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La présente invention *et M'3.&v de Midee p (subetitud-thîo4acylphênouyacétiqu*-o-q't ô*;K dc,,a $-aubati- tu-thio)&oylph<nylmeroapt&aoëtique, iasi que leura oeloq j entera et amide du type illustré par la l'omble nuivantes
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due laquelle R ii1 1"i "164.,&1
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" 9r R.4v .4 S fi e #A".rWy - , '' (a1(tor.l"e(:Lnt41'1'\1I')thiO'A-ca..oH-O p' ''O:r ''f'-'' .
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ou # zro ou 1 <t S1 S2 S5 4 b5 t* . 4r yti ont lee sigaifieatioaa décrites ei-tpMXt r Ï41#êa ,%,.. -#,.','; ' 1.', upétllltïvr3t It:,ly'3,rr Xnfiti9us9 *'# \ #':',#/). '4 .>"' " '', . '"", 0.5 Â non substitué ou contenant -.:'''..'-.' Z #*- - .' rr un ou plusieurs eubstituante ehoislfl parai l a group µ hydroxyle ... . .;#;' carboxyle ou un enter ou amide de, e#itt4*Msit ; thiooarbM!Oyl<, #¯>/ '#: ..,;:#":.-;'#""#...# w ;.;.
Mino, . 'V * #;.:#**#:##' :<",...- ''-#/" ;;T- amino substitué ep6aialrmu t aoyl aminot par exemple d<9*iv< d*ua t6i&< . u - aliphatique oarboxylique ou dtn aoîde banoîque df atu ll8 eat tugtitué N
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phényle ou phényle substitué, par exemple
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ou plusieurs groupée carboXY16 ;?"##' ..
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aUcényle inférieur, - '....:?,:,::,': -:,-:t;. .:-: ; " oyolo0.lky.s, par exemple o'yclproP1J8, -butylij #jpe ijr|é -hexyle et analogues ..', .
# aryle Bonoeyolique, avantageusement, phényle non substitué ou contenant un ou plusieurs substituants choisis parai les groupas carboxyle ou leure esters ou amides, halogène,tel que chlore, brome, iode, fluor,
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tr1chlorométhyl0, tritluorom4th11.., 0U'. a,3qrle inférieur, alcosqr inférieur, alkanolle et h10alkanOl1e inférieur, , #"' " " benzoyle à groupe phényle non substitué ou substitué comme décrit plus haut pour le substituant aryle moncoyclique;
R1 est Choisi parmi les radicaux suivants: hydrogène, radicaux aliphatique. inférieurs à chaîne droite ou ' ramifiée, non substituée ou substituée, le
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aubati tuante pouvant être de* radicaux " <2.' alk11. - - " mino, en peuc ,ai,r' &111no substitué halogène carboxyle ou carboxyle substitué alkyl thie,
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aryle ou aryle substitué, .p401a1.mtft.
UI1t.",', aonocyolique, par exemple ph;1.. z halo-phényle, a11(1nt61'L,ul')ph'ntl.., - alkoX1(1nt4r1tUr)ph4A111. aryl...h10 heterooyoliquCt .péo1a1.m.nt ,1pl...14"0. - l-pYl"rolid1nyle, Norpholiae, eu U&1ol\t. aryle, spécialement phényle dont la partie aryle(phényle) peut être substituée , par exemple par un @
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groupe alkyle(int4r1our),u.n halogène ou -,2 :.:
un groupe alkoxy inférieur! @ @ R2 est choisi parmi les radicaux suivants hydrogène halogène ou du type halogène, hydroxyle, \ aliphatique inférieur, alpihatique-cxy inférieur , aliphatique-thio inférieure
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à chaîne droite ou ramiti6.. saturé ou non saturé, et non substitué ou substitué, le ou les
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subatituante étant des groups
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alkyle, # >>\y?#?S<? ' ' amino, en particulier amino substitué, halogène, carboxyle ou carboxyle substitué alkyl thio, aryle ou aryle substitué, spécialement aryle:
,
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mono cyclique par exemple phényle, halophényle# alkyl(inférieur)phényle et at alkoxy( inférieur) phényle, f ##'ïiiT*:;"'. ; aryl-thio, '''.K-'".' hétérooyolique, spécialement pip6ridinoe 1-pyrrolidinylet morpholino ou ,,;'i4\T- *:V,: "# analogue, ---\-M=--: analogue, alicyclique, non substitué ou substitué, le substituant étant un groupe alkyle, aryle ou aryl-oxy, spécialement phényle ou phénoxy, dont la partie aryle phényle) peut être non substituée " ou aubstituée, par exemple, par un radical alkyle inférieur, halogène'ou un radical alkoxy inférieure
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R), B4, B5 et R reapeotivement peuvent r rprtfi nttr !# alat groupe ou un groupe différent ohoiwi ptrmi lot ouïvmtol hydrogène, halogène ou radical du type halogène,
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aliphatique inférieur à ohatne droite ou rui:tde', aliphatique inférieur à chaîne droite ou ramifiée, tel que alkoxy inférieur, non substitué ou substitué comme carboxyalkoxy et analogue, hydroxyl attaché en position 2 ou 6; nitro, acylamino, ou
R3 et R4 ou
R5 et R6 pouvant être reliée l'un à l'autre de manière à former avec les atomes de carbone cycliques auxquels ils sont
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'##-., attachés, un noyau carbocyclique à 5 'â ,, '##.' ou 6 chaînons} ''..'M.:.''
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Arweweatwdw ^ ; .. j l'ojqffliûi eu ;r :
tel 491.rr ri'ruii uâ tort# 6<w< 1 rtpjféitiût* #OHg reprédonte un tifoupw hydroxyle ou sels des teidwt bu# par exemple sois de *4t&u# epid,t ai dediunt de potaxwiuat, de etlolua, tt # . :# ou la diamihos #-#;,., ; ; tlkosiy ' :, , non tubatitud ou aubstitu4p le M 100 substituant étant un radical zain - r dialiphatiqus et <t&&logu$ " \, "V" #aino, tel7tl I ing de formule .jr-, -lm R9 où B( et R8 sont# identiques bzz ou différent# et sont des radicaux #. - bzz aliphatiques, non substitués ou : \ .;<1 wubatituJa ' " -i '.\-' " aromatiques non substitués ou substitué* \-\... spécialement phnyle trubstîtud .:
,'.' R 7 est Au peuvent itre réunis de wanière 1 :;"## former arec l'atome d'azote an:rcu:. 4âà,- f. sont attaclide un radical cyclique ''"'"\ eontemmt un ou plusieurs - -,*'" hétdxroatoases, tels que aorpholins pi,pi.tà 1-pyrrolidinyl et analogues .. hydraaino, . -t '/;#:' de préférence substitué et avauto4%>uoèmen't un .' ' z radical 2,-di-a.,ic,lrl(i.ntéx3surjbydsta. r 1 *.
