DE1493973A1 - Substituierte Phenoxyessigsaeureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DB-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF

DR. HANS-A. BRAUNS Patenranwäir·

Postanschrift / Postat Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienz6nauer5traße28
Telefon 483225 und 486415 Telegramme ι Cheminduj Mönchen

24. Juli 1969 8458 (M 58 958)

P 14 95 973. 2 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065* V.St.A.

Substituierte Phenoxyessigsäureverbindungen und Verfahren zu deren Herateilung

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-/2'-(aub3t.-Mercaptome thyl)-aoyl7s>henoxy-eaaigs azoverbindungen der allgemeinen Formel " ■ · '

O
η

.-0-CH₂-CZ

in welcher R niedermolekulares Alkyl, Carboxyphenyl, aminosubstituiertes Car boxy alley 1, 2-(>-IM}lu^ainylainino)-2-(N-carb

8458

H93973 I

oxymethyloarbamoyl)-äthyl, nltdermolekular.-Alkenyl» Cyolo-Alkyl« Phtnylalkyl, Phenyl, Carboxy alkyl, niedermolekular.-Alkanoyl, Benzoyl, Hydroxyalkyl, nledennoltkular.-Alkoxyoarbony lalkyl, alkanamldosubBtltulerte· Carboxyalkyl, Aalnoalkyl, 4-Carboxyraethoxybenzoyläthyl und ^-Carboxymethoxybenzoyläthylmercaptoalkyl, R₂ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen» η eine ganze Zahl von 1 bia 2 und ζ Hydroxy, gegebenenfalls subetitular¹ tea Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydrazine, Alkoxy oder den Rest OHe bedeuten» wobei Me ein Metallion oder Ammoniumion darstellt.

Bei den vorstehenden Definitionen und in» folgenden umfasst der Ausdruck Kalogen auch halogenartige Gruppen und kann Chlor, Brom, Jod, Fluor, Halogenethyl, insbesondere Triehlormethyl, Trifluorinethy 1 und dergleichen bedeuten. Der Ausdruck Amino soll primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, sowie Amine, in denen das Stickstoffatom in einem Ring vorhanden ist, wie beispielsweise Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, Morpholine, 4-niedrig-Alkyl-1-piperazinyl und dergleichen, sowie die Üblichen pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon umfassen·

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen diuretische, natrluretlsohe und chloruretlsohe Eigenschaften und sind daher bei der Behandlung vieler Leiden, die auf Ubermäasige Retention von Elektrolyten zurückzuführen sind, wie beispielsweise Ödeme und dergleichen, wertvoll.

Die erfindungsgemüse erhältlichen Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie besonder· gut· natrluretisohe Eigenschaften besitzen, entsprechen der Struktur

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₄ - U93973

8*58

-0-CHg-OO₂H

worin

Alk «int niedrige AUcylgrupp·» lnsbesonder· Methyl, Äthyl,

Propyl oder Isoprppyl bedeutet,
H (1) ·1η· niedrige Aainoelkanefture, insbesondere «in« 2-

A*ino-2-carboxy*thylgruppe,
- (2) «ine niedrige Alkylgruppe, insbesondere «in· verzweigte

niedrige Alkylgruppe, wie beispieliweiee Itopropyl, O) ein« Phenyl-niedrig-alkyleruppe, inebeiondere ·1η· Β·η*

xylgruppe, oder
(4) 2-(7-L-Olutamyl)-2-(K-oarboxyaethylcmrbwaoyl)-Ithyl

darstellt,
X Halogen, einen halogenartigen Rest oder niedrig-Alkyl,

insbesondere Chlor oder Methyl, bedeutet und Y Waeeeratoff, Halogen, «inen halogenartigen Rest oder niedrig-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Chlor oder Methyl, darstellt.

Es sei bemerkt^ dass die Dosierung der erflndungsgeislUisen neuen Verbindungen ufeer einen weiten Bereich Je nach de« Alter und dem Oewioht dee su behandelnden Patienten, dem tu behandelnden besonderen Leiden und der relativen Wirksamkeit des gewühlten diuretiachen Mittels schwankt* Aus diesen Gründen können Tab·« letten, Pillen, Kapseln und dergleichen, die beispielsweise etwa 25 bis etwa 500 mg oder »ehr Wirkaubetant enthalten« zur eyraptoeatieohen Einstellung der Dosierung für den einseloen tienten tür verlilguftg gtsteilt werden, m««i''llttäbiil^Ki IU-

H93973

gen welt unter der toxischen Dosis der erfindungsgemässen ■neuen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt» indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-0-CH₂-COOH

in welcher R₂, X und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Mercaptan der Formel HSH, in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure In die oben angegebenen Salze, Ester, Amide oder Hydrazide in an sich bekannter Weise überführt.

Oemäss dieser Reaktion wird das Mercaptan RSH mit dem (a-Alkylidenacyl)-phenoxyderivat einer Carbonsäure umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter schwachem Erwärmen, das W nur zum Schmelzen der Reaktionskomponenten auszureichen braucht, durchgeführt. Nach Abkühlen wird das Produkt, im allgemeinen in Form einer Festsubstanz, erhalten. Falls das Mercaptan RSH flüchtig ist, wird ein überschuss verwendet, um sicherzustellen, dass ausreichend'Mercaptan bei der Reaktion vorhanden ist, um eine brauchbare Ausbeute an Produkt zu erhalten. Es 1st nicht hotwendig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen, wenn das Mercaptan und die a-Alkylidenacylverbindung leicht reagieren. Im allgemeinen kann die Reaktion mit oder ohne ein Lösungsmittel und mit oder ohne Wärme durchgeführt werden.

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Wenn Jede Reaktlonskomponehfce in NatrlumblcarbonatlÖsung löslich ist, so kann alternativ jede Reaktionskomponente in einer gesonderten wässrigen Bioarbonatlösung gelöst werden, und die Lösungen können vereinigt und stehen gelassen werden« vorteilhafterweiae bei Zimmertemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist·

Ist das Mercaptan RSH in Ifatrlumbloarbonatlösung nicht löslich, so wird es zu der Natriumbloarbonatlösung der o-Alkylidenaoyl- μ verbindung »!gegeben, und das Reaktionsgemiech wird gerührt oder geschüttelt, bis das lösliche Produkt gebildet und das gesamte oder praktisch das gesamte unlösliche Mercaptan verschwunden 1st.

Wenn das Reaktlonsprodukt eine baaisohe Oruppe, wie belsplelaweise eine Aminogruppen enthält, so wird es durch Ansäuern des Reaktionsgemische«, Eindampfen zur Trockne und Abtrennung des Produkts von anorganischen Salzen durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert* En£hä*lt das Produkt nur saure Gruppen, so trennt es sich nach dem. Ansäuern des Reaktionsgemische* ab.

Die Meroaptanausgangsmaterialien sind bekannt und können entweder in Handel erhalten oder naoh in der Literatur besohriebenen Methodenhergestellt werden.

Die a-Methylenaoylphenoxyderivat· von organischen Carbonsäuren und insbesondere organischen Monocarbonsäuren, die in der vorgenannten Reaktion verwendet werden, können naoh verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen einige i» folgenden dargestellt sind.

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U'93973

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BAD ORIGINAL

U93973

Das obige Reaktlonssohena zeigt, dass die a-Alkylldenaoylphenoxyeasigsäureverbindungen (X) «ua den alt gesättigtem Acyl aub- ' stituierten Phenoxyessigsäureverbindungen (VII) nach zwei Nethoden hergestellt «erden können» nobel die Wahl hauptsächlich davon abhängt, ob Z - H lat oder ob Z - CH, oder -CH₂-Alkyl ist.

Ist Z-H, so werden die mit gesättigten Aoyl substituierten Fnenoxyessigsäureη (VII) in die a-Methylenaoylphenoxyeasigsäu- m ren (X) übergeführt, indem zuerst das Mann!ch-Derivat (VIII) hergestellt wird, das durch Behandlung mit Natriumbicarbon»t in die gewünschte Verbindung (X) übergeführt wird.

Das Mannich-Derivat wird vorteilhafterweise durch Besetzung der gesättigten Aoylverblndung (VII) mit einen SaIs eine« sekundären Amine, wie beispielsweise einem Di-niedrig-alkylanin, oder einem Salz eines oyclisohen Amins, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin und dergleichen, in Oegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd hergestellt. Die Behandlung des Mannich-Salzes mit einer Base, wie beispielsweise wässrigem Hatri'unoarbonat oder vorzugsweise Natriumbioarbonat, unter oder ohne Anwendung von Warne liefert die gewünschte ungesättigte " Aoylverblndung (X).

Die Halogenwaaserstoffabspaltung aus den unsymmetrischen verzweigtkettigen a-Bromacylphenoxyesslgsäuren, in denen das a-Kohlenstoffatom der Aoylgruppe auch zwei Alkylsubstituenten trägt, verläuft so, dass die Ungesättigtheit in die längere, Kette eingeführt wird, wenn eine der a-Alkylgruppen eine Methylgruppe 1st, und es wird nur ein Produkt erhalten. Wenn das a-Kohlenstoffatom unsymmetrisch substituiert lat und die Oruppen entweder Äthylgruppen oder htthere Oruppen sind, wird

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die Doppelbindung unterschiedslos in jeder Kette gebildet, doch können die gebildeten Isomeren häufig getrennt werden. Wenn das α-Kohlenstoff aton symmetrisch mit Äthylgruppen oder höheren Gruppen substituiert 1st, wird nur ein ungesättigtes Produkt erhalten.

