DE1543780A1 - Verfahren zum Herstellen von alpha-Acylamino-alpha-Methyl-beta-(hydroxy-oder Alkoxy-substit.-phenyl)-propionitrilen - Google Patents

Description

DR.-INO. WALTER ABITZ 8 München 27, Plenzenauewtraße28

DR. DIETER MORF 1543780 Telefon483225und486415

Patentanwälte ■ . ^Τβίβ8™">·« Chemlndus Mön*en

21. Oktober 1966 9542

NBBCK ft CO.» IMC. 126 Säet Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Verfahren sun Herstellen von a-Acylamino-a-methylß-(hydroxy- oder alkoxy-subatit.-phenyl)-propioni-

trilen

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von hydrozilierten Phenylalaninen· Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren sum Herstellen von Zwischenprodukten bei der Herstellung von solchen Alaninverbindungen und speziell von α-Kethy!dihydroxyphenylalanin.

Weiterhin betrifft die Erfindung insbesondere ein Verfahren zum Alkylijren von Phenolen und Phenoläthern zur Herstellung der entsprechend substituierten H,K-Dialk^l-(hydrozy» und/oder alkoxy-aubstit.)~bensylainlnen und anschlieasende überführung dieser Benzy!amine in entsprechend substituierte e-Acylaoino» a-methyl-ß-(hydroxy- oder alkoxy-subatit»-phenyl}-propionlt?ileit«

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BAD OR16^INAL

Sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte von bekannten Verfahren zur Herstellung der biologisch wirksamen Stoffe a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin und a-Methyl-p-tyroein. Die naoh dem erfindungsgemäesen Verfahren hergestellten Zrlsehenprodukte sind racemische Mischungen von j»-Acylamino-a-methyl-iB-(4-hydroxy- oder 3_t4-dihydroxyphenyl)-propionitril oder der entsprechenden Phenoläther. Diese Verbindungen lassen sich leicht nach bekannten Methoden in die oben aufgezählten» biologisch wirksamen Aminosäuren Überführen.

So wird beispielsweise die Verbindung DL-a-Acetamidp-a-yanilIyI-propionitril in folgenden Stufen in a-Methjl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin übergeführt. Zunächst wird eine gesättigte Lösung der DL-Propionitri!verbindung in Isopropanol hergestellte Zu der gesättigten Lösung wird etwas kristallines L-a-Acetamidoa-vanillylpropionitril gegeben und die Mischung wird abgekühlt und zur Herbeiführung der Kristallisation des reinen L-Isoaeren gerührt. Dieses L-a-Acetamido-a-vanillylpropionitril wird dann durch Behandlung mit starker Chlorwasserstoffsäure bei niedrigen Temperaturen, ungefähr bei -15 °C» während etwa 18 Stunden hydrolysiert und ergibt L-a-Aaino-a-vanlllylproplonaaid. Das Amid bildet sich in praktisch quantitativer Ausbeute und wird leicht aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration i3ollert. Das gerei-

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nigte L-a-Amino-a-vanillylpropionamid-hydroohlorid wird dann etwa 16 ütunden lang mit 48#iger, wässriger Bromwaeeeretoffaäure am Rückfluss gekocht und ergibt L-a-SIethyl-ß-(3t4-dihydroxy phenylalanin, das leicht durch Piltration gewonnen wird. Das entsprechende L-a-i-ethyl-p-tyroBin kann in praktisch der gleichen Weise aus dem α-Acetamido-a-methyl-ß-(4-hydroxyphenyl)-propionamid hergestellt werden.