V-
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Dans les définition$ données plus haut et dans les
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revendication*$ 1 te=* h1P1w11AA tarifes A41/1/" i1111'3l1i111l1A Mulognwo aux4haloèibneo et désigne 4-n'oblores du broràot de l'iodes du fluor# U riaieg rtdtbylèo p4 Ul aont triohlonsithïlti trItIUOtOlà4thYlOt t 3 *#*fi 18 ttmt "MiM" désigne des groupe* mine priB*if#*, (r 8ôndftir et tortiaire4b ainsi que lets groupes <ais<< dan# itaquéld liatorte dtagote fait partie d'un noyom ou oyolui tel* qitt 140 ildtaux pipr3à,na, 3.prroxiir,u, moxpho,no, 4-alkyl-( 3,n'drirrur x p,p#ra3rr,
x..fi aualoguest de aime qu J'ta 0#le haorru i- quêtait acceptables habituels de Ceux-ci* les componés suivant la présente invention possèdent
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des propriétés durétique, n9.txiurét.qr t a,orurâticus et sont utilisables dans le traitement de nombreuses affection*
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provenant d'un* rétention excessive dl rtf8lyt$<,
tellow que l'oedème et les affection$ analogues *
Parmi les composés suivant la présente invention qui possèdent des propriétés natriurétiques spécialement bonnes, on peut citer ceux de formule:
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dans laquelle Alk cet un radical alkyle inférieur, tel que
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1Q'1iblle, 41ih118, P::OPl11 ou 110pNP11., a est (1) un p#" 404 Mino-aûlkfcnolqut tafiritur et ,p'o1&1..,,,, i. e< 8-wino* eexytttt CI) . 4nupe &2..,2.e Uufiritut tîf--,4a fatli ouli$90 M groupe Alklio W't1i'U. à obda. ruiftott' 1t& 996 le poupe ....,",,:1." (J) "" troupe ph'l!Il-a1ir1. tudeiftel un p.1ü1&., le groupe bongylé Ott (4) le *** ?# t (ciuMià L-glut1).2*(...arboX18'th11carb",,1)4tbt X bot un halogénes un groupe lunogêni ou un ..410&1 a11', ,,'01&1.. ment'le chlore ou le groupe .'th11..t Y est de l'!tr4I'Oct.... un ha1os"n., un groupe hsdogéné ou un radical &1.,1. t i&ù'4nlur: spécialement do l'h14roène, du chlore ou le group* .4th11..
On notera que la dose des nouveaux composés sui- vant la présente invention peut varier fortement selon l'age et le poids du patient. traiter, selon la maladie particuliè- re à traiter et selon l'activité relative de l'osent diurétique choisie Pour ces raisone, des tablettes pilules, capsules et analogue., contenant, par exemples environ 25 à environ 500 mg ou davantage d'ingrédient actif peuvent être misse à la disposition du praticien,
pour lui permettre de relier la dose selon les symptômes que présentent les patienta. et* demis sont nettement inférieures à la dose toxique des nouveaux composée suivant l'invention.
L les composée se préparent selon la réaction sui- cante :
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Selon De $ohé%& de réaction, le ."0&1". a<68 est mis in Wat* -tien avec le dérivé (<-alkylidenea6yl)phénoxy O\i:
hJt1Ít1' oapto d'un acide carboxylique* La réaction se fait avantageu- ,.ment en chauffant légèrement, la température de chauffage devant seulement suffire pour faire fondre les réactif , Par refroidissement le produit est obtenu, de manière générale ,
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noue la forme d'un solide$ Dans le oa8 ott le mercaptan, 1-SB, est volatil on utilise un excès de ce mercaptan, pour faire en sorte qu'une quantité suffisante de mercaptan soit présente à l'endroit de la réaction, pour obtenir un rendement substan- tiel on produit.
Unchauffage du mélange réactionnel n'est pas nécessaire, lorsque le meroaptan et le composé a-alkyli-
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dèneacylique réagissent sisémentt En général, la réaction peut s'effcotuer aveo ou cane solvant et avec ou sana chaleur,
Ou bien, lorsque ohaoun des réactifs est soluble dans une solution de bioarbonate de sodium, on peut le dissoudre dans une solution aqueuse distincte de bicarbonate de sodium on peut réunir les solutions et on peut les laisser au repos de préférence à la température ambiante, jusqu'à ce que la réac- tion soit sensiblement complète* lorsque le meroaptan, R-SH,
n'est pas soluble dans la solution de bicarbonate de sodium, il est ajouté à la solution
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du ooapoié .a14'A.aofliu. dont du bicMboMtw dt 'o4 squeu et le méjuge rtfftotioîmtl ont &4±tè iuiqu'à ebltutien
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d'un produit soluble et jusqu'à ce que tout ou sensiblement
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tout 1...rcaptan insoluble 41.para1....
!.or.que le produit de la réaction contient un pou . basique, tel qu'un groupe aminot il ont isolé pu oidifi04 tion du -'lange réactionnel# évaporation jusqu'à gîooîtë et séparation du produit des .01. niudrauxo pur ext=otlon à l'ai- de d'un solvant organique. lorsque le produit ne comporte que dois groupe* seides, on le sépare par acidification du mélange réactionnel*
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las aeroaptana de départ sont connus et peuvent être obtenu* dans le commerce ou préparé* par des procédé* décrit* dans la littérature.
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Le$ dérive* a-méthylèneaoylphénoxy- tt "'th11'n.- eylphenylaerctpto d'acide. carboxyliques organiques et .p'01a- lement d'acides organiques aonoo<M*boxyliqueet qui tent utilisés dans la réaction oran.1q,uo. lIonocarboX)'11cu..., qui Ion' U1:1U""1 vers procédés, dont quelque$ un sent illustrés ci-après:
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'') des acides a-a1kylidèneacY1J)hénox:racétigu. i'R4 .''#..-:'-'''''".'''''''.. IÍ"B.4 tt?'0* ':..''L..:-. -OCR, x Z 0 /\-OH (CB-0)SO, /"S-OC -#COCl Z 0 Q . ïa0Ho n 6 ,#, III Ii R6 , t 0 '.'...' ;-# :" '. :',;.<..'-.'...'--'.: X A1m, #;;X;> ##.'##" '....-'.. R3 R4 #"#-#;'.'' <4t NaR -om2coo. ... 2 ':JaR NaOEt) y; e ; 0 g \t-!/ 2CO,ii,, "n2.. ,' Tt' ,oo BrCH,,CO,,Et Il T3'g T6 # T I?R6 . Ka<H 2 Et IV TM C' ,.,*t*<M.
"R2éoCl ' ' '."'0 OR4 cicx coau : . # XlClj 2 CE- ,;/.;.,'."':.:{,./;':.'-.,\.,"'-;';..' TET ± R2 CHi "''.'""''<-''."'- \hh.hci '#-.' ' ###'"< '#,'#' \Br2 #', .'?....'..'' E3R4 .."'"./'.-:.:.-,;....B'-R..,,;-..:.:" ' # ..--.:.' BrO 2 Io' ne ent E2-/.-000 t>2¯rm¯± /'\'rfTttt BaHOO. -R-<0-C %OeS,.SO..tK 4fc-2û 2 # \j-/ 6 Roi ##-.#'# -.?..,# ..<#,*# YIH --'',#'..... - -
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w wohdm d ot,aa dud editwr t 1t..o.po< du typt acide H01 li4lMM|lphtowrM<t4vit (X) peuvent et préparer Partir . toidui mxpw5qr:it obturée par deux prooddéel li *hou ddptad palettent du f que S 8 M du fait que Sa 0 w-iBg-il* lorsque * # H, X /toyï|hénexyM4tl<iutt âttiH (VII) sont transforaét Mid..
.a<thyllat*03riph<noxy*6étl4uti en préparant d'abord le dérivé de Kauieh 1 qui 1" tement avec du bicarbonate dw' sadium est trautorxi en 00%>Oed désiré (X).
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U dériva de Man.n1cb # prépare ..,ant",u,"'J;t1.'" ..'faisant réagir if composé .0114 obturé ('XX) avec un 1 d'une amine secondaire, telle qu'un. d1al...1ql(iI1t4n.u)Î.1I.1J\8...' un" sel d'une amine cyclique, telle que la pip6rid, otaa lineeetose en prdaenco de formaldéhyde ou de paraforaaldényde.
