksyd i en blanding av 16,0 ml metanol og 4,0 vann ved koking under tilbakeløp i 30 min. under nitrogenatmosfære. Blandingen helles ut i vann og ekstraheres med kloroform. Ekstraktløsningen vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes for å fjerne løsningsmiddel. Omkrystallisering av 941 mg av resten fra en blanding av kloroform, etanol og petroleter gir 585 mg rent 17p-(3-fur<y>l)-5|3,14|3-androstan-3|3, 14,16|3-triol-3-tridigitoxosid med et smeltepunkt 213—218°C.
En blanding av 200 mg 17p-(3-furyl)-5p,14p-androstan-3p,14,16p-triol-3-tridigitoxosid, 2 ml pyridin og 1 ml eddiksyre av hydrid holdes i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum for å fjerne pyridin og eddiksyreanhydrid. Omrøring av resten med en blanding av aceton og eter gir amorft-penta-CHCl
acetat. IR: vm((ks3 3500, 3400,1738, 1371,1315,1153.
1093,1050,1015, 944,915, 867 cm-<1>.
En blanding av 200 mg 17f$-(3-furyl)-5p-14p. androstan-3p,14,16p-triol-3-tridigitoxosid, 20 ml tørr aceton og 1,5 g vannfritt kobbersulfat om-røres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et filterlag av en liten mengde av aluminiumoksyd for å fjerne fast material og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Omkrystallisering av resten fra en blanding av aceton og pentan gir 174 mg 17(3-(3-fur<y>l)-5p,14p-androstan-3p,14,16p-triol-3-tridigitoxosid 3"', 4"'-acetonid med et smeltepunkt 236 °C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av furanforbindelser med den generelle formelog som i 4- eller 4,5-stillingene er bundet til eller kondensert med ett, henholdsvis to karbonatomer i en cykloheksan-, hydronaftalen-, hydroazulen-, morfinan- eller steroid-gruppe, og som eventuelt ytterligere er substituert med en lavere alkylgruppe,karakterisert vedat et a,p- umettet y-lakton med den generelle formel som i 4- eller 4,5-stillingene ér bundet til eller kondensert med ett, henholdsvis to karbonatomer i en cykloheksan-, hydronaftalen-, hydroazulen-, morfinan- eller steroid-gruppe, og som eventuelt ytterligere er substituert med en lavere alkylgruppe, reduseres med et di-lavere-alkylaluminiumhydrid eller et alkalimetallaluminium-hydrid ved -=-80 til 0°C i et inert løsningsmiddel, og som nødvendig behandles det primært erholdte reaksjonsprodukt med en syre for å oppnå den ønskede furanforbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1935765 | 1965-04-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO118923B true NO118923B (no) | 1970-03-02 |
Family
ID=11997108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO162401A NO118923B (no) | 1965-04-01 | 1966-04-01 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3432486A (no) |
BE (1) | BE678883A (no) |
BR (2) | BR6678349D0 (no) |
CH (1) | CH505815A (no) |
DE (1) | DE1543852A1 (no) |
DK (1) | DK119507B (no) |
FR (1) | FR5476M (no) |
GB (1) | GB1081647A (no) |
NL (1) | NL6604345A (no) |
NO (1) | NO118923B (no) |
SE (1) | SE341182B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3476757A (en) * | 1966-04-18 | 1969-11-04 | Syntex Corp | Tetrahydropyranyl and tetrahydrofuranyl ethers of benzomorphans and morphanans |
DE1618335C3 (de) * | 1967-01-05 | 1975-12-18 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 14beta-H ydroxy-3-ketO-5beta-card-20 (22) -enoliden |
US3531462A (en) * | 1967-05-19 | 1970-09-29 | Shionogi Seiyaku Kk | Carbonates of cardenolide tridigitoxosides and ester derivatives thereof |
US3547912A (en) * | 1968-07-29 | 1970-12-15 | American Home Prod | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof |
US3856944A (en) * | 1969-03-19 | 1974-12-24 | Shionogi & Co | Pharmaceutical compositions |
DE2336445C2 (de) * | 1973-07-18 | 1982-06-03 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue Cardenolide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4443605A (en) * | 1982-07-30 | 1984-04-17 | Miles Laboratories, Inc. | 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans |
US5100882A (en) * | 1990-06-21 | 1992-03-31 | Sterling Drug Inc. | Antiandrogenic sulfonylsteroidofurans |