Nach dem erfindungeeemässen Verfahren werden ein Phenol, ein o-Diphenol oder ein niedrig-Alkylather davon unter sauren Bedingungen mit einer Mischung aus Formaldehyd und einem Dialkylamin in Berührung gebracht. Ks bildet sich dabei H,N-Dialkyl-(4-substit.- oder 3i4-dieubetit.)=oenzylamin. In der zweiten Verfahreηsatufe wird dann die srhultene Benzylaminverbindung ttit einem a-Acylaininopropiop.itril in Berührung gebracht» und es bildet sich dabei eine rasemische Mischung der D- und L-Iernneren von a~Methyl-a-acylanirio-ß-(4-eubetit. oder 3»4~disubBtito'-pheryl)-propionitril.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Srfindung wird das als einer der Reaktanten in der zweiten Stufe des Verfahrene verwendete a-Ac^laminopropionitril in der tfeise hergestellt, dass ein Lactonltril, d. h. a-Hydroxypropi^nitril, unter Druck in flüssigem Ammoniak erhitzt wird, um das entsprechende a-

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BAD ORlG¹NAL

ABinopropionltril herzustellen, dee dann durch Behandlung dee Aminonitrile nit einen überschuss eine« niedrig-Alkaneäureanhydride aoyliert wird.

Einer der Torteile dee erfindungegemäseen Verfahrene kann in der verbesserten Methode zur Herstellung von a-Aoetylamino-amethyl-Ö-(3-Bethoxy-4-hydroxyphenyl)-proplonitril, einem wlohtigen Zwischenprodukt der Herstellung von α-Methy1-3»4-dihydroxyphenylalanin, gesehen werden. Zum Stand der Technik gehörende Methoden zur Herstellung dieses wertvollen Zwischenproduktee gehen gewöhnlich von Vanillin aus und umfassen «In Vierstufenverfahren, an dessen Anfang eine Kondensation Bit Hltroäthan zur Herstellung eines Zwischenproduktee vom Nitrostyrol-Typ steht, das dann au Methyl-3~methoxy-4«4iydroxybon«ylketon reduziert wird» Diese Verbindung wird dann alt eines Alkaliaetalloyanid und ABBonlumcarbonat behandelt und liefert dabei a-Aaino-a-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-proplonitril, das zu dem α-Acetylanino-<x-( 3-met hoxy-4-hydröxybenzy 1)-propionitril-Zwiechenprodukt tyliert wird. Das vu**...gende Verfahren geht dagegen von dem leicht zugänglichen Guaiacol, d. h. dem Monomethylather dee o-Dihydroxybenzois, aus und führt das Guaiacol unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe und Reagenzien in zwei Stufen in das gewünschte Zwischenprodukt Über.

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BAD ORIGINAL

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Die bei dem erfindungegemäasen Verfahren \ erwendeten Ausgangs^ stoffe sind Phenol, Catechin oder ein niedrig-Alkylather,,». B. Guaiacol. So fallen unter die Ausgangsstoffe, die bei dem erfindungsgemäsaen Verfahren zur Anwendung frommen können, Phenol und seine Methyl-, Äthyl- und Propylather, Catechin und dessen Derivate, wie der Monoiaethyl-, Itonoäthyl-, Monopropyl-, Dimethyl-, Diäthyl- und Dipropylather, wie auch das entsprechende o-Methylendioxybenzole

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren, das durch die nachetehende Reaktionsfolge amriaaen wird

(H₁O)

GH,--CHGH

(R₁ und

HHAO

(H₁O

CH, ι >

-CB₀-C-CI

IHAo

Ac

Alkyl, Wasserstoff oder Methylen; niedrig-Alk/lj

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BAD ORIGINAL

das als Ausgangsstoff verwendete Phenol oder dessen Äther vorzugsweise ir Lösung mit einer Mischung aus Formaldehyd und einem Dialkylamin in innige Berührung gebracht, um die Benzolringe zu alkylieren und die entsprecherde Verbindung» die einen Dialkylamincmethylsubstituenten aufweift, der an die p-Stellung mit Bezug auf einen der Hydroxy- oder j.lkoxysubstituenten dee Benzolringee gebunden ist,- herzustellen.