!# tra itement du ..1 de Kann10b avec une base, t ellt-"que=* solution aqueuse de carbonate de sodium ou, de irtr, de toearbane6e de sodium avoo ou au$ oM.1tU. do= le. oexpoti 101"' non oaturd désiré (%)0 ,d d"iehl',dit danedr t'r,üt tiques """1'1quI' & obain. pdti'I, 41M -'''2.''W..4' oerbous alpha du Croup. aoyle porte subi ## #rttttt rti a1Jq18, l' déroule 4'''''' eu,ira telle qttt boit introduit* dlur ,1 ohain. la plus 1oftl\\t. f itiQt idl 11 1 ...U1Qtl. est un groupe %4thylof et ..'VA .\il produit Mit obtenu,, si l'atout de oarbona alpha est #&*%*&* *% #ubi- t1tu' et si les groupes sont des groupes dtltllo Otï-'OÜP4 è' -t'un$ la double Maiecn te tonal 11141"111"'''11\ dans 1*um <m l'atttn des chaluts$ claie leu 1.0Ilbl.1 formés Peuvent souvent -tn>-1
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1 "pari8 1' de Itautroo et l'a;
01ll8 ,. carbone alpha lub.t1 tu', de maniée 1,m4t:r1q,UI, .. dl. 3:ad1oaUX. ',tb,le.' #* d.. ra41eawc lup4X'1IU2:8, an iobt3en qu'un @qui P4uS..I1!rri. rit cil oy 4n particuliers lo.'tu, 1 .i:' .
. :.osa-a11171, l'acide a011ph411Ox;yao'UCI,U8aa ;u' (VII) t ** #-! tormé en Componé non eatur4(X)par halognat1on du composé VU et par traitement eube4q,uet du Composé ha1064n'C:tx}..:,'.4" d'un agent de d4.hJdoohe.1os'nat10n. Ce mode op'rito1to'."i8)4- , o1a1ement intéressant :1=S1ue le dérivé acylphdnoxy' 8I1.t@6:oU ' aoylphénylmeroapto saturé (V1I) a la structure B - I * 0H?.
;,. :Le componé aoylé saturé (VE) est avantageusement brome, de
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manière à former un composé (IX) qui est ensuite transformé
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en composé (Xi par traitement avec un agent de d'flh.f4rohai'I'- nation, tel que, de préférence, le bromure de lithium ou lue chlorure de lithium dans de la diméthylformamide ou del'û6- ,tate d'argent ou du fluorure d'argent dans du bensane, etc.
"lorsque, dans la matière de départ précitée VII,R2 .OUJ'ot, Z . éthyl ou un radical ,-1Gl1..up'1.ur.le produit prédc oïnant# (illustré plus Iota par la formule X.) 008'0"1.1 double liaison dans la chaîne la plus longue. t'
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îoolnbvo ré par la tta ) omit cmt r. produit Kaointiapeant<
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:; nr m8me, dans la matibré de départ en et s sont d:''6roao désignent un radioal d#4y o sttro yl., iiupérlèur 1. produit prddomin4at 009ti4nt, ir,3r
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ment la double liaison dans la chaîne la plus longue.
Des composés comportant un groupe acyle non saturé du type:
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où Q est un groupe aryle non substitué ou substitué (par exemple phényle) et lorsque R2 est de .l'hydrogène ou un groupe du type indiqué plus haut à propos de la définition de R2, se préparent, de préférence, par condensation de benzaldéhyde, par exemple, dans un milieu alcalin avec un composé VII (dans 'lequel Z = H), cette condensation étant suivie d'une acidifica- tion du mélange réactionnel. saturés
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Préparation d'acides acylphénoxyacétiques/(VII)
L'acide acylphénoxyacétique saturé intermédiaire (VII) peut, de manière générale,se préparer par deux procédés, à partir des phénols connus (I).
Le premier procédé consiste à chauffer le phénol (I) avec un excès d'acide chloroacétique en présence d'au moins deux moles d'un métal alcalin hydroxyde, de manière à former 'l'acide phénoxyacétique (VI).
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f @ Les acides phénoxyacétiques (VI) sont alors trans- !formés en acides acylphénoxyacétiques saturés (VII) par la réac tion de Friedel-Craft impliquant l'utilisation d'un halogénure Z d'acyle R2CHCOCl, et d'un composé VI en présence de chlorure d'aluminium. La réaction peut s'effectuer avec ou sans sol- vant, tel que le bisulfure de carbone.
Bien que ce procédé soit dune application limitée, dest le procédé habituellement choisi, lorsqu'il est applica-
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Le second procédé, bien que plus long, présente une plus grande utilité. Dans ce procédé, le phénol (I) est transformé en anisol correspondant (II) (ou phénétol) par des procédés connus, par exemple par réaction avec du sulfate de diméthyle ou du sulfate de diéthyle en présence d'une base, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. L'anisol (II) (ou phénétol) est alors mis en réaction avec l'halogénure d'acy le, R2-CHCOCl, en présence de chlorure d'aluminium anhydre et d'un solvant tel que la ligroine ou le bisulfure de carbone.
L'acylanisol (III) (ou phénétol) est alors transformé en acyl- phénol correspondant (IV) par traitement subséquent avec du chlorure d'aluminium additionnel, dans un solvant, tel que l'heptane.
L'acylphénol (IV) est alors transformé en acide acylphénoxyacétique saturé (VII) par réaction avec un acide haloaliphatique (de préférence de l'acide chloroacétique) en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le composé VII peut également se préparer à partir d'un composé IV par un procédé en deux stades, dans lequel l'acylphénol (IV) est traité avec une suspension d'hydrure de sodium dans de l'éther diméthylique et d'éthylène (glyme) ;(ou de l'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol), ce traitement jetant suivi par une réadtion avec un ester d'acide aliphatique, tel que le bromoacétate d'éthyle, de manière à former un ester acylphénoxyacétique (V). Par hydrolyse de l'ester V au moyen. d'une base aqueuse ou alcoolique, on obtient un composé VII.
Bien que, pour des raisons de simplicité,le schéma de réaction illustrent la'préparation des acides a-alkylidène-
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acylphénoxyacétique3,montre la préparation de composés du type acide 'paraacylphénoxyacétique, les procédés illustrés et dé-
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occupant l'autre position. Cependant, il est Parfois plus con-
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mode de préparer les lacmires ortho poz 1 reareattf e ent 4e .
?rien dont question plus loin. Dans les foraüle sulvantent ru ' les radicaux R sont attachée au noyau phényle, de façon à laisser une des positions ortho non substituée.
Préparation d'acides
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8 lon 1 '>'00444 4. w ajrran <mtnt *# ir;* ,x,ujé plu8 haut, le phénol (1) .It initialement 9wtivt±4 par Jao- tion aree d l'halogénur* 4'a011e. R2COOlt 4ellis";.:\D;';'; , '.: I<".;1tt.iJJ::{?t'[: .
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former l'ester phénolique correspondant (VII). qui est rearran-
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gé en ortho-aoylphénol (IVa) par chauffage avec du chlorure d'aluminium. La transformation de l'orthoacylphénol (IPa) 4 ' .. en acide acétique désiré (villa) "'('.'"'.''''.
(a) par traitement avec de 1 # aoide %iloroaeétique en présence d'une base ou (b) par réaction du compose IVa avec de l'hydrure de sodium ou un alooxyde suivie d'une réaction avec un ester d'acide haloaoétique, de manière à former un compoté Va qui est hydrolyse en composé
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VIa '-.',....';7/;-..
M fait # #iWWtnt'dt la Orne naaitrt que oollé 4<ew but pour trantitomer les omdr T ,r oompoode Vïï bu #ou t ia*tô*a f Un composés ÏV *' V'eno@ape<ee # si" bzz MaMMMeat de rrïeo agît sptoixiwmwnt iftténommil but, pwm parer 166 bthodoiée, il peut âuaei être > .18 . para-isomères. # . ##:"". --'.--#.-"-"-''--#-':-" Zen procédée décrite plue hautour 1& preparatioa dlaoîdeo -alkyl:
Ldbneacvlphénoxyaliphatiques peuvent, sewm.i.r te générale, être adaptés également pour la préparation des acides a-a,lkyli,dèneaoylphénrlmeroaptoed,,phaiquea,
Il est évident que les procédés décrits plus haut, ainsi que ceux décrits dans les exemples suivants ne sont donnée qu'à titre illustratif et ne doivent pas être considé- rés comme limitant la portée de l'invention, tant en de qui concerne les méthodes particulières décrites que les composés particuliers décrits.