Wenn Z » CH, ist oder insbesondere wenn Z - -CHg-Alkyl ist, wird die mit gesättigtem Acyl substituierte Phenoxyessigsäure (VIl) in die ungesättigte Verbindung (X) durch Halogenleren der Verbindung (VII; und anschliessendes Behandeln der halogeniertön Verbindung (IX) mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel übergeführt. Dieses Verfahren let Insbesondere dann brauchbar« wenn das mit gesättigten Aoyl substituierte Phenoxy- oder Phenylmercaptoderivat (VII) die Struktur, für welche R « Z « CH-, ist, besitzt. Die gesättigte Aeylverbindung (VH) wird vorteilhafterweise unter Bildung einer Verbindung (IX) bromlert, die dann in die Verbindung (X) duroh Behandlung alt einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel, wie beispielsweise zweckmässigerweiae Lithlumbromld oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid oder Sllberaoetat oder Silberfluorid in Benzol und dergleichen, übergeführt vrlra» Wenn in dem obigen Ausgangsmaterial (VII) R² =» CH-* und Z «= Äthyl oder eine höhere Alkylgruppe let, so hat das überwiegend erhaltene Produkt (in folgenden als X-A dargestellt) die Doppelbindung in der längeren Kette. Die isomere Verbindung'(wie sie im folgenden als X-B dargestellt Ist) ist das Im allgemeinen in kleinerer Menge erhaltene Produkt.

0 0

AIk-CH-C-C- AIk-CH₀-C-C-

CH₅

X-A X-B

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BAD OWGiNAL

j H93973

Xn entsprechender Welse hat« wenn In dem obigen Auegangsmaterial R und Z nicht Identisch sind und eine Äthylgruppe oder ill as höhere Alkyl gruppe bedeuten« das Überwiegend erhaltene Produkt Im allgemeinen die Doppelbindung In der längeren Kette.

Verbindungen mit einer ungesättigten Acylgruppe der Art

Q-CH-C-C-

worin Q ein· unsubatituierte oder substituierte Arylgruppe (s. Β» Phenylgruppe) und R ein Wasserstoff atom oder eine Orup pe der oben In der Definition von R einbezogenen Art bedeuten« werden vorzugsweise durch Kondensation von beispielsweise Benzaldehyd in einem alkalischen Medium mit einer Verbindung (VII) (worin Z-H 1st) und anschllessendea Ansäuern d-es Reaktionsgemisohea hergestellt.

Herateilung von mit gesättigte« Aoyl substituierten PhenoxreaaigsJuren (VII)

Die als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte verwendeten, mit gesät tigtea Aoyl substituierten Phenojcyessigsäuren (VII) können allgemein nach einem von swei Verfahren aus den bekannten Phenolen (I) h«rg««tellt werden.

Das «rate Verfahren umfasst das Erhitzen des Phenol· (I) mit einem Überschuss von Chloressigaäure in Oegenwart von sumladest 2 Mol eines Alkalihydroxid· unter Bildung der Phenoxyessigsäure (VI).

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j0 H93973

Dl· PhenoxyeesigsHuren (VI) werden dann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Acylhalogenlds,

R²-CH00Cl ,

und einer Verbindung (VI) in Gegenwart von Aluminlumohlorid in die mit gesättigtem Aoyl substituierten Phenozyesslgsäuren (VII) übergeführt. Die Reaktion kann mit oder ohne Löeungmnittel, wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt werden*

Dieses Verfahren hat zwar beschränkte Anwendbarkelt, doch ist es gewöhnlich dasjenige der 'tfahl, wenn es anwendbar ist, da es den direktesten Weg darstellt.

Das «weite Verfahren 1st zwar länger, doch hat es breitere Anwendbarkelt· Bei diesem Verfahren wird das Phenol (I) in das entsprechende Anisol (II) (oder Fhenetol) naoh bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit Dimethylsulfat oder Dilthylsulfat in Gegenwart einer Base, wie telspielswelse Natriumoder Kaliunhydroxid, übergeführt. Das AnIiöl (II) (oder Fhenetol) wird dann mit dem Aoylhalogenid,

Z
R-CBOOCl ,

in Ofuwur t το« wasserfreiem Alvmlnluaohlorld und einem L8-eungamlttel· wie beispielsweise Llgroin oder Sohwefelkohlenstoff, immjssilir Da« Aoylanlsol (III) (oder -pheoetol) wird dann dureh anschliessende Behandlung mit susatsUohem Alumlnl· umohlorid In einem Löaungamlttel, wie belsplelsvel·· Bsptan, la du· entsprechende Aoylphenol (IT) ummewandelt.

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BAD

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Dae Aoylphenol (IV) wird dann duroh Umsetzung Mit einer halogenhaltigen aliphatischen Säure, vorzugsweise ChloressigsHure, in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid in die mit gesättigten Aoyl substituierte Phenoxyessigsäure (VII) Übergeführt.

Alternativ kann die Verbindung VII aus der Verbindung IV durch ein Zweistufenverfahren hergestellt werden, bei dem das Aoylphenol (IV) Bit einer Suspension von Natriuahydrld in ÄthylendimethylMther (Olyme) (oder Natrium*thylat in Äthanol) behandelt wird, wonach die Reaktion mit einem Ester einer halogenhaltigen aliphatischen Säure, wie beispielsweise Äthylbromacetat, unter Bildung eines Aoy!phenoxyessigsäureester (V) folgt. Die Hydrolyse des Esters (V) mit wässriger oder alkoholischer Base liefert die Verbindung (VII).

Dor Ausdruck "Mannich-Verblndung", der in den folgenden Beispielen verwendet wird, bezieht sieh auf die Salze der Mannich-Basen, die nach einer in jedem besonderen Beispiel beschriebenen Verfahrensstufe hergestellt sind» In den Beispielen sind alle Sohmelzpunkte korrigiert, und die Siedepunkte sind unkorrlgierte V/er te. Die Schmelzpunkte einiger der Verbindungen sind schwierig festzulegen, da sich die Verbindungen über einen weiteren Bereich zersetzen.

Die folgenden Verfahren erläutern die Herstellung der (oc-Alkylidenacylj-phenoxyessigsäure-Auegangematerlalien, die zur Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen verwendet werden.

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Ii

Verfahren^!

Herste llung_yon_iiii3_i~Chlor~4-f2*methylenbutyryl)«-rtienoxye8slice8ure

Stufe Α; Herstellung von 3-<?hlor-»4-butyrylphenoxyessi^aaure W 217 g (1_f625 Mol) gepulvertes Aluiulniuaschlorld und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1 l-Vierhalskolben eingebracht, der alt einem Rührer, Tropftriohter, Rückflusskühler und Innenthermometer ausgestattet ist. 93*3 g (0,5 Mol) >Ohlor phenoxyessigs&ure werden in Anteilen unter Rühren zugegeben, und 66,6 g (0,625 Mol) n-Butyrylehlorid werden dann tropfenweise unter Rühren innerhalb von 0,5 Stunden bei etwa 22 bis 26*C zugesetzt. Nach 1-ettindigera Rühren bei Zimmertemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad gebraoht_r und die Tempera- * tür wird 3 Stunden bei 50*C gehalten, Ansohliessend wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert_P und das erhaltene schmierige Reaktionsprodukt wird zu einem Genlsoh von 1 kg Eis und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Ee scheidet sich eine Festeubstanz ab, die in 1,5 1 gesättigter Natriunbloarbonatlösung gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und das erhalten· klare gelbe Flltrat wird mit Salsellure angealuert· Das aoeeichie dene gelbe Ol verfestigt sich langsam zu einer Peatsubetan« vom P - 76 bis 85*C Naoh Umkristallisieren aus Benzol erhKlt man

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66 rl g (51 %) 3-Chlor~4-butyrylphenoxyeesigslüire von F - 89 bla

Analyse: C

berechnet:	C 56,15	H 5,10 Cl 13.81 f>
gefunden:	56,24	5,43 13,57* a
Stufe B:	Herstellung von	3-ChIOr-*- [2. (dime thylaminome thyl) -
	butyryl]-phenoxyes8igsaure-hydrochlorid

In einem 100 ml~Rundkolben₀ der mit einem zur Anwendung von ab-' und zu erfolgendem Absaugen geeigneten Aualaearohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 5*12 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-butyrylphenoxyesslgsäure, 0,7 g (0,022 Mol) Paraformaldehyd,

1,78 g (0,02 Hol) trockenem Dimethylamin-hydroohlorid und 4 Troperhitzt;

fen Essigsäure auf einem Dampfbad 1,5 Stunden/T~w£hrend we loher

Zeit Absaugen für etwa 1-minütige Intervalle fünf- oder seohsaal

vorgenommen wird. Nach Abkühlen wird ein· Festsub·tans erhalten» λ die naoh Verreiben mit Aoeton das Produkt in Fora einer weissen

Fest8ubstanB liefert. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril

und aus Isopropy!alkohol erhält man jJ-Chlor-4-[2-(dlmtthylaminomethyl) -butyryl ]-phenoxyessigeIure-hydroohlorId vou P - 127 bis

129*C.