Wenn als Formaldehydquelle in den Heat; ionsgemisch für die Al* kylierung doa Phenols oder Phenoläther j wässriger Formaldehyd verwendet w:.rd, wird die Reaktion gewö inlich in wässriger Lösung in Gegenwart einer starken, wässrigen Mineralsäure durchgeführt. Wenn die verwendete Foraaldeh/dquelle dagegen Paraformaldebyd ist, wird ein organisches Lösungsmittel sum L8sliohmachen der reagierenden Stoffe benötigt. Andere lösungsmittel als Wasser, die für Reaktionen ηit Paraformaldehyd als Formaldehydquelle verwendet werden können, umfassen Alkohole, wie Äthanol, Propanöl, Butanol, leoamylalkohol, wie auch andere aliphatieche Lösungsmittel, die leinen Carbonylaubstituenten enthalten, die Reaktanten lösen und im übrigen unter den Reaktion ε-bed ingunge η inert sind. lie Reaktion kann leicht durch bloesee Vermischen der Stoffe bei Raumtemperatur während ungefähr einigen Stunden durchgeführt oder vorzugsweise durch Erhitzen während einer Stunde auf etwE 50 ⁰C beschleunigt werden.

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8AD ORIGINAL

Nach der Reaktion wird das Produkt, N,H-Dialkyl-(4-eubetit.- oder 3,4-dieub8tit.)-benzylainin mit einsin aromatischem Kohlen wasserstoff, wie Toluol} Xylol, Benzol and dergleichen, extrahiert ι der Auszug des Produktes kann unmittelbar in der nächsten Verfahrenestufe eingesetzt werien·

Gernäee der zweiten ütufe des erfindungsgemfissen Verfahrene die N_tN"Dial5:ylbenzylamin-Vert)indung in einem inerten LSaungemittel nit ungefähr einer äquimolaren !/enge einte a^Acylaaiinopropionitrila zur Herstellung des entsprechend substituierten a-fnethyl-a-acylamino-ß-ieubstit .-phenyl )-propiönitril in Berührung gebracht. Biese Kcndensatioesrsaktion wird vorzugsweise unter wasaeifreien Bedingungen und in (egemrart einer katalytischer) Menge einer Base durchgeführt» Die Kcnasceation äa® Phenolataalzet kann auch in Ab,wesenhel1 von Base vorgenommen werden. Für d:e Katalyse der KondensatJonsreaktion geeignete Baten unfasten verschiedene ionieierence Mittel, wie Alkalimetallhydrids« z. B. Hatriumhydrid, od«r Alkalimetallalkoxyde, wie Hatriumraethoxya, Natriumäthoxyd, uid dergl. Die Reagenzien werden in einem inerter LöBungsmiltel zusammengebracht. Geeignete Lisungamittel sinö aromatische Kohlenwasserstoff·, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder halt genierte Kohlenwasseretoffe, wie Ohlorbenzol.

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BAD

Die Reaktion wird leicht durch Srhitcen dee Eeaktionagemisohee auf etwa 50 bis 150 ⁰C und vorsugeweiee auf etwa tOO ⁰C tür einen Zeitraum von etwa 1 bis 8 Stund·» JurohgefUhrt. Im Laufe der Reaktion entwickelt eich mit Forteckreiten der Kondensation Dimethyletrin, die als Gas abgeführt und In einer Falle aufgefangen wird, damit es in die erste Yerfahrenietufe surUokgefUhrt werden !.B=in. Das Produkt wird leicht durch Verdampfen dee gesamten 1 eatctionagemischee unter ve j hindert em Druck, anschließsendes taschen ait verdünnter ChItrwaeserstoffa&ure in Wasser und Abdulen zur Herbeiführung dei Kristallisation dee Produktes isoliert* Die nach dem erfindurgsgeoÄaeen Verfahren so erhaltenen /erbindungen umfassen a-Kethyl-a-acetylamino-fl-(3,4-di:-iydroxy phenyl )«propionitril, a-afethyl-o-acetylamino-ß-(3-rcethoxy~4~h/droxyphenyl)_Tpropionitril_t a-Methyl-a-acetylamino-ß--(?,4-c imst'loxyphenyl)-propionitriI, a-Methyl-a-aoetylamino ß~(;,4-m ;thylendioxyphenyl)-propionLtril, a-Hethyl-aacetylaiairo-ß" 4-hydroxyphenylJ-propionitril, a-Wethyl-aacety .airdro-ß- 4 'inf:thoxyphonyl)-propionit:*il, a-Methyl-aacetylarcir.o-ß-^ t. -a- boxy phenyl )~propionitr: 1, a-Methyl-aacetylaiiiino-ß-i 4-pj 3poxyphenyl)-propionlt3-il und die entsprechenden α-] r('pion|!lamino- und a-Butyrj lamino-Verbindungen _o