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Les termes "composé de Mannich" utilisés dans les exemples suivants se rapportent aux sels des bases de Mannich préparera par une phase opératoire décrite dans un exemple particulier. Dans les exemples, tous les points de fusion sont corrigés, tandis que les points d'ébullition ne le sont pas.
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tell pointa do fuiioû de a p .c r oar ils et deeoNpoteat/dtne.e gtsàt *# t********** yea ton*% étendue . # # ' # # ?##:# ;
" mode$ opératoitwo im. ituaté uitts' prêt de l'acide (#.#lkylid*nt oyl)pMBOjgrM<*i * **"#< oottttt fiatière de départ pour préparer leu Ottt â Jt virrprd suivant la pr4dente invention* '?'ff. mou 2z=olu 10 préparation d'acide 3-ohlôïr-4-(2Hii<thylkm*butyt3rl)-pii<ftoxy Du chlorure dtaluainlux en poudre (7 bzz 1|625 na- le) et du bltulfurt de aarbntte <4Ott el) toù* t<< un talion d'une capacité d'un litre à 4 tubu5.uxry équipé un agitateur, d'an entonnoir, d'unooadeMeurà rilt e d'un thermomètre intecne.
On ajoute de l'acide 3-ohloropbfnoxyao*- tique 93 si 6 0,5 tôle) par fraction* en agitant d du clilo- zure de n-butyryl (66,6 g, 0,625 aole) goutte h ' tïttr en agitant, en l'eapaoe de 0,5 heure à une température d'environ 22-26"Co Après agitation pendant 1 heure à température mbiante le r<9ipl at de réaction *et !tia au bain *$XII* t t p *- tm est Miateam a 5000 pendant 3 B<u<,t$ iJiiulfupt a< eane eat alors aeeâate et produit 'tt rtt obtenu est ajouté à un ndlaz e de gl o* (1 ig) - it zut abatte 0hloxb,dqu d0ndrti (100 ni)* il et ti#ffl me aatièrt r3 dit qui est dissout@ daM une solution batu4o di tioarboute de bodiux (105 litre)* La solution est filtre et "1.6 filtrat jaune clair obtenu *et acidifié atee de l'abat od,ud L'huile jaune qui fît *épart et aolidifie lfntwttnt,
ta sorte que l'on obtient une natière solide fondant à 7*-S5*O Après reeriatallieation dana du bonabati on obtient 66,7 g (51 si
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.Analyse calcule peur O , .0 . . . V 0 " 56,19 01 m 5,10 01 CI Trouva 0 " 96,24 et li as 5#43 01 - 13,57 *# Phase Bt préparation du chlorhydrate de l'acide >-bhloro-4" -(dimethylMinoaethyl)butyry&ha8etiouei .
Dans un ballon de 100 ml équipé d'un tube de $ortie permettant l'application d'une aspiration Intermittentes un
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mélange intime décide 3-ohloro-4-butyï3rlphéaoxyao<ticitte (5,12 g# 0,02 Raie), de paratormaddhy4o (0,7 ± 0,022 mole), de chlorhydrate de dimethylamiae eeohe (1,?6 g, 0,02 noie) et d'acide acétique (4 gouttes) est chauffe au-bain de vapeur pendant environ 1,5 heure, au cours de laquelle aspiration est appliquée pendant environ 1 minute à 5 ou 6 reprises*
Par refroidissement, on obtient une matière solide qui,
après trituration avec de l'acétone, donne le produit sous la forme
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d'une matière solide blanche. Par racr3.ti.pn das de Ilacètonïtrile et dans de l'iaopropanol, on obtient du chlorhy- drate de l'acide 3-oh.oro--2.-(dintheot'3.butyrri" phénoxyaoétique, P.F. 127-129 C.
Analyse calculé pour C15H20ClNO4.HCl:
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G 51144 01 B 6,04 01 CI' , soi 0 trouvés 3 # 51#3t 01 Il $090 01 ei - 20,19 f* Phase. Ot Préparation d'aeide 3-chlôro<4-(etL<aebutyryl)<' pMnoxyaotioue.#.<.#......,..##...n ,,##### lit compost de Manclob obtenu eeact 44wt à tit dissous dans 25 ml d'eau et la solution est. rendue légbrement alcaline par addition d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium.
la solution obtenue est chauffée pendant environ 25 m inutea au bain de vapeur,refroidie et acidifiée avec de l'aci- de chlorhydrique 6N, en aorte que l'on obtient, avec un
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maeitat *# $$ 1 r $t%mà ibj *#*# io*4OM*9ï &*** : r.<ri6tMli'atioa dans mélange de tjrtloh****! #t ; ¯*#* #*# où client de l'acide 3h'io 4<tiii#i : oétiquoq noue forme de cristaux incolores# *#*# 109-Ul*0* Analyse calculé pour 0 13 E 13 010 4 ; ; i;: * C . 58,11 9&| H 4968 !<! Cl - U#,20 *..;
. trouvât z * 57,87 9,05 Cl ;Oi".1 MTB 1 - - * s On ajoute du no'k7.oaphdnoi6," 6 O|5 #!#) \ une solution d'hydroxyde de sodium (79 ab 1,S1 1 4<M 150 ai d'eau* On ajoute lentement à 40*0 un roe.,dïr chlorcM<tiqM (80,5 g, 0 mole) da" 80#5 il 4 au ! que. 1 t addit Ion *et terxsindre, le mélange est eiawf 4 afitwt au bain de vapeur, pendant 1 fctttrt, *près quoi -le, 1M M- tionnel <9t refroidi et 1 litre d'eau est ajouté* :iu;du filtr4t, et toidiflêe au rouge Congo rto d do - chlorhydrique concentré.
L'huit* roue qui ## ipftrt ##* *xtrai- te avec de l'éther* La solution éthérée est alors #xt îte avec un total de 400 mi d'une solution 10 t de bioarboaatt de eodiura, en plusieurs fractions# pour retirer le produit du phénol qui c'a pas réagi. ]Par aoîditiostion dt l* *3r 4t mx bioarbonste de oodi u on obttexit tm<t huile t i M iôUdUit 1E'11#i!' rlt attîbrt liât 181 ftcutillit et-i'dïàde ' ma tour à 65496 on obttent aitut 4700 eàtblob #pfet-nexyfteéliiuii # . 9< (## * ) :
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,rr1 JMparatioa d'teidt 3eeM'4aeblheaej)Me'' tiMe...............#####" ¯:
,;,.,,- , i,L' Le produit précité ee prépare <n operaa't!'/..<eMle'\' ! atnt de la Manière décrite dans le mode opératoire Z Phase Z,. ' en utilisant les substance@ ouîvantett' Aoide 3 chlorophéaoxyaoétiq.ue 9? g 0 M<' dh9,arure d'ieobtupyrylo 2$,6 6 0,8$ boX Oharurs d m el.umaa,um e pauaro . , 8 r g, 0,63aolw Bisulfure de carbone 200 ni* . / .
, Un rendement de 17,3 * (6,93 g) en acide 3-OU-orol-4* isobutyrylphénoxyaoétiiue est obtenu, ?#Po 137-139*00 ,Anu2yrs ar;au, paur Oxxx0 0 m 56,15 7 i, -. 5,10 01 .'13,82 *, , # ïrouTéi 0 56,04 0; E '5#>4 fa 01 14,05 ..