Analyses C₁₅H₂₀ClNO₄-HCl

berechnet 1 C 51,44 H 6,04 Gl 20,25 % „

gefunden! 51,32 5,90 20,19 %

BAD ORIGINAL - I3 - . . .

tQftSO/1634

H93373

it

Stufe C: Herstellung von 3-Chlor-4-(2-»ethylcnbutyryl)-

phenoxyesslgsäure

Die wie in Stufe B beschrieben erhaltene Mannich-Verbindung wird in 25 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von 10 £iger Nat riuinbioarbonat lösung schwach basisch gemacht. Die erhaltene Lösung wird etwa 25 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Man erhält φ so eine 69 £ige Ausbeute an Rohprodukt vom F · IO8 bis 1O9,5*C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Cyolohexan und Benzol erhält man 3-Chlor-4-(2-eethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure in Form farbloser Kristalle vom F « 109 bis 111*C. Analyse ι C₁₅H₁₅ClO₄

berechnet: C.58,11 H 4,88 Cl 13,20 % gefunden: 57,87 5,05 13,02 %

Verfahren 2
I Herstellung von ^-Chlor^-aethaoryloylphenoxyesaljcsäure

Stufe A: Herstellung von 3-Chlorphenoxyessi^siure

64,27 g (o;5 Mol) «-Chlorphenol werden su einer LSsung von 75 g (1,875 Mol) Natriunhydroxyd in ISO m\ Wasser zugegeben. Hier«!

wird eine Lösung von 80,5 C (0,852 MoX) Chloressigsaure in

80,5 al Wasser langsae bei 40*C sugesetst. Kaoh beendeter Zugs«· wird das Oe el β oh unter Rühren auf eines) Dampfbad 1 Stunde erhitst, wonaoh das Reaktionsgesdeoli abgekühlt und mit 1 1 Hasser versetst

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BAD

wird. Die Lttsung wird filtriert und auf Congo rot mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene rosa Ol wird mit Äther extrahiert. Die Xtherlttsung wird dann mit insgesamt 400 ml 10 £lger Natrlumbioarbonatlusung in mehreren Anteilen extrahiert, um das Produkt von nicht umgesetztem Phenol abzutrennen. Durch Ansäuern des Natriumblcarbonatextrakts erhält man ein Öl, das sich bald verfestigt. Die Pestsubstanz wird gesammelt und in einem Ofen bei 65*C getrocknet. Man erhält 67,8 g (73 %) 3-Chlorphenoxyessigsäure vom P - 110 bis 111⁰C (korr.).

Stufe Bt Herstellung von 3-Chlor-fr-l8otautyrylphenoxyeaslgsaure Das obige Produkt wird nach praktisch dem gleichen Verfahren,, wie es im Verfahren 1, Stufe A, beschrieben ist« unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestellt)

3-Chorphenoxyessigsäure 37»3 g (0,20 Mol)

Isobutyrylohlorld 26,6 g (0,25 Hol)

Aluminlumohlorid, gepulvert 83,9 Z (0,63 Mol)

Schwefelkohlenstoff 200 ml

Man erhält in 17 «3 *iger Ausbeute (8,93 g) 3-Chlor-4-isobutyrylphenoxyessigsäure vom P * 137 bis 1^9*0. Analyse: C₁₂H^ClO₄

berechnet: C 56,15 H 5,10 Cl 13*82 % gefunden: 56,04 5,3* 14,05 %

- 15 BAD OWQWAL f^ | ^ 0 / ^ β 3 4

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Stufe Ct Herstellung von 3"Qhlor-4-(2-bromslobutyryl)-

10,17 g (0,0597 Mol) 3-Chlor-4-isobutyrylphenoxyessigsäure werden zu 250 ml Eisessig bei Zimmertemperatur zugegeben. 6,54 g (0,0397 Mol) Brom in 50 »1 Eisessig werden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisoh bei etwa 25⁹C unter Rühren während 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren wird 1 weiter« Stunde fortge* setzt, und das Oemisch wird dann zu einer Mischung von 5OO g Eis und 500 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Hexan und Benzol kristallisiert. Nach 1-stundigem Kühlen des Gemische bei 5°C füllt das Produkt aus, das gesammelt und bei 65*C getrocknet wird. Nan erhält 8,59 β (63 %) 3-Chlor-4-(2-bro«isobutyryl)-ph«noJcy«eeigeiture von F 124,5 bis 125*C (korr.). - ■« _

Analyse: C₁₂H₁₂BrClO^

berechnet: C 42,94 H 3*61 Br 23,81 % gefundenι 43,33 3#78 23,22 %

stufe ρ» Herstellung von 3-Chlor-4-methaoryloy!phenoxy»

essigsäure "

5 g (0,0149 Mol) der wie in Stufe C beschrieben erhaltenen broalerten Verbindung werden in 200 el Benzol gelöst, und 5 g (0,0299 Mol) Silberacetat werden zugegeben. Das OeaiecK, wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt·

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150 ml Wasser und 15 »1 konzentrierte Salzsäure werden zugegeben* worauf Silbersalze ausfallen» die duroh Filtrieren, entfernt werden. Das Benzol wird dann bis zu einen kleinen Volumen verdampft, es wird mit Hexan verdünnt, und die abgeschiedene Pestsubstanz wird auf einem Filter gesammelt. Man erhält 2,8 g Substanz vom F - 125 bis 127*C. Naoh vier Umkristallisationen aus Benzol erhält man 1,05 g 3-Chlor-4-methacryloylphenoxy» essigsäure vom F » 128 bis 129*C (korr·)· Analyse: C₁₂H₁₁ClO^

berechnet: C 56,5* H 4,55 Cl 13,93* gefunden: 56,31 4.45 14,10 %

Verfahren 3

Herstellung von 2,3-Diohlor-4-(2-—thylenbutyryl)-

phenoxyessigsäure

Stufe A: Herstellung von 2,3-Dlchlor-4-butyry!phenoxy-

essigsäure

Das obige Produkt wird naoh praktisoh der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der glelohen Apparatur wie in Verfahren 1« Stufe A, unter Verwendung der folgenden Produkte hergestellt t

2,3-Diohlorphenoxyessigsäure 22,1 g (0,1 Mol) n-Butyrylchlorid 21,3 g (0,2 Mol)

gepulvertes AluminiUBohlorld 53*3 β (0,4 Mol)

■- 17 - .

•OHIO/1134

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2,3-Dichlorphenoxyeesigsäure und n-Butyrylchlorld werden in das Reaktlonegefäss eingebracht und gerührt, während das Aluminiuaohlorid in Anteilen innerhalb 45 Minuten zugegeben wird· Das Qemisch wird auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das erhaltene schmierige Produkt wird zu einer Mischung von 300 g zerstossenem Bis und 30 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Oeuisoh wird mit Äther extrahiert und der Extrakt bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Wasser suspendiert und durch Zugabe einer miniaalen Menge 40 £igem Natriumhydroxyd gelöst. Nach Behandlung mit Entflrbungskohle und Filtrieren wird das helsse Filtrat gegen Congorot-Papler sauer gemacht und in Eis gekühlt. Das abgeschiedene Ol wird mit Äther extrahiert und der Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Extrakt dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 »1 siedendem Benzol gelöst« mit Entf Irbungekohle behandelt _t filtriert, mit 275 al siedendem Cyolohexan behandelt und abgekühlt. Man erhält 22,3 g 2,3-Dlohlor-4-.butyrylphenoxyesslgsKure. Nach mehreren Unkrlstalllsatlonen au· einem Gemisch von Benzol und Cyolohexan, dann aus Methyloyolohexan, dann aus einem Oemlsoh von Essigsäure und Wasser und sohllesslloh aus. Mothyloyolohexan schmilzt das Produkt bei 110 bis 111*C (korr.). Analyset ^ci^^l'\2^C12⁰h

berechnet ι C 49,51 H 4,15 Cl 24,36 % I gefunden! 49,81 4,22 8*,40 %

- IB -

JlOItIO/1134

BAD

/3

Stufe B: Herstellung von g_>3>Dlohlor»^»[2'»(dlicethyleiHlncaethyl)·» but yryl]·· phenoxyessigsäure-hydroohlorid

Das obige Produkt wird naoh praktlsoh den gleichen Verfahren/ wie es in Verfahren 1, Stufe B, beschrieben ist, unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestelltι

2,3-Di ohlor-4-butyry !phenoxy-·

essigsUure 5.20 g (0,0179 Mol)

Paraformaldehyd 0,6? g (0,0209 Hol); Dimethylamin-hydrochlorid

(trocken) 1,59 g (0,0195 Hol)