GemäsB einer weiieron Ausführungsforni der Erfindung wird der in der zweiten /erfahreπsetufe reagierende Stoff, d. h. dae

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BAD ORIG'NAL

^-Aeylaminoproplonitril, durch Reaktion von α-Hydroxypropionitril mit flüssigem Ammoniak unter vermindertem Druck Bur Herstellung des entsprechenden α-Aminopropioiitrils gebildet« Bit Reaktion läuft leicht ab und wird zweckmäßiger Weiee in der Weise durchgeführt, dass man eine Mischung dea α -Hydroxy propionitrils mit flüssigem Ammoniak und einem Tiedrig-aliphatiechen Alkohol, wie Äthanol, Propanol, Isopropan^l und dergleichen, herstellt. Man erhitzt das ReaktionsgemisJh in einem geschlossenen Autoklaven etwa 50 Min. lang auf eiie Temperatur von 25 bis 100 ⁰Co Nach der Reaktion entfernt man die Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck und löst das zurückbleibende Aminonitril in -Vasser und bring" es bei Raumtemperatur mit einem überschuss einea niedrig-Alcansäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionaäureanhydrid ider Buttersäureanhydrid, ir. Beriihrungo Die entstehenden a-Usylaminonitrile» s« B. a-AcetamicopTopionitril, a-Propionamidopripionitril und a-Butyry anidopropjonitril, gewinnt man durch Kristallisation und Filtration» Sie sind für eine Verwendung in lern Reaktionsgemische bei den. eifindungsgemässen Verfahren ohne weitere Reinigung geeignet.

Beispiel £

H > N-Dime thy 1-3 naeth oxy-^--hydroxy benzylaai a

Durch Vermischen von 124 g {1,0 lol) Gaa*uoo1 mit einer

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von 50,0 g (1,2 Mol) Natriumhydroxyd und 500 ecm faeser wird eine wässrige Guaiakollösung hergestellt. Zu dieser wässrigen Lösung werden 75 g 40#igss Formalin, die 30 g (1,0 Mol) Formaldehyd entsprechen, b< i 25 ⁰C unter lebhaftem Rühren gegeben. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang auf etwa 50 ⁰C erhitzt und dann durch Zugabe von 142 nl konzentrierter Chlorwasserstoff säure, die 45,6 g Chlorwasserstoff (1,25 Mol) entsprechen, auf pH 1,0 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird dann mit 113 g 4Obiger, wässriger Dimethylaminlösung, die 45,0 g (1,0 Mol) Dinethylamin entsprechen, versetzt. Die erhaltene Lösung wird <?ann unter Rühren etwa einu Stunde lang auf 50 ⁰C erhitzt. Beim Abkühlen bildet sich das Produkt» Die das Produkt enthaltende Lösung wird dann mit zwei 500 ml-Anteilen Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte von R,N-Dimethyl-3-oethoxy-4-hydroxybenzylamin werden vereinigt und können ohne weitere Behandlung in der Stufe, in der die Kondensation mit a-Acetylaminorropionitril erfolgt, verwendet werden» Das Produkt kann auch durch Einengen aua der Toluollösung isoliert werden_o Das anfallende kristalline Produkt hat einen Schmelzpunkt von 108 -109 ⁰C.