DE4221636C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(3-furyl)-3-Derivate |
WO1995011914A1 (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Δ16 unsaturated c¿17? heterocyclic steroids useful as steroid c17-20 lyase inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2982767A (en) * | 1960-05-23 | 1961-05-02 | Smith Kline French Lab | 18-oxygenated pregnanes |
NL276576A (no) * | 1961-03-30 |
-
1966
- 1966-03-23 GB GB12773/66A patent/GB1081647A/en not_active Expired
- 1966-03-24 US US537027A patent/US3432486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-03-31 SE SE04307/66A patent/SE341182B/xx unknown
- 1966-03-31 FR FR55912A patent/FR5476M/fr not_active Expired
- 1966-03-31 BR BR178349/66A patent/BR6678349D0/pt unknown
- 1966-04-01 BR BR178384/66A patent/BR6678384D0/pt unknown
- 1966-04-01 DK DK171666AA patent/DK119507B/da unknown
- 1966-04-01 CH CH479366A patent/CH505815A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-04-01 BE BE678883D patent/BE678883A/xx unknown
- 1966-04-01 DE DE19661543852 patent/DE1543852A1/de active Pending
- 1966-04-01 NO NO162401A patent/NO118923B/no unknown
- 1966-04-01 NL NL6604345A patent/NL6604345A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR5476M (no) | 1967-10-23 |
BE678883A (no) | 1966-09-16 |
BR6678384D0 (pt) | 1973-09-18 |
SE341182B (no) | 1971-12-20 |
CH505815A (de) | 1971-04-15 |
GB1081647A (en) | 1967-08-31 |
DK119507B (da) | 1971-01-18 |
BR6678349D0 (pt) | 1973-09-06 |
US3432486A (en) | 1969-03-11 |
NL6604345A (no) | 1966-10-03 |
DE1543852A1 (de) | 1970-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS5933600B2 (ja) | 新規な11,11−アルキリデンステロイドの製造方法 | |
US3547912A (en) | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof | |
Pereda-Miranda et al. | Triterpenoids and flavonoids from Hyptis albida | |
NO118923B (no) | ||
Andre et al. | Direct Introduction of Oxygen into the Steroid Nucleus. I. Studies on the Chromic Anhydride Oxidation of Dehydroisoandrosterone Acetate Dibromide1 | |
US3431258A (en) | Steroidal 4-hydroxy-2-butenoic acid lactones | |
US3309387A (en) | 19-lower alkyl androstanes and pregnanes | |
Djerassi et al. | Terpenoids. XVI. 1 The Constitution of the Cactus Triterpene Cochalic Acid. Partial Reductions of Methyl Diketoechinocystate2 | |
Kwok et al. | C-19 Functional Steroids. III. 1 2, 19-Disubstituted Androstane and Cholestane Derivatives2 | |
SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. I. 1 Improved Preparation of 3β-Acetoxy-5, 16-pregnadien-20-one and 3β-Acetoxy-5α-pregn-16-en-20-one from Solasodine and Tomatidine. | |
US3849402A (en) | 19-oxygenated and 19-nor delta8(14)-steroid compounds | |
Dugan et al. | TERPENOIDS: V. SENEGENIN: FUNCTIONAL GROUPS AND PART STRUCTURE | |
Engel et al. | Favorskii rearrangements of. alpha.-halogenated acetylcycloalkanes. 4. Stereochemistry of cyclopropanonic rearrangements and the influence of steric factors on the competing formation of. alpha.-hydroxy ketones | |
US3032552A (en) | 1-methyl steroids of the androstane series | |
Marshall et al. | 7-Keto steroids. I. Steroidal 3-hydroxy-3, 5-dien-7-ones | |
US3470216A (en) | Selected 17,17-difluoro unsaturated androstanes | |
US3347878A (en) | Selected 17, 17-difluoro steroids of the estrane series | |
Johns et al. | Synthesis and reactions of 17. beta.-oxygenated 16. alpha., 17-cyclopropylandrostanes | |
Rodig et al. | Rearranged Steroid Systems. I. Studies in the Pregnane Series1, 2 | |
Pike et al. | Addition of Alkyl Vinyl Ethers to Δ16-20-Keto Steroids. II1 | |
US3287378A (en) | 18-oxygenated steroids and process for their manufacture | |
Sondheimer et al. | Steroidal Sapogenins. XXXIII. 1 Aromatization Experiments in the Diosgenin Series | |
US3231567A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxy- and 3-alkoxy-estratrienes and intermediates therefor | |
US3102897A (en) | 6-halo-19-nor-delta4,6-androstadien-17beta-ol-3-one derivatives | |
US3787394A (en) | 19-nor-7alpha-methyl or 19-nor-20-spirox-4,14-dien-3-one and 18-methyl derivatives thereof |