Essigsäure 4 Tropfen

Das rohe Reaktionsprodukt wird mit Xther verrieben und liefert 5,8 g (85 %) 2,5-Dichlor-4-[2-(diBethylaBinoe*thyl)~butyryl]-phenoxyeesigs&ure-hydroohlorid in Fora einer weiseen Pestsub-8tanz. Nach zwei Uricrlstallisationen au· eine« Qeaisoh von Methanol und Xther schallst daa Produkt bei 165 bis 1Ö7*C. Analyset ^C15^H2O^C13^NO4

berechnet: C 46,83 H 5,24 Cl 27,65 V 3,64 % gefundent 46.69 5*31 27,59 3·53 %

Stufe Ci Herstellung von 2,3-Diohlor-4-(2HBethylenputyryl)-

phenoxyessjgatture

Die wie oben beschrieben erhaltene Mannich-Verbindung wird naoh praktisch de« glelohen Verfahren, wie es in Verfahren 1, Stuf· C,

H93973 20

beschrieben 1st, mit wässrigem Natriumbioarbonat behandelt und ergibt so 2,3-Diohlor-4-(2-inethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure vom P - 115 bis 118'C. Durch zwei Umkriatallisationen aus eine« Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man ein weisses festes Material vom P - 118,5 bis 12O,5*C.
Analyse χ C

berechnet:	C	51	,51	H	3,99	Cl	23,39
gefunden:		51	,23		4,18		23,49

Verfahren 4

Herstellung von 2,3-Dlaethyl-4-(2-»methylenbutyryl) -phenoxyessigsäure

Stufe A: Herstellung von 2,3-Dimethyl-4-butyrylphenoxy-

esslgBäure

Dieses Produkt wird nach praktisch dem gleiohen Verfahren, wie ™ es in Verfahren 1, Stufe A, beschrieben ist, unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestellt!

2,3-Dimethylphenoxyessigsäure 90 g

• I

n-Butyrylohlorid 66,6 g ^:

Schwefelkohlenstoff 400 «1

gepulvertes Aluminiunchlorid 217 g -

Da» obige Verfahren liefert 83#7 S (67 Jf) Rohprodukt, da« naoh

- 20 -

«01150/1634

BAD ORIGINAL

U93973 W

Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyolohexan . S^-Dimethyl-Jl-butyrylphenoxyesslgsHure vom P « 87 bis 88^eC liefert.
Analyse: C ^H₁,0^

berechnet: C 67,18 H 7,25 % gefunden: 67 ,7 4 7.27 g

Stufe B: Herstellung von 2,3~Dlmethyl-4"[2-(dln>ethylamlno·-

roethyl) -butyryl J-phenoxyesslgstture-hydroohlorld Diese Mannioh-Verbindung wird praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es in Verfahren 1, Stufe B, beschrieben ist, unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestellt:

2,5~Dimethyl-4-butyrylphenoxy-

essigsäure 10 g

Paraformaldehyd 1,4 g Diemthylamln-hydrochlorld 3,56 g

Eisessig 0,5 »1

Das nach dem obigen Verfahren erhaltene viskose, homogene Oemisch wird In 90 ml Äthylalkohol gelöst, filtriert und mit 150 ml Xther ausgefällt. Das Produkt wird aus einem Oemisch von Äthylalkohol und Xther umkristallisiert, filtriert und im Vakuum Über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 11,8 g (90 %) 2,3-Dii»ethyl^-[2-(di«ethylaminomethyl)-butyryl]-phen-

- 21 ^BAP ORIGINAL

100150/1634

oxyessigsäure-hydrochlorld vom P « 178,5 bis 18O*C (korr.). Analyse: C^HggClNO^

berechnet! C 59*38 H 7,62 N 4,07 % gefunden: 59,52 7,35 3,87 %

Stufe C: Herstellung von 2,3-Dlroethyl-4-(2 niethylenbutyryl)-

phenoxyessigsäure

Dieses Produkt wird nach praktlsoh dem gleichen Verfahren, wie es In Verfahren 1, Stufe C„ beschrieben ist, unter Verwendung von 28ρ 1 g der In Stufe B erhaltenen Mannich-Verbindung hergestellt. Das Rohprodukt wird mehrere Male aus '250 ml Methyloyclohexan umkristallisiert. Man erhält 7*0 g (33^0 2,3 roethyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure von F - 83*5 bis 84,5*C (korr.).
Analyse: ^C15^H18°4
berechnet: C 68,68 H 6,92 %
gefunden: 68,46 7,24 %

Verfahren 5

2,3-Diohlor-4-(2-athylidenbutyryl) -phenoxyessigsäure

Stufe Ai Herstellung von 2-Xthyl>2* ,3*-dichlor-4'-hydroxy-

butyrophenon
Bin Oeelech von 53,Hg (0,3 Mol) 2,3-Diohloranieol, >5O

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IO9IS0/1634 bad original

U93973

Schwefelkohlenstoff und 80,77 ß (0_P6 Mol) 2-Äthylbutyrylchlorid wird unter wasserfreien Bedingung en mit 40 g (0,3 Mol) gepulvertem Aluralniumchlorid wUhrend 5 Minuten unter Rühren behandelt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisoh wird unter Rühren In einem Wasserbad von 55*C erhitzt« bis die Chlorwasserstoffentwioklung aufgehört hat (1 1/2 Stunden), auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter wasserfreien Bedingungen mit 40 g (0,3 Mol) gepulvertem Alurainlumchlorid wahrend 5 Minuten unter Rühren behandelt. Dann wird das Gemisch in ein Wasserbad von 55*C unter Rühren 1 1/2 Stunden erwärmt. Der Schwefelkohlenstoff wird unter vermindertem Druck entfernt, und ein gleiches Volumen von trockenem Heptan wird zu dem RUokstand sugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter Rühren 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Heptan abdekantiert und der Rückstand zu einer Mischung von 450 g Eis und 45 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Ol wird mit Xther exrtrahlert und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet«und der Xther wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Material wird mit überschüssiger 5 £iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und alt Xther extrahiert, um unlösllohes Ol zu entfernen. Di· klar· wässrige Lösung wird mit konzentriert-

BAD ORIGINAL

•09150/1634^

H93973

ter Salzsäure angesäuert, das erhaltene Ol wird mit Äther extrahiert ρ die Ätherlösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird wieder unter vermindertem Druok entfernt. Durch Destillation des zurückbleibenden Öls erhält man 24 „45 g (44 %) Produkt in Form einer Flüssigkeit vom Kp_Q ,- * 140 bis 142*C. Nach drei Umkristsallisationen au3 Hexan wird 2-Äthyl~2°,2ⁱ-dichlor-4^l«'hydroxybutyrophenon in Form weisser Nadeln vom F - 85 bis 86^eC erhalten.
Analyse: ^C12^H14^C12°2

berechnet: C 55*19 H 5,40 Cl 27,15 % gefunden» 55,21 5*64 26,98 %

Stufe B: Herstellung von 2,3-Diohlor-4-(2-athylbutyryl)- phenoxyessigBäure

Eine Lösung von 2,53 β (0,11 Mol) Natrium in 300 ml absolutem Äthanol wird zuerst mit 26,12 g (0,1 Mol) 2-Xthyl-2^> _P3^>-diohlor-4^l-hydroxybutyrophenon und dann Kit 20,04 g (0,12 Mol) Äthylbromacetat behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird wässriges 5 £lges KaUumhydroxyd (11,22 gj 0,2 Mol) zugegeben, und das RUckf Hessen unter Rühren wird noch 1 weitere Stunde fortgesetzt.

entfernt Der Alkohol wird durch Destillation bei Atroosphärendruok/und der siedenede wässrige Rückstand gegen Kongorot-Papier durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sauer gemacht. Ea soheidet

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909150/1634 bad original

sich ein Ol ab, das sich nach Abkühlen auf Zimmertemperatur verfestigt. Es wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält so «51*9 β (100 %) 2_#3~Dlchlor-4-(2~äthylbutyryl)-phenoxyessigsäure in B'orm einer welseen Festsubstans vom F » 128 bis 1j59^#C. Eine Umkristallisation aus einem Oemisoh von Benzol und Cyclohexan ergibt 28 «7 g (90 %) des Produkts in Form von Nadeln vom F « 144,5 bis 145,5*C.
Analyse: C^H^lgO^

berechnet: C 52,68 H 5.05 Cl 22,22 % gefunden: 52.75 5*00 22,08 £

Stufe Ci Herstellung von 2«>-Dlohlor«»4-(2-brom»a-»äthylbutyryl)-

phenoxveasigaaure

Dieses Produkt wird naoh praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in Verfahren 2, Stufe C, beschrieben 1st, unter Verwendung der folgenden Reagentien hergestellt:

2,^-Diohlor-4-(2-äthylbutyryl)-

phenoxyessigsäure 19*26 g (0,0605 Mol)

Brom 9,64 g (0,0605 Hol)

Eisessig 550 ml

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BAD OWGlNAL |()Μ|Q /1834

H93973

at

Das obige Verfahren liefert 23,71 g (99 #) 2_P3Dichlor-4-(2-brora-2-Uthylbutyryl)-phenoxyessigsäure - in Ppm» einer welsaen Festsubstanz vom P - 151#5 bis 152,5*C. a