Wenn die oben beschriebene Arbeitsweise unter Verwendung einer äquivalenten molaren Mengen von Diäthylamin oder Di-H-propyl~ .amin anstelle des in der oben beschriebenen Reaktion verwendeten

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.-.·.· . BAD ORIG»NAL

DieetfaylamiR als sekundärer Aminpeahtarji;- t .^azrbciA %lTi_t erhält man ale Produkt d&e entepreohende M »Η-ΓίΛϋ.-'*} 1- oder K₁Ji--

Die oben beschriebener! Arbeit a weieeii werfen wiederum wiederholt,, wobei anstelle dee Guaiakols eint äqiaivaienta ssol.are Meng® tob O-Dihydroxybenaol,. c-'BimethoxybeneoI_f" o-Diäthorybenjsol, ö-Blprcpoxybenzol oder o-Methylendioxybenzol verwendet wird« 31* entsprechenden Produkte, die nach dieser yethode nach aem. 3artrahieren mit Toluol und Abdampfen äea foluois m Vatcuum erhalten werden, aind H_lN-i)imethyl~3»4-clihydroxybeni'ylamin» S_tI-Bimethyl -3 »4~d ime thoxybensylamin, H ,JT-Dim : chy 1-:, „4 -ölethoxybenzylamin-N,N~Dimethyl-3,4-luethylendioxybensylamin und die entsprechenden Ν,Ν-Diäthyl- und JfiN-Diprcpylbenzylßicine·

Be i β pt el 2

a-Acetylatn Ir 3--α -methyl- ß-f 3 m-5tho:cy-4^hyd3: oxyphenyl )-propionitril

Eine gemäa-ΐ den vorhergehtnoen Beispiel hergestellte Toluollösung vjn 3-Methoxy-4"hydroxy-N,N-dimethylbenzylamin, die etwa 145 g 3e" eenzylaminsubstanz gelöst enthält, wird mit 89,6 g (0,8 Mol) Teste-* α-Λie^amiropropionitrils und 1,45 g Natriumhydric V3r?nlsch<;_c Dir erhaltene Suspensior wird etwa vier Stunden lang a-n Hücki'luse gekocht= Während dieser Zeit entwickelt

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eich gasförmiges Dimethylamin, das durch Einleiten in koneentrierte Chlorwasserstoffsäure isoliert wird. In gleicher Weise wie eich Dimethylamin entwickelt, wird das Produkt, a-Acetylamino-a-methyl-M3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-propionitril, in äquivalenter Menge gebildet. Das Produkt wird durch Abkühlen des gesamten Reaktionsgemische, aufeinanderfolgendes Waschen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser eur Entfernung restlichen, unerwUnechten Amins isoliert, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 900 ml eingeengt und auf 0 bis 5 C abgekühlt, worauf festes Produkt aus der Lösung auskristallisiert, Das kristalline Produkt wird filtriert, Tiit Benzol gewaschen und getrocknet (Schmelzpunkt 174 bis 176 ⁰C)₀

Die Arbeitsweise dieses Beispiels wird unter Verwendung von. äquivalenten, molaren Mengen der geraäss Absätzen 2 und 3 des vorhergehenden Beispiels erhaltenen Produkte anstelle von N,N-Dimethyl~3-me"ihoxy-4--hydroxybenssylaniin wiederholt. Die so erhaltenen Produkte aind die entsprechenden Q-(Dimethoxydiäthoxy~ oder~methylendioxyphenyl)~Derivate des a~Acetylamino-a-methylpropionitrils.