Phaee 0,t Préparation d'acide 3*aohloro-4M(2-bromol8obutyr7l) ..,. - On ajoute de l'acide 3-chlaro--iaotrutyphéara, . cétique (10,17 et 0,0397 mole) à 250 ml d'acide acétique gla- cial à température ambiante. On ajoute du brome (6,34 g, 0,0397 mole),dans 30 ml d'acide acétique glacial, goutte a goût* te,,eu mélange réactionnel à environ 2560# tout en agitant, pendant 1" heure. On continue à agiter encore pendant 1 heure
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et on ajoute ensuite le mélange à un mélange de 300 g de glace et 500 ml d'eau. Le produit brut obtenu est arta7..né dans un mélangé d'hexane et de benzène. Par refroidissement du mi 1=89 à 5*0| pendit 1 h<UM3.< produit prdotpîte et est M" pgîo' odehd à 65*0, On obtient $9 ( 5 f) d' 8iôt .ohl,xvbxotorxy ttt* 124 S 1*5*0 (eea?f )t '\',.''-;:.'.
Analyii oblould pour 0liuorclo , 0 42o94 $1 Il # 3,61 fa Br # 23,81., .. ïrouvé* 0 # n i Or . f i ' " 'j ; r .. f," , . ';.¯ .;-=, ¯ ., ¯:..:
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thgât jl préparation dlacid 3 chloro 4 <thaoj?yloylph(5aoxya le compoied brome obtenu ooame décrit en 0 (9 6> 0,0149 mole) est dienous dan a du benitene (200 MI) et de l'a- citate d'argent (5 6r 0,0299 mole) oui ajoutié Ze 041&Ue est agité et chauffé au reflux pendant 4 h<nMMt,pai* refroidi.
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de
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* On ejouttenruitaaas (150 ad) et de l'acide chlorhydrique concentré (15 al), de sorte que les sels d*M*$eat précipitent.
Après filtrktion pour séparer oeu eele, le banrwtra rt éreçoré jusqutà un petit rolurae, dilue avec de Ithexue et filtre, de amière à séparer la matière On obtient àinei 2,8 g de produit, ??# 125'-127*0$ Après 4 reerlatalliiatlona dans du benzène, on obtint 1,05 < d'acide 5-chloro-4- étliacr7lo/lphé- noxyacitiquet ?or# 128129*0.
(oer?<)t Analyses calculé pour 0.1t"u 0104 0 " Hi$4 ti 8 # $,3$ 01" , trouvit 1 . $ , i, Préparation d'acide 2,3diehlûro-(2etByleMty3L)ph<a<''' base Il préparation d'acide 2,3-diohloro-4-butyrylphéû03qracé le produit précité ne prépare en .1 aenai* bleaent la %lut technique et le %tue appareil que dana le mode opératoire 1, ?haut Il, en utilisant le produit tuiyaat Acide 2,3-diohiorophenoxyMetique 22,1 |, 0,1 Mie Chlorure de n-butyryle 21,3 tt 0,8 le, Chlorure d'aluainiua en poudre $3t9 << o4 xole L'acide ,3dichlo.ropbixx,raiua et le chlorure de 1%-butyryle ont placés dans le récipient de Station et éditée, twidit que du thiorure dtalutinîux y eet ajouté par fructione, pendant 45 minutée.
Le *41*age sat a3.rra chauffé
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au bain de vapeur pendant 3 heures, puïi"&4,mîo à et refroidi!' jusqu'à la température ambiante. Le produit gommeux obtenu cet ajouté à un mélange de 300 g de glace pilée et 30 ml de HCl concentré.
Le mélange obtenu est extrait avec de l'éther et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est taie en suspension dans de l'eau bouillante et dissous par addition d'une quantité minimale d'hydroxyde de sodium à 40 %. Après traitement avec du charbon de bois décolorant et filtration, le filtrat chaud est acidifié au papier rouge Congo et refroidi dans de la glace.
L'huile qui se sépare eet extraite au moyen d'éther et l'extrait est séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite Le résidu est dissous dans du benzène bouillant (75 mè)
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traité à l'aide de charbon de bot. 4'oolofut,<tU,,..4. trai- %4 à l'aide de ayelohexMK bouillant (Ru3 Il).' refroidi, en sorte que l'on obtient 9203 g dtaoîde a,9''diehlore-4''buty rylphénoxyaeétique. Apres plusieurs recristallisation* dans un mélange de benzène et de cyclohexane, puis dans du méthyl- cyclohexane, ensuite dans un mélange d'acide acétique et d'eau et finalement dans du méthyloyclohexane, le produit fond à
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.110-111*0.
(oorr.). -,J-::''j..'' Analyse calculé pour C12H12Cl2O4:
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C - 49*51 'i 4.15 *l 01 - 24se6 *# ..
!rtttts 0 - 49 81 B # 4f22 *\ 01 # 24940% PhM9jB< préparation de chlorhydrate de1Ikoide 2,3-dichlor-4 ** /*;2 im<th3rlMiinon4thyl)btttyryl 7pb.énoxy o<Ut.
Le produit ac prépare en opérant sensiblement de la, manière décrite dans le mode opératoire 1, ?but B, en utili-
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, san as ubtaanas rusrrr ar
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Acide ;',diChlit'i'0bityx,yûili ^ ,G..,,.ssd ,,\\\,. acétique ,. ;y,o, .
' . < '.. .', I \,I \xt;i.l""'iI..\'i. \'\0 '\, '\ \ ,. ';, psxaormldib,dr ..* .:,....y,....->,tt t';, ''-'. ,':,'\.î "\, t,'(1t.jliIt \,,\,, >'\ -'. '; '\".\ oblorby rate der déthyv3as h =:.= t"*:G,ss. ,, , x:} *aß, Acide todtique Aoid. M<tiqu< ....., , .,Gy...iy .. .,rs.. r$"'G.'u'i.r ''4..W,''%'r: ..."v..x.nf
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te Produit de réaction *lut de, l'éther. On obtient 5,8 g (85 jim - 2a3-dioùloxo-4-2-(di.méth,laanom6trx'b''-' . oétique80ue forme d'un* ...t1n . 114.b.....,.\¯.,;d.¯,;., raorietallisatians dans un mélange d ..;a: ::î:1,'.t:::' produit fond à 165-167'0. ,m,,wv,,,;l,,- *.# ,-t' ::; wH. calcul pour 01il'Ox , '"''b\,¯1'H..-i",:V\¯;':\'-1.'!:.)"-/":'-'t:.\''.'j. ça. 46,83 J6f H 5x t| 01 27<65w-.<<- ........ ,..,tk , ,ia''i.!i"t2?v#"4-é;''ssi%2.wi,x.qâq>.,.q.ty'i.'.
Trouvât 0 - 46,69 0; H a 5#31 et 01 'i9'Aa ., :.a .. ;:,;.. - ;; '\r'l \C'-,\\\","'\"i:. .";1:' "'-;': 'd,\ 0;, ,j ;,'; '; :. ,j 1 Préparation d'ao;l.4e 8"'-4f.0b10""""'.MWtr ....... . .... '> '1 'ti,':\.- ;,;,hi'\ \1;"," \',', '\lIb. "t¯;< 'i. ' -.:h,l ;: ' 11. 11V71x 41 4ilcV 1/fYe" 1li1'ii/qly Iht \\;'\ft !i:'\ 1 \fr\'\;\ \\, '%:'1,\ ,, ;,;;:; f ";:" :':1 , ont traité à l' 114e 4' un..olut1ol\lqu...n";d".'O.n-.., ,II. sodium sensiblement de la aaallrt dteritê 4Wt iH;'|Wl P toire If Phase Oj on obtient de Haaidi à 3# dieiùUi#f4 l2* < th,1'neb\ltY171) ph4noJ1ao'tiq\1. .". 11,.U8..,'' "u,..onl'&1- lisationa dans un ailange de bensb. et une matière solide blanche tondant . 18,iy5 ' Analysa calculé pour 0 13 Il IÎ'204' #0 - 51,51 es H a >099 %l 01 . 23,39 's "'.'.....\' :j, '. - i\, "\1. ''''.\''\. ;;, ' Trouvât 0 '1,2' f. ,8,. 4,18 el 01 > 25,49 :"::;
H *-';'.::.:F: 'Préparation d'a014. 2,3-diB thyl-4-U- tûyl n btttyîi)ï>h4-r n9XY!,OT$ClU'.. " , " ' ',,'" 'u"'\H"'";"",,,,:",',C' '1 t'et Préparation d'acide 2,'-'U..4tb7W..\iütl:Ptt .of.