Durch eine Umkristallisation aus Benzol erhült man das Produkt in Form weisaer Nadeln vom F - 151»5 bis 152,5^#C. Analyses C₁^H₁CBrCI₃O^

berechnet« C 42,24 H 3,80 <ϊΐ 17,81 % gefunden: 42,53 4,00 17.73 %

Stufe Ds Herstellung von 2_i33-Dichlbr-4-(2-äthylidenbutyryl)-

phenoxyesslgstture

19*91 ß (0,05 Mol) des wie in Stufe C beeohrleben hergestellten Bromketons werden in 140 el Diaethylformaiaid gelöst, und 6,36'β (0,15 Mol) wasserfreies Lithiumchlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird auf einen Dampfbad unter gelegentlichen Schütteln 2 Stunden lang erhitzt, abgekühlt und in 1 1 kaltes Hasser gegossen. Die abgeschiedene Festsubstanx wird durch filtrieren gesammelt, mit 500 mi Wasser gewaschen und in verdünnter Matriuebioarbonatlösung gelOat. Die Lösung wird mit Iforlte geschüttelt, von Festsubstanz abfiltriert und angesKuert. Di· abgeschieden« Festsubstans wird aus einem Oeeisoh von Benzol und Cyoloheican umkristallisiert und ergibt 14,52 g (92 %) 2,3-Diohlor-4-(2-athylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure in Form von welssen Nadeln

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·0·ί60/1·34 _BA0

3?

vom P β 124 bis 125,5*C. Eine zweite Umkristallisatlon aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch lindert den Schmalzpunkt nicht. Analyses C₁₄H₁₄Cl₂Oj₁

berechnet» - C 53*02 H 4,45 Cl 22,36 % gefunden: 53»28 4,4j5 22,34 #

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungs» gemessen neuen Verbindungen.

Beispiel 1 zeigt die Reaktion von einem Mercaptan-und einer a-MethylenacylphenoxyessigsMure in Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Beispiel 1

3-Chlor-4-[2-(l8opropylthlomethyl)-butyryl!-phenoxyessigsäure

2,68 g (0,01 Mol) 3-Cnlor-4-(2-njethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (aus Verfahren 1) werden zu 0,76 g (0,01 Mol) Isoproj.ylmercaptan zugegeben· Das Oemisoh wird unter Rückfluss bei 80 bis 90⁰C erhitzt. Aufgrund der Flüchtigkeit des Mercaptans wenden weitere Mengen davon zugesetzt, um zu gewährleisten, dass ausreichend Meroaptan an der Reaktionsstelle vorhanden ist.

Nach Bildung eines klaren Reaktionsgemische wird das Qemieoh

weitere 5 Minuten erhitzt, dann wird Überschüssiges Mercaptan

BAD ORIGINAL ~ 27 -

•0M6O/1634

H93973

se

vrerdampft, und der Rückstand wird abkühlen gelassen, worauf er sich verfestigt· Nach Umkristallisieren der Festsubstanz au3 einem 1 : 2 -Gemisch von Benzol und Hexan erhält man 2,25 g 5-Chlor»4- t2«(isopropylthioraethly) -butyryl j~phenoxye8fiigsäure vom F - 77 bis ^e
Analysoj C₁₆H₂₁C^
berechnets C 55,73 H 6,14 Cl 10,28 $ gefunden: 55/78 5.73 10,69 %

Das folgende Beispiel zeigt die Reaktion von einem Mercaptan und einer α-Methylen acy !phenoxyessigsäure in einem organischen Lösungsraitte1.

Beispiel 2

;5-Chlor-4-[i>-(ätl-'ylthiomethyl) -butyryl ^phenoxyessigsäure

g (0,015 Mol) 3•Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (aus Verfahren 1) und 12,4 g (0,2 Mol) Äthylmercaptan.\ werden in 15 ml trockenem Xther gelöst, und das die Lösung enthaltende verschlossene Gefttss wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Materialien werden bei Zimmertemperatur verdampft. Die zurückbleibende weisee Festsubstanz wiegt 4,65 g (70 £) und besitzt einen Schmelzpunkt von 86 bis i 89*C. Durch mehrere UmkristalIisationen dieses Materials aus eine« ί

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109850/1634

BAD

U93973

Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man >-Chlor-4-[2-

(äthylthiomethyl)-butyryl3-phenoxyessigsäure vom P « 88 bis 90^#C

(korr.).

Analyse: C^H^CIO^S

berechnet: C 54,46 H 5*79 %

gefunden: 5^,94 5*90 %

Beispiel 3 zeigt die Reaktion von einem Mercaptan und einer oc-Methylenacylphenoxyesaigsäure in wässrigen Losungen.

Beispiel 3

3-Chlor-4-[2-(o-oarboxyphenylthiomethyl)-butyryl]-phenoxy-

easlgsüure

2,68 g (0,01 Mol) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (hergestellt wie In Verfahren 1 beschrieben) werden in 25 ml Wasser suspendiert, und es wird so viel 10 £ige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, dass die Substanz in Lösung geht· In einem gesonderten Qefäss werden 0,01 Mol Thiosalicylsäure in 5 ml Wasser suspendiert, und die Lösung wird durch Zugabe von 10 % Natriumbioarbonat basisch gemacht. Die Lösungen werden vermischt und 4 Stunden bei 25 bis 30*C gehalten. Durch Ansäuern mit Salzsäure fällt eine Festsubstanz aus, die nach Kristallisation aus einem 2 t ) -Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser 2,25 g 3-Chlor-4-[2-(o-Carboxyphenylthiomethyl)-butyryl]-

BAD ORIGINAL

9Ö9S60/1634

U93973

phenoxyessigsäure vom P - 172 bis 173*5°C ergibt. Analyse: C₂₀H₁QClOgS

bereohnet: C 56,80 H 4,53 Cl 8,38 % gefunden: 56,99 4,75 8_S18 %

Das folgende Beispiel zeigt die Reaktion von einem amphoteren Mercaptan und einer a-Methylenacylphenoxyessißs&ure.

Beispiel 4

3-Chlor-4-[2~ (a-amino-S-carboxyäthylthioir.ethyl) -butyryl )-

phenoxyesslgsäure-hydrochlorid

Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, ersetzt jedoch die dort verwendete Thiosalicylsäure durch eine äquiraolare Menge Cysteln-hydrochlorid und erhält so nach Ansäuern mit Salzsäure eine schmierige Aus» fällung. Diese Ausfällung wird durch Zugabe weiterer SSure gelöst, das Wasser wird dann durch Lyophilisation entfernt, und der erhaltene Rückstand wird mit siedendem absolutem Alkohol extrahiert. Das unlösliche Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das alkoholische Piltrat eingeengt. Nach Zugabe von absolutem Äther scheiden sich 3,3 g 3-Chlor-4-[2-(2-ajnino-2-carboxyäthylthiomethyl) -butyryl J-phenoxyessigstture-hydrochlorld In Form eines farblosen Pulvers ab. Das Produkt schallst unscharf

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909150/1634 BAD ORIGINAL

H93973

zwischen 110 und 130°C. Es ist in Alkohol und Aceton sehr löslioh und in SSure oder Base löslloh, jedoch in Wasser unlöslich· Analyse: C₁₆H₂₀ClNO₆S^HCl

berechnet* C 45,07 H 4,96 Cl 16,69 N 3p28 S 7,52 '% gefunden: 44,29 5,28 15,95 ^c 3,39 7*85 %

Beispiel 5 zeigt die Reaktion von Schwefelwasserstoff und einer a-MethylenacylphenoxyessigsHure.

Beispiel 5 Bi s-[2-(2-chlor-4-carboxymethoxybenzoyl)«butyl]-sulfid

2,68 g (0,01 Hol) 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (hergestellt wie in Verfahren 1 beschrieben) werden in Wasser suspendiert und duroh Zugabe einer minimalen Menge 10 £lger Natrlumblcarbonatlösung gelöst. Ein langsamer Schwefelwasserstoffstrom wird 0,5 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wird dann alt Salzsäure angesäuert* die gebildete Ölige Ausfällung verfestigt sieh beim Stehen. Das Bis-[2~(2-chlor-4-carboxymttftoxybenzoyl)-butyl ]-sulf Id wird duroh Auflösen in heiesem Xthylaoetat und Ausfällen duroh langsame Zugabe von Ligroin kristallisiert. Die Verbindung hat keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzt sich Über einen Bereich von 130 bis i44^eC.

BAD OWQlNAL 1

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U93973

Analyse :

berechnet: C 54,65 H 4,94 Cl 12,41 £ gefundenι 55*07 4,93 12,38 %

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung weiterer erfindungsgeroässer neuer Verbindungen.