Beispiel 3 q-Aoetamidopropionitril

Eine Mischung von 142,2 g (2,0 Mol) lactonitril (α-Hydroxypro-

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pionitril), 150 g (7,65 Hol) flüssiges Ammoniak: und 350 al Äthanol wird 30 Hin* lang in einem geschlossenen Autoklaven auf 45 ⁰C erhitzt. Bas Reaktionsgemische wird dann auf etwa 25 ⁰G gekühlt auf Atmosphärendruck entspannt und unter vermindert era Druck ssu einem öligen Rückstand _y der das Produkt enthält, eingeengt. Das rohe α-Acetamidopropionitril wird in 600 ml Wasser, das alt ?06 g (3*0 Hol) Essigsäureanhydrid versetzt worden ist, gelöst, und die lösung wird gekühlt« um die Temperatur des Reaktionsgemischeβ bei etwa 60 ⁰C zu halten. Sie Temperatur der Lösung wird 30 Min. lang bei etwa 60 ⁰C gehalten» und dann wird das gesamte Reaktionsgemische, das das Produkt enthält, unter vermindertem Druck auf etwa 300 ml eingeengt. Das Konzentrat wird etwa eine Stunde lang auf etwa 0 - 5 ⁰C gekühlt, und das entstandene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Schmelzpunkt 100 bis 102 ⁰C).

In ähnlicher Weise erhält man, wenn sue eine äquivalente molare Menge an Propioneäureanhydrid oder Bustsraäureanhydrid anstelle von Eesigeäureanhydrid bei der ohen feeeohreibenen ,Arbeitsweise verwendet, das entsprechende a-Prc^ioneaiiiopropionitril b«w* a-ButyryXanidopropionitril,.

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BAD"

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   (H₁O)_n

   in der H₁ und R₂ als zwei getrennte 3ubstituenten Wasserstoff oder Alkyl und als einseiner Substituent Methylen und η eine ganse Zahl grosser als —1 und kleiner als +2 bedeuten, mit einer Kisohung von Formaldehyd und einem Di-niedrig-aikylaain zur Herstellung einer Verbindung der Fornel

   (H₁O)_n

   . H₂O

   in der R₁, Hg und η wie oben definiert sind und H, einen nierig-^lkylsubstituenten bedeutet, in Berührung bringt und das 5,4-Disubstit.-benzylamln mit einem i-niedrig-Acylaminopropionitril zur Hefstellung eines d-Hethyi**a-niedrlg>aoylaminofl-(subatito-phenyl)-pröpionitrila der Formel

   — 14 -

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   BAD ORIGINAL

   (R₁O)

   CH₅

   CH₀-C-CI

   * t

   IHAo

   in der R₁. R₂ und η wie oben definiert sind und Ao ein« niedrig-Alkanoylrest bedeutet, in Berührung biingt.

   Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   (R₁O)_n-

   in _/ der H-J und R₂ als getrennte Subetituenten Wasserst off oder Alkyl und als einzelner Substituent Methylen und neine ganze Zahl grosser als »1 und kleiner als +2 bedeuten» oit einer Mischui g von Formaldehyd und einem Di-riiedrig-alkylamin zur Herste..lung einer Verbindung der Formel

   (R₁O)_n

   CE_nJ

   2 .ι (R-z),

   - 15 -

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   BAD

   in der R₁, H₂ und η wie oben definiert sind und IL einen niedrig-Alkylsubstituenten bedeutet, in Berührung bringt·

   3. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dnee man eine Verbin dung der Formel

   (Ri

   R₂O-

   OH₂H(Rj)₂

   in der R₁ und H₂ ale getrennte SubstLtuenten Wasserstoff oder Alkyl und als einzelner Substitsnt Methylen, η eine ganze Zahl grosser als -1 und kleine" als +2 und E> einen niedrig-Alkyleubatituenten bedeutet, mit einem a-Alkanoyl· aminopröpionitril zur Herstellung eiier Verbindung der Formel

   (R₁O)_n-

   CH₃

   R₂O

   CH₀ — C—CH HHAc

   in der R^ R₂ und η wie oben definiert sind und Ac einen niedrig-Alkanoylreet bedeutet, in Berührung bringt.