3 u ...:"', ## ; - -" ' . '..###' t* -###... '1. "',\,\.'"+\.t...;".:t; 'd...\"'."" Le produit ne prépare s'1UIibl.¯t"ct.'tâ.,.&ntlr., If '..\"..<;-...'..f.."c.-\.'':.'-'.-.-.-. décrit* dans le mode opératoire I, 1hu..1, n'.ÍU1t" le z . ¯ . l',:'.'Ôij, !\1,-'" -\:'.:,v't."\, '-:!J;":;$:1't.'H ",":, '".;.,.'.;\....''t".:',-..,.,.,,'
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ubwtanoee suivantes*
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Acide 2,3-dim<thylphenoMetique Chlorure de n-but11'11.' . ;:::;<:?;:,;;;',,:,::'}:'I1't.' Bisulfure de coxbone ' "/'" ' ##v '#' 1.*00."Û.;V.! Chlorure d'aluminium en poudre #'/ - # ";. 2l7
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On obtient 0',7& (67 ) de p1'Odut1):ri1..pr8 " reor18talli8ation dans un mélange de benzae'.t4eo701oh,xan.} donne de l'acide 2, 3dimdthyl-4àutyyZphneaéiqe,, , 1.'.
;a7-e8'o. ' ¯ ¯ #;. v.;,v" #' ;#.
Analyse oaloulé pour 14Hl,041":.t',;""::::"" ;:,;;:,\ ,;' :;", o . 67 18 "J H . 7 25 " '\\'\"<:''',''''''''\'' ," '''''''OUVI 0 . 67 74 "J H .7 27 9. .. ' , 0 a ^, ., a r... - ; ïrouvét 67,74 7,27 $. # '# .11,V':';{'" .' l'hase Bj Pr arat3on- de chlorhydrate de 1.' aoià ,dt$thYl .
. B< l!rl!?di éthyi rninQthvl)t.yyvi7T)hénoxvaoétiqu t,
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Ce compté de Mannich ne prépare aenaibleaeat de la aanlere déorlte dans le mode opératoïre ph*$*, 3 utïlïaat Uµ oubstanose iuivaftteti ' ' :- < # #
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Acide tl5-dimé'ttiy3.-4-Vuty*jrlpWnox3r Béti4tt JU'ato=a144hf4e ' 1|4 # ohlot?hydr&t< 48 4:1.ldth11am1nt l/' 5lez Acide acètique gl&01&1 -..##. 0,5
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Le mélange homogène et riaqueux obtenu ..1..:''''''4e opératoire décrit ei-deaaua est dissous dansO .i1"oo éthylique, filtré et précipite a eo 150 ml d'éther. le produit cet reoriata7.11aé.dna un mélange d'alcoolethylique et d'e- ter, filtré et eéohé sous vide aur du pentoxyde de phosphore .
(On obtient ainsi 11,8 1 (90Í') de ohlor1Íy:dratê"At3J:ao:1d.
2,3-diméthy-4-Z"2-(diméthylaminoéthyl)buty.y;J*'"ci tique, gaz. 176,5-160.0, (oorr.) ,:. '.Analyse calculé pour 0 .?26 O1N0 : 4 , ± - : v , ,;: 0 59,58 tfi H - 7, 62 6 i 4 07 . â ,,adM b^ .
; ïrouvét 0 - 59,92 Jf| H - -:7,35 3! N - 3w8T . : ,, ''' .... ' ... - ' .. ' .. ..t u....... .:L'.' M.. '...-.- .. t .r, '
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h arwa ar 'drdi' - t#, .. .
"#'# qr'9u.\n' .., ",h n1r*j 1,'i'}\\M"I' i' >#..,> :,\1,'" .. ##..'. ;..t'.',H4...-'.- '....\;f".
0< produit M '.'JUt' "AaJ.2.....',."i. ,1IaAi'" ;;'\1.\ dtforitt Canl 2., 104. op4,..tol.,.%. ""';,QtH'4,J.'i1;'8J1t ..,1 1 du .1I#iI II t^! il^fll T'R- .s:a,'C '.,"".,.' üil la3s' #it '801'1,'&1111' . ,lu.S.tU'. "Jt.....;"OIIà1:'4' '."¯1.
lo1ob.J&J1..0ft a"tiü , ' '" :t,l ( tr.iilrltltt)phdtl0', lbilt;. =. "' ..'i ( **#> Aftidarit éfclouH pour %Hie64* - tve.l. <f, o. 68,68 J H . {.9â ,. trou." 0 " 68,46 jt| H *# 7*24* ..-## #*#'## vn'l'\² n,*w,uW\n..v rtt ¯ ^.rt 1.. .w^a, y A.id. 2-dhl..lid.tia.
Phm Ai t '"para t10n dâ üïb' j"',''" ',f'ttt','' mM###--,.;.;-##. "; - ' ! Un aI,su,g de 8t3"4ioM.9Mâai<3 << <3 telt$ d, ,'b18U1t\u'e 4. etrbont (3µe 111) t 4.on:8H;.:"""1)\l".1 1731 ($0,17 I, 0,6 801,) ., 1..1" ,.. ,¯:"11oSt. &nJ11" cire., ".10 du oh101'\u.-' d'aluainiua tn poadrt (40 e, 0,9 voit), pendant' 81nUtf., tout 'as1tü,;"t,."'I......, agit* pta- 'j,,"'\ '.\ # # # ''', "1 l:';" , dant 6 heur.. , la tepure' abiât ''"r a,i <,,. au rtpot à teJlp4ra1iun MblanK 'Q.q,111t"."'. r r#2r $9 zo4aotionnel..t chauffé 111 citant au bala marit à ".0, ' jnequ'à ot qUI 1< d4gM<nt d'b14roa'n.,.W:ori'o,..e (1 il. ' heure), apria quoi il tat refroidi jâsqu sT,pràtuü aabiaatt ":"",:,¯:rl'Io4,,;'''ir,,'''''':\\'\;',e. et trait(, daru 4e. con41t1onl 4NÎ\.'.o:'I' la)O\l4rt 4i ehlorurt d'a1\U11n1W1 (4 , ao3r, ptfldJtt* \9 iattttt, tout #a 8I±';
d'. 1" .4lanct tMt alors dUutf* dtsyi mtbaia rit à 55 6, ta â i*iati 9liLl' 1. 1I.1!:,::j '1 9M : bon* tt .11&ü11' tout ,,,"i'. r44\i1"', .'...,..iùl 4q.u'.tl., 4'htptant ttt ttt ajouté m f..i.4th'J,t':âî±.Ij,".,'tA\& ... a3.o,. oU oTf4 au bain dt ".,,,,,'ÂIct\Ut.1..'" J'fur." Aprit 1'I'toi.4$..,..on, :u,u.. #tr,.irbtr, l'kyts
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est et le résidu est ajouté à un nélaage de glaee VV. :
(450 g et d'acide ehloshydriiue oonotatté (45 al). & obtenu *et extraite $me*' de l'''<w.ê'4w <tt''- de sodlua anhydre et id4monde de "ïe4t $n'ion 44S duit 1& matlère restante toi '7,"I'. ","i!1 d'uni solutî0n aquiusi à 5 jf d*hyd xydi 4haarde sous reflux pendant 1 bout#$ puis refroidit $t #artïalte rorea dt l'éther, pour 6.imi , lthfi3,,e inaolutlé. la Ifôlution a<tu ut* claire et Midifié rr8 de l'ooide eklorhydrique ceae<ntr<! et l'huile obtenue est extrait* tot ta solution dthérie est edahis sur du sulfate dw todÏut<'<adM et l'éther est à nouveau adchd tous pression réâu.;::. distillation de l'huile résiduelle, on obtient 3.4$ s (44 70 du produit sous forme d'un liquide, Pols 140-142 , à 0,5 bo de pression Apre a 31 reai,,et:
,ie3rs dans de ,!ht, .4'eltent de la 2.éthy. -e'' wàiahloro. -,ydrarbïrrpot sous feme d'aiguillée blanches P.?. 65-86 0, ' - , JLnalisrst calculé pour C$ .0, ' . '- # - z.1 0 - 35,19 tt H - 5,40 Jt| 01 - 27,15 î< * ; trouvés 0 '- 55,21 % H 5964 Os 01 - 26.,,98. ft, ' ' ' z Phase Préparatîbn deacide, 2,3-dihlùi'4-t<taylbutyïyl)- dno3(:<que...,........,..