Beispiel 6

Bei Ersatz der in Beispiel 3 verwendeten Thiosalicylsäure durch die Hälfte deräquimolaren Menge an 1,4~Butandithlol (0_f6i g)
und Rühren des heterogenen Gemischs während 1 Stunde verschwindet das ölige Mercaptan allmählich, wenn es an der 3-Chlor-4~
(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure addiert wird. Das Reaktionsgeraisch wird dann mit Salzsäure angesäuert und die abgeschiedene Festsubstanz aus Aoetonitril kristallisiert. Man
erhält so 1,7 g 1*4-Bis-[2-(2-ohlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butylthio]-butan, das sich beim Erhitzen bei etwa 118 bis 122°C zersetzt.
Analyse: / C^H^ClgOgS

bereohnet: C 54,62 H 5,50 Cl 10,75 % gefunden: 54,04 5,26 10,66 %

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BAD ORIGINAL

H93973 33

Bi ε"[2~{2o^'dlchlor-^-carboxymethoxybenzoyl)-butyl]-3ulfid

Man arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren _P wie es in Beispiel 5 beschrieben ist, ersetzt Jedoch die dort verwendete Phenoxyessigsäure durch eine äquimolare Menge 2,>Diohlor-4-(2 methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (aus Verfahren 3) und er· hält so in 18,8 £iger Ausbeute Bis-[2-(2p5-dichlor-4-carboxymethoxybenzoyl)-butyl]-sulfId vom P m 144,5 bis.i46^cC. Analyse: ^C26^H26^C14°8^S

berechnet: C 48,76 H 4,09 Cl 22,15 £ gefunden: 49,15 3*93 21,65 %

BAD OWGlNAL 909850/1634

H93973 It

Beispiel 8

/2.3-DiQhIOr-*-Ü2- (methyl thloaethyl)-lnityry]J»pheno»y7-es»ig~ säure

Man suspendiert 3.03 g (O₉Ol NoI) /2,>Dichlor-*-(2-eethylenbutyryl ^phenoxyessigsäure In 25 ml Wasser und genügend 10£lge Natrlumbioarbonatlusung, um die Verbindung zu lösen. Man rührt die Lusung und führt 1*5 Minuten einen Strom von gasförmigen Methylmercaptan unter die Oberfläche der Lueung ein. Die Zugabe von Methylmercaptan wird 1 1/2 Stunden auf des Wasserdampfbad unter Erhitzen und Rühren der Lösung fortgesetzt.

Nach AbkUhlenlasaen des Reaktlonsgenlsches auf Raumtemperatur naoht man das Reaktionsgenlsch kongorotsauer durch Zugabe von 6 η Salzsäure. Die erhaltene gummiartig· Masse extrahiert «an mit Xther und trocknet die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man verdampft den Xther unter vermindertem Druck und erhält «inen weissen, festen Stoff, F. 82 bis 86 ⁰C Durch Umkrlstalllsation aus einem Oemlsch von Benzol und Cyclohexan erh^Lt man 15,0 g (86 ft) /2,3-Dichlor-4-C2-(methylthlomethyl)-butyrylJ-phenoxy7-eeelgaäure in Form von welesen Prismen« F. 86 bis 89 ⁰C.

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BAD ORIGINAL

H93973

Analyse

berechnet: C 47.87 % H 4,59 % S 9,13 % gefunden! C 48,1} * H 4,56 % S 9*07 %

, >Dichlor-»4-/g-r(>amino->carboxTpropyl)-thloaethyl1 -buty-

Dlnatrlumaalz

Zu 3*032 β (0.01 Hol) /2.3-Diohlor-A-(2-eethylenbutyryl)-phenox;7-es8lesXure, dl« in 30 ml eaueretofffreie«, 0,84 g (0,01 Mol) Natrluablcarbonät enthaltende« Wasser gelöat sind, gibt man ein· Lösung von 1,352 g (0,01 Μολ) BL-HoBooystsln In 30 al sauerstoff freier Wasser, welches 0,84 g (0,01 Mol) Natrluriblcarbonat enthält. Man rührt die erhalteöeLöeung 1 Stund· in einer StiolcstoffatmoephKre bei Raumteiiperatur und konzentriert sie dann unter vermindertem Druck bei tSBeebungateeperatur zur Trockne. Man erhält so 4,82 g (100 *) de« Dinetriunsalzes der {2,3-Diohlor-4-^2- [(>amlno-3-carboxypropyl)-thloeethyl]-butyryl7-phenoxy}-e8eigsllure, P. 163

bis 168 ⁰C.

Analyse

bereohneti C 42,33 * H 3.97* S 6,65* gefunden! C 41,83 % H 4,11 % S 6,21 %

BAD OWGINAL

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8458 36

Beispiel 10

J2, 3-Dlchlor-4-/3- C(2-amlno-2-»carboxyathyl) - thloi -pro plonyl7-phenpxy) -eaalgsäure-hydroohlorld

Stufe Λ: 2', 3'-Diohlor-4*-hydroxyaoetophenon

Man trocknet einen 2-1-Vierhalsharzkolben, der alt einem meohanlschen Rührer, einen WasserkUhler, einen Calolumohlorldtrooken- m röhrchen und einer Osooh-Verbindung ausgerüstet 1st, in Stiokatoffstrom und beschickt den Kolben mit 71 g (0,4 Mol) 2,3-Dichloranisol, 440 ml Schwefelkohlenstoff und 63 g (0,8 Mol) Acβ-tyIohlorid.

Man fügt in 10 Minuten über die Ooooh-Verbindung 106 g (0,8 Mol) gepulvertea Alumlniumchlorld hinzu..Man rührt das Oemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und läset es über Nacht stehen.

Dann erhitzt man das Oemisch 1 Stunde bei 55 ⁰C auf dem Wasserbad, ^ küMt auf 25 ⁰C, behandelt alt 53 g Aluralnlumohlorld und erhitzt 1 Stunde bei 55 °C. Man ordnet den Kühler nunmehr für eine abwärtsgerichtete Destillation an, fügt 350 ml Heptan (getrocknet über AluTdnitiraohlortd) hlnz4 und erhitzt die Mischung auf einem Wasserdampfbad. Man sammelt den Schwefelkohlenstoff und setzt daa Erhitzen 3 Stunden unter Rückflueβ fort. Nach den Abkühlen dekantiert man das Heptan und kratzt das feste Produkt ab und auf 500 g Bis, welches 4fi ml konzentrierte Salzsäure enthält.

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BAD ORIGINAL

8*58 U93973

3?

Man extrahiert das Produkt mit 600 ml Xther portionsweise, verdampft zur Trockne, behandelt Bit 1,2 1 einer 501β·η wiserigen Natrluahydroxydlösung und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Wenn die Lösung kalt ist, extrahiert «an sie alt Xther und säuert sie dann alt konzentrierter Salzsäure an, bis die Lösung kongorotsauer 1st. Man extrahiert das Produkt in 600 al Xther, trooknet Über Natriumsulfat und verdampft la Vakuua. Den RUokstand kristallisiert aan aus Benzol ua. Man erhält 60 g (73 %) 2^f,3^f-Diehlor-4^l-hydroxyacetophenon. F. 153 bis 155 ⁰C.

Analyse

berechnet! C 46,86 % H 2,95 % gefundenχ C 47,69 % H 3,01 %

Stufe Bi t2,3-Diohlor-4-acetylphenoxy)-easigBäure

Man besohlokt einen 1-1-Drelhalsrundkolben, der alt einem Kühler und TroeknungsrOhrohen, elnea Stickstoffeinlaserohr und einem Tropftrichter versehen ist, ait 450 ml Äthanol und 3,79 g (0,165 Mol) Natriumaetall. Nach dea Auflösen des Natrluas gibt nan 30,75 g (0,15 Mol) 2*,3^l-Diehlor-4^l-hydroxyacetophenon und 30,06 g (0,18 Mol) BroaessigsKureäthylester hinzu und er» hitzt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man fügt eine Lösung von 16,83 g (0,3 Mol) Kaliuahydroxyd in Wasser zu und hält das Oealsoh 1 Stunde unter Rückfluss. Man destilliert das XthajLol bei Atmosphärendruck aus der Reaktionsaischung ab. Die zurückbleibende wässrige Lösung aaoht aan mit konzentrierter

Salzsäure kongorotsauer, ktihlt und extrahiert vieraal alt je

.109060/1634

• 37 -

H93973

8458 3S

300 ml Äther. Man trocknet die vereinigten Xtherextrakte Über Natriumsulfat und verdampft sie Im Vakuum. Den RUolcstand kristallisiert man aus 500 ml Xylol um und erhält 32,2 g (85 %) (2,3-Diehlor-4-acetylphencxy).essigsaure· P. 154 bis 156 ⁰C.

Analyse

berechnet ι C 45,67 % H 3*07 % Cl 26,96 % gefundent C 45,60 % H 2,92 % Cl 26,78 %

Stufe C: /5_J3-Dlchlor-4-(3»dlmethylaminoproplonyl)»Dhenoxy7-esaigsäure-hydrochlorid

Man gibt 15,8 g (0,06 Mol) (2,3-Dichlor-4-aoetylphenoxy)-eseigsMure, 4,94 g (0,06 Mol) Dimethylamijihydrochlorid, 1,98 g (0,066 Mol) Paraformaldehyd und 2 al Bisessig zusammen und erhitzt unter wasserfreien Bedingungen auf eine« Wasserdampfbad 2 Stunden, wobei man gelegentlich ein Teilvakuum anlegt, um das in der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen. Man löst das feste Produkt in 500 ml 90*lgem wässrigem Xthanol, filtriert und behandelt mit 400 ml Xther. Man erhält 9*9 8 (*6 %)

hydroehlorld, F. 194 bis 196 ⁰C.