   4· Verfahren nach Anspruch 3₉ dadurch gekennzeichnet, dass man

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   BAD ORiGiNAL

   das a-niedrig-Alkanoylaminopropionitril herstellt» indem nan α-Hydroxypropionitril mit flüssigem AmDonlak sur Herstellung von a-Aminopropionitril in Berührung bringt und isoliert und dieses Aminonltrll mit einem Anhydrid -3iner niedrig-Alkaneäure in Berührung bringt.

   5ο Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Hydroxypropiorsitril mit flüssigem Ammoniak zur Herstellung von a-Aminopropionitril in Berührung bringt, das flüssige Aeaoniak aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen antfernt und den erhaltenen Rückstand mit Essigsäureanhydrid zur Herstellung von a-Acetylaminopropionitril in Berührung bringt,

   6. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, das3 man 3,4-Diülkoxybenzol mit Formaldehyd und einem di-niedrig-alkylamin unter sauren Bedingungen zur Herstellung von 3,4"*Bialkoxy-H,K-diniedrigalkylbenzylamin in Berührung bringt unü dieses Benzylamin mit einem H-niedrig-AIkanoylaminopropi^nitril zur Herstellung von a-Iiethyl-a-nieärig-alkanoylamino»! -.(3 ₅4-dialkoxy)-propioni tril in Berührung bringt.

   7· Verfahren, dadurch gekennzeioheet, 3as3 man Veratrol unter sauren Bedingungen mit Fortüaläfthyd und Dimethyl ami η zur Herstellung von »₉H-Diaiethyl-3,4«5lD5etliox;/i>en»ylamin in Berühruae

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   ~Λ⁷ **; ■

   bringt und dieses Benzylamin alt a-Acetylaminopropionitril zur Herstellung von a-Hethy1-a-acetylaraino£ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril in Berührung bringt.

   8. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man Oateohin unter sauren Bedingungen mit Formaldehyd und einen di-niedrlg- »lkylarain zur Herstellung von 3,4~I>ihydroxy-lV_tH<HSialkylbenzylamin in Berührung bringt und dieses Benzylamin mit a-Acylaminopropionitril zur Herstellung von a-Methyl-a-acylamino-8-(3»4-dihydroxyphenyl)-propionitril in Berührung bringt.

   Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man Cateohin unter sauren Bedingungen Bit Formaldehyd und Dimethylamin zur Herstellung von N,N-Dimethyl-3,4-dihydroxybenzylamin in Berührung bringt und dieses Benzylanin mit a-Acetylaminopropionitril zur Herstellung von a-I.:ethyl-a-acetylamino-ß-Ö3»4-dihydroxyphenyl)-propionitril in Berührung bringt.

   10. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Methoxyphenol mit Formaldehyd und einem di-niedrig-alkylamin zur Herstellung «ines NjN-Dialkyl- und eines 4-Hydroxy-3-alkoxybenzylaiBlne in Berührung bringt und dieses Benzylamln mit einen a-Alkanoyl-■einopropionitrll zur Herstellung eines a-L'ethyl-a-alkanoyla»ino-ß-(4-hydroxy-3-alkoxyphenyl)-propionitril8 in Berührung bringt. * 909851/1707

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   11. Verfahren» dadurch gekennzeichnet, dass nan öualakol in lösung mit Formaldehyd und Diethylamin stur Herstellung von N,H-Dimethyl-3-nethoxy-4-hydroxybenzylamin in Berührung bringt und dieses Benaylamin Bit a~Acetylaminopropionitril zur Herstellung von a-Acetylaoino-a--methyl-ß-(3-eethoxy-4-hydroxyphenyl)~propionitril in Berührung bringt.

   12· Verfahren, dadurch gekennseicünet, date «an (hiaiakol »it FonMtldehyd und Diiiethyla^n war Herstellung von H,K-Di- »ethyl->HBethory-*-hydro«yb«utyl«»in in Berührung bringt.

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   BAD