Une solution de sodium ir5â i'1.als) dans de l'éthanol absolu (300 ml) est traitée d'abord; Mec de la 2- étrl-2',3'-dichl:aro-4'-hyàraxyburrrhinâne ;6x., 0,1 mle), PU;ai avec du bromoacétate d'éthyle 2OpO4 gp 0912 mole)
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et la solution claire obtenue est chauffés sous reflux, en agitant, pendant 2 heures On ajoute ensuite une solution
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aaueuee a 5 % d'hydroxyde de potaoaïuâ( 1-1-'92' J'a aele) et on eentinue tt obautter teue retlt*t tout en agitant, pendit
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heure encore.
L'alcool est ehaaae par distillation à 1 pression atmosphérique et le résidu aqueux touillant ##* Mi- difie au papier rouge Oongo, par addition A* 14 flUQrhjrdrtv : eaetat*e\ II ##'##> *# une huile qui et Mlidlfii r refroidissement juiqu'à tortpératurs tâbi#Att' "Colti* ïi *tt fixtraite au aoyta 4'ttUtï. l'extrait dthérd, tt du iulfat 4e sodiux ar et l tht ##* fiimii* tW # *#'# preooîon réduite, On obtient ainsi .r9 g (100 J > d 14t ' rw6ldihlaro"t"tYbiitrhnorrrlfiiii i *ô**i d'un eoUd. ttiM,M. 1M-139*0, Va 1l'â,'it#d daat un mélange de benzine et de oyolcherant doattt 8Ôi? S K (90 ?? du produit sous forme d'tiguillf fendant à 144 5*
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145,5*0.
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Analyse calculé pour Q,4.6''4 0 # 52,68 el E au 5905 CI 2 . Srouvét 0 - 52075 01 H - m 5900 Cl - 22,(% phaae0< Préparation décide , -dahlata4'1A: éthylbutyryphénoxyaç tiaua T Ce produit ne prépare sensiblement dir la ''*Ïe b ri 44- erite dans le code opératoire II, Phase Ce en utilité lut réactifs euivana! './-'';'-:''':'\;.:.'.'''
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Aoide 2r,-diohloro-4-(2-4th11- Ou0603 butlrylphénoxyaodt1Q.ue 19,26g, 0,OO,..o1.:c: Brome 9,64 99 O.060',.oJ.'::" Acide acétique glacial 530 ail
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On obtient 2,,71 (99 ,,) d'ao148 2,'-41oh1oro""..(;'b;âO..t. éthylbutlryl)ph6noXJaoôtiQue BOU' t'atome d'\LI1.Dolta.'1.no, I.J.
151,5-152,'.0....';;:' Une rtor1ata11i8ation dans du \}'.4"j' pro- duit nous tome d'aiguilles blanche#' 1.'. 'l't"..iï.'.(I.
AA&111' oa1.ouJ,4 :pour 14Hl,BrOla04' .
. 41,84 . 1 . '.10 . 01 17osi ;; / trou." 9 41." "1 1 . 4100 "1 01 . '1 *# :
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Phase D: Préparation d'acide 2,3-do.ox-,e .,.A. butyryl) phénoxyacétique.
La bromocétone préparée comme
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.....-.##-.# .....#-..##.. ,-..î..... 0,05 mole) est dissoute dans de la diméthyiformaBide (140 ni) et du chlorure de lithiua anhydre (6,36 g, 0,15 mole) est 'ajoute. Le mélange est chauffé au bain de mapeup, en agitant
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de tempo à autre$ pendit'2 houxfj 111 .,r ,r'9.w iaaxrtrad :
et vertid dans tm litre d'eau trol et la ma ne sépare est recueillie peu? filtration, lavée avec 500 ml d'eau et dissoute dans une solution diluée de bicarbonate de sodium
La solution est agitée avec du charbon de Dois Norite, filtrée pour séparer la matière solide et Acidifiées La matière soli- de qui se sépare est recristallisée dans un mélange de benzène et de cyolohexane, on obtient 14,52 g, (92 %) d'acide 2,
3-
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dichloro-4-(2-éthylidënebutjiryl)phénoxyaQéti(iue bous tùvmo -'d'aiguilles blanches, P.F. 124-125,5'0. Une seconde recristal- lisation dans le même mélange de solvants ne change pas le point : de fusion. calculé pour C14H14Cl2O4:
EMI27.5
0 a 53902 e; H - 4#45 63 01 ai 22036 Trouve 0 - 53,28 e; H '. 4,43 93 01 - 22,34 %
Les exemples suivante décrivent la préparation des nouveaux composés suivant la présente invention.
L'exemple 1 illustre la réaction d'un mercaptan et
EMI27.6
d'un acide e-methyleneacylphënoxyaoétique en 11, ebaenoe,dlun solvant.
EXEMPLE 1.
EMI27.7
Acide :.oiloroT4-,2-(ieoprapyltliométr,yr,% ;##;.'. phénoxyaoétique On ajoute de l'acide 3-ohloro-4-(2-Béthjrlèntbutyryl) phénoxyacdtique obtenu dans le mode opératoire 1 (263 g, ; 01 noie) à de l'iaopropyl aeroaptan (o,?S g 0,01 soie),
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Le mélange est chauffé à 80-9000 sous reflux. Aoaust . volatilité du Moroaptant des quantités supplémentaires 480i.." lui-ci sont ajoutées$ pour faire en ' torts qu'une" quantité adéquate de aeroaptan soit pr'..n1ie 1r.na o',,!::a:.':2..'r'ao1iion Après formation d'un mélange r'.dt10Mel 01.:,,; mélange *et encore chauffé pendant 5 minutent puis l'exses de aercaptan est évaporé et le résidu est adm1. à.";''t<1\d:1,i".n'01"te qu'il se solidifie* Après cristallisation de la xttièrt eoli de dans un ,a6xange lt2 de bOfu ne . 't(1'h.an..
O'o1t11en'C 2925 t (48 3 d'acide 3-aïxarn--4--iidpp.t,hrxjixut ryx,,%yà6uaz,ynodtique F'. ??-?9'a. '' f Analyse calcula pour 16H2101048. au 55973 e; B . 6,14 ". 01 .. ]'0.2" Trouvés 0 - 55,?8 if ' 5,73 x . ' 09 l. ' -.": .
Ltexemple suivant Illustre la réaction d'un atreap- tun et d'un acide dans sol- vaut or'8LQiêu..
"sm&m i. #" ;:;;-:/ ' Acide -ohlor,"ittcr",bur"b" &o.ie.............#.........
Se l1 acide obxa$rtti:'crqrài tique (4,03 go 0,015 mole) (aode opératoire 2) ..:: e 1"'hrl , rrrrptu (12,4 go 0,2 toit) sont dissous 4w 4.'it'tb.....
(15 st le récipient bouche contenant la est lait* si au repos à la température ambiant* pendit 46 heures. Les .
EMI28.2
matières volatiles sont évaporées à la température ambiante et
EMI28.3
la matière solide blanche restent* pèse 4,4' ,(1 ") et à un ' point de fusion de 86-89*0 Plusieurs reor18t;a3,U.8.atlon, . de cette matière dans un mélange de benzène xt de cyelohexane . donnent de l'acide 3ahxnro-4-2-(ithxztétt.buy,'â,,..'" I phenoxytioetique, Po?, 68-9000 (oort.).