Analyse (

berechnet» C 43,78 % H 4,52 % V 3*93 % gefunden] C 43,91 % * 4,57 % M 3.71 %

-38- 90S850/1 6<ihfejNAL ,Nor

ORIGINAL INSPECTED

8458 M

Stufe Di Ig.3-PlChIOr-*-/!*-r(2-amlno-2-oarboxygthyl )-thlo)-proplonyl7-phenoxy) -essigsäure-hydroohlorld

Man suspendiert 835 "β (0,0023* Mol) _</2,>Dlchlor-*-(>dlBtthylamlnoproplonyl)-phenoxy7-eeslgsäure-hydroehlorld In 25 al Was· aer und behandelt die Suapenalon unter heftigen RUhren mit einer Lösung von 394 ng Natriumblcarbonat in 10 ml Wasser. Dann gibt man eine LOaung von 410 ng (0,00234 NoI) L-Cysteln-hydroohlorldmonohydrat und 394 mg Natrlunblcarbonat In 10 ml Wasser hinzu. Man erhitzt die Reaktanten rasch auf einem Wasserdampfbad auf 60 ⁰C, entfernt den Ansatz dann und kühlt Ihn auf 25 ⁰C ab. Man behandelt die LQsung mit 4 η Salzsäure zur Einstellung eines pH-Wertes von 1,5· Es scheiden sich 900 mg (89 %) (2,3-Dlchlor-4-^3- £ (2-amlno-2-oarboxyXthyl)-t^lo^proplonyl7-phenoxy}-e8elgsäure-hydrochlorld ab, die man In 16 ml Xthanol, welches 0,5 ml 6 η Salzsäure enthält. lttat, filtriert und langsam mit 220 ml Xther behandelt. Man filtriert das Produkt ab und trocknet es, P. 176 bis X7T ⁰C.

Analyse

berechnet! C 38,86 % H 3*73 % M 3*24 % Cl 24,58 % gefunden« C 38,70 % H 3,93 % N 3,l8 % Cl 24,74 %

.39- 909850/1634

U93973

8458 Η

Beispiel II

.3"Dlohlor~4- Ϊ2- (carboxy* thyl thlomethyl) -butyrrli -phenoxy7-

esslgsMure

Nan erhitzt ein Oealeoh von 3,03 g (0,01 Mol) ^2,3-Dichlor-4-(2-methyl«ributyryl)-phenoxy/-essigsäure und 1,0 g (0,0108 Mol) Tbloglykolsllur· 5 Minuten bei 80 bis 90 ⁰C. Die viscose Schaelze verfestigt sich beim KUhlen. Man kristallisiert den festen Stoff aus Benzol, welches eine Spur EssigsSureXthylester enthält, und erhllt 2,0 g </2,>DicWor-4-r2-(carboxyrothylthio»thyl)-butyi*yl]-phenoxj7-e8ei«eäur·. Naoh grilndllohea Trocknen schmilzt die /2, >Dichlor-4- O- (carboxymethylthiomethyl)-butyryl] -ph*noxy7-essigsMure bei 128 bis 129 ⁰C.

Analyse (C₁₅H₁₆C

berechnet: C 45,59 % H 4,08 % Cl 17*95 % gefundent C 45,54 % H 4,15 % Cl l8,O7 %

Beispiel 12

6,8-Bls-»/5- (2,3-dlohlor-4-oftrboxynethoxybenzoyl)-butyl thlo7-ootansaure, Trinatriumsalz

Man gibt zu einer Lösung von 4,547 g (0,015 Mol) </2,>-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy7-eeeigellure in 45 ml sauerstofffreiem Wasser, welches 1,26 g (0,015 Hol) Natriumbicarbonat ent-

B09850/183A

BAD ORIGINAL

8458 f

hKlt_v eine Lösung yon 1,562 g (0,0075 Mol) 6,8-Dlmeroaptoootan-•äure in 25 al Sauerstofffreien Wasser, welches 0,63 β (0,0075 Hol) Matriumblcarbonat enthalt. Man rührt die erhaltene klare Lösung 1 Stunde unter Stiokstoff bei Raumtemperatur und konzentriert sie dann unter verminderten Druck sur Trockne. Man erhält so 6,11 g (100 %) des frlnatrluasalzes der 6,8-BiS-^S-(2, >diehlor-4-oarboxymethoxybenzoyl)-butylthlo7~ootansäure in Fora eines welssen, festen Stoffe», F. 190 bis 195 ⁰C.

Analyse

berechnet: C 46,3(7 % H 4,24 % S 7*88 % gefunden! C 46,50 % H 4,56 % S 7,13 %

Beispiel 13

/2,3-DlOhIQr-^Dg- (a-aaino-a-carboaarathylthioaethyl )-butyryl1-Pheno3cy7-essigsaure-h3rdrochlorid

Man stellt swel Lösungen her. Die erste Lösung erhalt aan durch Zugabe von 3,03 g (0,01 Mol) ^2,>Dlchlor-4-(2-eethylenbutyryl)-phenoxy7-e*elga«ure su einer Lösung von 0,84 g (0,01 Mol) Natriuabicarbonat in 30 al Wasser. Die «weite Lösung stellt aan her durch Zugabe von 1,76 g (0,01 Mol) Ir-Cysteinhydroohlorid-nonohydrat zu einer Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Matrluabloarbonat in 30 al Wasser. Man mischt die Lösungen und lässt sie 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann fügt man 3 ml konzentrierte

- *1 - 909850/1634

BAD ORIGINAL

8458 ff

Salzsäure hinzu und verdampft die Lösung In eine« Vakuum» das mit einem Wasseraeplrator versehen 1st, zur Trookne. Man löst den Rückstand in 60 ml Isopropanol, filtriert dl· Lösung und
verdünnt das Plltrat mit 600 ml Xther, um das Produkt auszufal len. Die Reinigung wird vorgenommen. Indem man das Produkt in einem Oemlsoh von 15 ml Wasser und 2 ml 5£lger Salzsäure löst. Man filtriert die LBsung und fügt 5 ml konzentrierte Salzsäure hinzu» um /2,>Diohlor-4-C2-(2-amlno-2-carboxy*thylthioeethyl) butyryl]-phenoxy/-ess leeaure-hydrochl or id auazufHlen. Man
sampelt das Produkt und trocknet es im Vakuum bei 65 ⁰C. Man
erhält 1,7 g ^2,>Dlohlor-4-C2-(2-aaJno-2-carbcayKthylthion»ethyl)-trtityryl3-phenox^7 «öSigsJlure-hydrochlorid, P.
bis 186,5 ⁰C.

Analyse ₁₆

berechne: C 41,74 % ύ 4,38 % V 3,04 % d 23,08 % gefundent C 41,85 % H 4,50 % M 2,89 % Cl 22,88 %

* *² * 909850/1634

BAD ORIGINAL

H93973

Die Reste R% R, X und Y in den Aoylphenoxyessigsäure- und
Mercaptan Reaktionskomponenten verbleiben auch in den gebildeten Reaktionsprodukten und sind in den Spalten 2 bis 5 der Tabelle angeführt. Die Molverhältnisse, die Reaktionsbedingungen und das Verfahren zur Isolierung Jedes Produkts sind praktisch die gleichen» wie sie in dem in der Tabelle angegebenen Beispiel angeführt sind.

900850/1634

BAD OWGINAL

	CD	Bei
	σ	spiel
	S	14
	O	15
I	Z
*=■	16
■co '
O	17
co
OD cn	18
O
	19
cn
	20
. 21
22
23

Tabelle

U93973

X Y

V>-O-CH₀COOH -J- R-SH

*

-> R-CK-C-

-0 -CH₂-COOH

Her-

stel- - ' ■ '

lungs-

verf. Aus-

beschrie« beu- P ^eC

ben in te %

Beispiel

H₂-C-S--R \=.

Endprodukt

Analyse

Empl

rische

Formel

11

Cl H CHjCH₂CH₂-^M " CH₂«CHCHg~

" BQ₂C-(CH₂)₂-

65 52 34 75 80

63 72 52 37

80-81,5

73,5-75

108-110

67-69

ca. 96

86-87

122-12^

ca. 75

^C16^H19^C1O4^S
C₁₇H₂₅ClO₄S

C₂₀K₂₁CiO₄S

C₁₉H₁₉ClO₄S
C₁₆H₁₉ClO₆S
C₁₅H₁₇ClO₅S

C₂₀H₁₉ClO₅S
C₁₅H₁₇ClO₆S

ber. gef.

ber. gefi,

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef.

ber. gef. bar. gef.

55,73 55,85

56,05 56,19

56,89 57*36

59,28 59.17

61,22 60,99

60,23 60,03

51,27 51,12

52„25

6,14

5,59 5,62

6,46 6,31

6,56 6,22

5^58

5p05 5,02

5,11 5,04

10,28 10,11

10^52

9,88 9,74

9.21 9*3?

9,03

9,6

9,46 9,35

10,28

59.03 4,71 «,71·.

59,05 4,62 5„S0

49^95 4,75 «.83

49,76 4_P74 §,97

Tabelle(Fortsetzung_Λ

Endprodukt

X Y

spiel

24 C₂*

25 ^M

26 CH,

Herstellungs-

verf. Ausbeschr. beu-In Eel- te % spiel

Analyse

P ^eC

Empirische
Formel

.- Cl H HO-CHgCHg-

27 C₂H₅-

28 "

29

n η

η it

HO₂C-CHg-*'
ⁿ Cl (<

1 1 1

η π

CHg-CH-CHg-

" " CH₃CO-

N W

η μ

^w H

η η

NHCOCH,

HO₂CCHgNaCOCHCHg- 4 HO₂CCH(CHg)₂CO-MH

NH₂-HCl
" H HgNCH₂CHg- 4

Sirup

waohsartige Festsubetanz

ca. 102 C₁₄H₁₅ClO₆S

101,5-103 C₁₇H₂₂Ci₂O₄S

Sirup

98-102 ^C1^16^C12°5^S

Sirup

114-115 C

152-153

ca.115

Sirup

C₂₀H₂₅NClO₇S

•HC1

ber. 48,34 4,64 10,02 gef. 48,58 4,82 10,08

ber. 51.90 5.64 - , gef. 52,09 5,73 -

ber. 47,50 4,25 18,70 gef. 48,03 M9 18,50

ber. 5***2 5,77 16,9} gef. 54,78 5,9* 16,96

ber. 52,3* 5.70 3,05 gef. 52,13 5,77 3,09

ber. *5,10 5,10 11,58 gef. *5.61 6,31 10,53

U93973

Da jede der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in eine Doeieruncsform gebracht werden kann» die der In nachfolgenden beschriebenen ähnlich ist, oder in andere DoKlerungsformen« dl· sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung eignen und nach allgemein bekannten Arbeitswelsen zubereitet werden können_p werden im folgenden nur einige wenige Verfahren zur Veransohaullchung der Herstellung von typischen Dosierungsformen angeführt .

Trocken-gefüllte Kapseln mit einem Gehalt von _ {?0 ng aktivem S&Stan^tel], ^e Kapse 1,

pro Kapsel

3-Chlor-4-[2«(2~amino-2 -carboxyäthylthiomethyl)--V·.»*yryl ] phenoxyessigsäure -hyd~oohlorld 50 mc

Lactose _t 17* mg ° Magnesivm^twa^at 1 mg

225 mg

• ·

3-Chlor~4-[2-(2-amlno-2-oarboxyttthylthiomethyl)-butyryl]-ph#noxyessigsäure-hydrochlorid wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert. Dann wird Laotose durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgebracht, und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten gemischt und dann In trockene" Gelatinekapseln Nr. 2 gefüllt.

• - 46 9 09850/1 6-3 ü

BAD OWGINAL

U93973

Ähnlich trocken ^efüllte Kapseln können unter Ersitz des 3-Chlor-4-[2 · (2 amino-2-oarboxyäthylthioniQthyl)-butyryl!-phenoxyessigsäure -hydrochloride durch Jode beliebige andere der neuen er fin- dungsgemässen Verbindungen hergestellt werden.

Lösung zur parenteralen Verabreichung

Eine parenteral verabreiohbare Lösung der erfindungsgemUss erhältlichen Produkte kann vorteilnafterweise hergestellt werden» indem ausreichend pyrogenrreios Wasser zu dem lyophilisierten Natriumsalz des gewünschten Produkts zugegeben wird, das durch folgendes Verfahren hergestellt wurden kann:

Oetrennte Lösungen von 2_r3-Diohlor-4-(2Hnethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (Verbindung A) und Cystein-hydroohlorid (Verbindung B) v/erden hergestellt und dann unter Bildung von 2,3-Diohlor-

4-[2-(2-carboxy~2-aminoäthylthioroethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure (Verbindung C) vereinigt· Die Herstellung dieser Lösungen und ihre ansohliessende Aufarbeitung erfolgen unter Stickstoff wie folgt:

Lösung 1

t ■

1_p0J g der Verbindung A wird in 80 ml einer wässrigen Lösung suspendiert_# die folgende Bestandteile enthält:

- 47 809850/1Θ34 ^BAD

, Η93973

Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,.5

• Mannit 2,0 g

Methyl-P'-hydroxybenzoat 1,5 mg Propyl-p~hydroxybenzoat 0,2 rag

Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 7*0 eingestellt« worauf sich die Verbindung A lust.

Lösung 2

Die Verbindung B wird in 10 ml pyrogenfreiem Wasser gelöst« und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxyd auf 7*0 eingestellt.

Lösung ?

Nach Vereinigung der beiden obigen Lösungen bildet sich die Verbindung C und bleibt gelöst. Diese Lösung wird in einen geeigneten Behälter gebracht, gefroren und lyophlllslert und ergibt so die Verbindung C in Form eines Pulvers« vermischt mit den anderen zugegebenen Mitteln;, das Pulver ergibt bei Wiederzugabe von Wasser ein geeignetes injizierbares Präparat.

Ersetzt man die Verbindung B in dem obigen Verfahren durch eine äquivalente Menge von Jeder der folgenden Verbindungen s

- 48 909850/.1634 BAD

1) ThiosallcylsUure,,

2) Acetylcysteln*

3) Glutathion und

und arbeitet praktisch nach dem gleichen Verfahren« wie es oben beschrieben,ist, so werden die folgenden Addukte gebildet:

1) 2r3-Dichlor-4-[2-(2-carboxyphenylthiomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsliure _p

2) 2,.3-DiChIOr-^- [2-(2-acetylamino-2-carboxyathylthiomethyl) butyrylJ-phenoxyessigsäure_#

3) Glutathion Addukt von 24.3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyesslgstture und

4) 2c3~Dichlor-4-[2-(acetylthiomethyl)-butyrylJ-phenoxyessigsfiure.

Der pH-Wert der Lösung 2 wird nicht auf 7*0 eingestellt, wenn Thioessigsäure verwendet wird. Nach der Kombination der Lösungen 1 und 2 wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung 3 auf 7*0 eingestellt.

Eine geeignete parenteral verabreiohbare Dosierungeform kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

50 ral einer 70 £lgen Sorbitlösung und 20 ml pyrogenfreles Wasser werden in einem geeigneten Behälter vereinigt. 100 mg Natriumeitrat und 100 mg Polysorbate 80 (Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) werden zugegeben» und naoh Auflösung werden 900 ng

- 49 -

⁸AD ORJGfNAL 909850/1634

H93973

Benzylalkohol in der Lösung dispergiert. 5*15 g 2,,3-D 4-(2-msthylenbutyryl)«phenoxyessigsäure werden in diesem Gemisch suspendiert, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung auf 7»O eingestellt„ wobei sich das lösliche Natriumsalz der 2,>-Dichlor~4~(2"inethylenbutyryl)-phenoxyessigsäure bildet. 2,05 g Cysteamin-hydrochlorid wenden dann in 10 ml pyrogenfreiem Wasser gelöste und die erhaltene Lösung wird dann langsam unter Rühren zu der zuerst hergestellten Lösung zugegeben* wodurch sich eine Suspension des Natriumsalzes der 2,3-Dichlor··^ -[2-(2-aminoäthylthiomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure bildet.

Parenteral verabreichbare Lösungen der anderen neuen erfindungsgeroäss erhältlichen Produkte können nach der einen oder anderen oder beiden oben beschriebenen Methoden oder nach anderen allgemein zur Herstellung von parenteral verabreichbaren Dosierungs· formen angewendeten Methoden hergestellt werden.

- 50 909850/1634

BAD

Claims (1)

Pitentiniprttoh«

1. 4-^5' · (,substituiert ·-Meroapto-methyl)-aoylZ-phenoxyeaeigaMureverblndungen der allgeinen Formel

-0-CH₂-OOZ

in welcher R niedermolekulares Alkyl, Carboxyphenyl, aminoaubetltuiertes Carboxyalkyl, 2-(7-L-01utamylamino)-2-(N-carbozymethyloarbamoyl)-Kthyl, niedermolekular.-Alkenyl, Cycloalkyl, Phenylalkyl, Phenyl, Carboxyalkyl, niedermolekular .-Alkanoyl, Bensoyl, Hydroxyalkyl, niedermolekular.-Alkoxycarbonylalkyl, alkanaaidosubstltulertes Carboxyalkyl, Aminoalkyl· 4°Carboxymethoxybenzoyläthyl und 4-CarboxymethoxyDenzoyläthylmeroaptoalkyl, R₂ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 bis 2 und Z Hydroxy, gegebenenfalls sub» ■ stltulertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydräzino, Alkoxy oder den Rest OMe bedeuten, wobei Me ein Metallion

909850/1634 bad original

- 51 -

H93973

darstellt.

1 Ms 5#

dlM IM ·1Μ Τι

Ib

9g, X wl a dl·

• OltlO/U3A

BAD OWOiNAL

8458

aufweisen, mit einem Mercaptan.der Formel RSH, in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in die oben angegebenen Salze, Ester, Amide oder Hydrazide in an sich bekannter Weise überführt.

7· Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäee Ansprüchen 1 bis 5· ·

: ORIGINAL INSPECTED

909850/1634