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EMI29.1
Analyse calculé pour 015ni9olo4si a . 54,6", B . 5.79",i,.'i"'!/':;''i;')'" ' Trouvéi 0 - 54,94 |H- H '.'SË '*"#; L'exemple illû8tr.!1'tt"I' d'un acide -mtSthylèneaoyllJhénoxyao6tique en solution aqueuse*
EMI29.2
EXEMPLE
EMI29.3
Acide 3-ohloro-2-(o-oapboxy.ph<RyMLo!!!'<:hyl)btvrvl 7-phénoxyaoétioufl #-:'l'\'::';:.':|-;'':-.-.-j;::/. '. : .
On met de l'acide 3-ohloro-4-(2-Bthyl*nebutyryl) phénoxyaoétique préparé comme décrit dans le mode opératoire 1, (2,68 g, '0,01 mole) en 6unèio:8\rQl\,¯\,,j';", et *; ; une quantité 8ut't'iBanted' une;:9,tt,\ITIMt'tt,f\tr'fonat
EMI29.4
de sodium est ajoutée pour mettre l'acide précité en solution.
EMI29.5
Dans un autre récipient, on met de a (0,1 mole) en euepenoionde,Q.., .",l!,,\:':hI:'1al1n1,; la solution par addition d'une solution à .10 J{ de bicarbonate de eodiua. le# solution$ sont mélangée et maintenues à 25M 30'0 pendant 4 bourse# Par aoid1r.1.oaton &"',0 de l'acide chloehydriquee on obtient un précipité d'une aatiere solide ' qui, après r$eri<tallieati9R-4ma 'un "J.""Í,.,t.lk4'OO , 110p7:opyl:1.q,ul 'et 4'lau, dOM' l;. c,."olâ"''fôro4.CI.';"';'U (o-oaïbophénylthioaéthyl)utypyle * : 172¯173 5*0 #- ## -#-# #..'v.î-\"---- ##k*.'.v Analyse calculé pour 020H190106S| ...Vl,...
0 56,80 f6f H " 4." ", 01!.',.$''',li\.."h -.:\'.- Trouvés 0 III 56.99 ", H 4,75 îl 01 - 8,1 t*>* # '- L'exemple suivant 111uetÎ'e ï&"6"tfÓii'â'tunJl.roap,,{I' ï tan amphotb-e.. ,. et d 'unao4e" -m4+iJ!lP.Xlcdtique,' '7 '" EtEMPIS ' . 'V l|" XEMPLE 3-ohloro-4-/'2-(2-amino-2-carb0jcyé'6tyl'<:hiomethyl) ' butYX'Yl 7t1hé'noxyaoéti<lue.' ---'.<w...
En remplaçant l'acide 'thiÔISt!li!tÓ:t1'tt"!'èmplo1tt dans l'exemple 3 par une quanti tééquimo!é,Cu,lo.ire\'aIP'Oblorh1drat.
EMI29.6
de cystéine et en opérant sensiblement de décrite,
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EMI30.1
dans l'exemple 3 on obtient tu #d,t# .., & T ; gomme, Par &oid1f10. t10n avec 4t 1 f a014e. cbI.$;Df..' ,Ji;':':
EMI30.2
: précipité est dissous par addition une
EMI30.3
,';ta1rt d'solde et l'eau ont ensuite 41iadn",' 'pâit:ltPtit1UltS.'OlI.
:,;:r.e ré 114u obtenu est trait ho 1. &14, ,4 'a1.Qo1:iXu.:1*I .±11;&ftt le chlorure de sodium insoluble e. ri#pari' p "'" " ..1e filtre mloooliQuf est concentrée Par a"t.'OIt,.. tU'1- ,,1>.,. lu, on obtint 393 a "e ohlor1\1drat.' 4.1'..ôà':'..'01\%."';, ", -(2-mino-2-orbatriGkylthioam#thy.)but' ...... 1"-\\"'-"'\'\"":"'V\\"'" ' a. séparant vous forme d'un* pou4tt.Uoo10f.;.,X!.:)r9,!::.4 1netinotnent entre 1.0w.t?.. n ..ttn:".Ol'\ttt3:.'.'''' l'aloool et de l' achitone et oet .01ut.ll.4BJ!,:;."1"'''",d..'''ô lea .-,Ilalcool Iladétoiàe ont solubledop et '::. ",.,;,:,';..::;;,>"':\:,,::;,,,.\ , baste" liai. ineoluble dans l'aau ; ,.^. a.: q ..,HS,, > .<lr.'.
'.;. ":;>; ""; '\t\. ",'I.,:J,;..t .,'t..:.,::":;-¯!'I'.-, ,\" . ',"""""'1.'>;,' ",;,\,;Ü \.-,.''.
: Analyse calculé pour 1020 Cino 6 :"':::\:{;"'"" :.::,:,..: 0a 45,07 ! H. - 4#96 ". Ql- 16,69 16:.'''1,..",,,8'''''''';' ::''::<"'-::;:'\::"'i:;:::'-: r':',;:.-::;,, 7,52 " . "." ,,,;,li,...,;.,."';>,M" ";;.".::,, :c:: #... 8m ?,52 *-##"' :; #r4:.*j:3.r ".'.'## ,'. rl)u,," 0 4,29 7i "" 5,28 Jf? 01 Il 1,95l t 7 v , .., ¯? ##.#,.: 1 .hI 11 .. ., :"':'. # !' ;:t ..pua.'.
L'exemple 0illustre II.T.PlT!1M 41 .9* t' tuf....0 un aide .tâtrinü;t¯ , . # mms* ' # . a, la, ^.., .., 011 .., ..1' hU, . ,....Ó......t,..ijIi4WtJ" " Cn net do lttiâîdt J- feAôJP6 4-(i MthyltiW ri)* -, ph'M'O';1qU'. préparé come 4..!1' 4wl".dl:;.oi,. I ; (2,6Ô 5 O. 4talk d'l!! dr . u 1 01 iÎ'1 . d " l1 en question par addition d tuns quantité a druu ru tlon 10 de bicarbonate 4t .o4j.WI Cft tU'J'QJ.''Ooè.t ' lent d'hydrogène l\1ltut' dana 1& "oiu'1on:','IIi,'.',':Ut.
,.-"- :' ,"' L..41&111' *et alors acidifié à 1 t ü4t . et ,..o14"(fO¯1'q\\,' t', ',, '10- 'i " \; ,','J" "' '" '''t \"" '..', :,-, C', ,', ;"-- ,,,," : et le précipité huileux qui 1.' forae ae .ol'1âill.,¯jêpô.;
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EMI31.1
i,a *!**# est alOt1 ao1dU1i' ';' a1'4e' ...Qt:9,,',':;' ^et le précipité huileux 4 " "-" ,se solidif le a*, repos ... lie sulfure de C2.(2"Chl0ro..'oarbodtb.+}i:±::., -est cristallisé par dissolution dans 'de 1.'.td':Î3.'';,:;:r:;.
. chaud et précipitation par addition lente de IIcMSb . *# oom- poe' n'a pas de point de tue10n d'fin:!. t ',m1.',e , ::QQtiPC8'., -.Á,:::, 'tre l'O-144eo..,'," '!""',,\:,,\,1,\.(,.!\.,,\:,l,w"""i,';',' ..'Analyse calcula pour 0 26 26 ci 2 0 8 et # # . î;;:.::. \ , ./ 0 - 54,65 "t 11 . 4t94 e; 01 - Il .
Trouva 0.? 55,07!<! S -.4,93 %r.OI:'.' Lee ex4mples suivants 4dèu:1vent>1' I.""'Ol!:,.'r'n;., 'd'autres nouveaux composés ouivant- 1 invent Ion
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EXEMPLE 6. 6. '''''"--''''-""''''''' l,4-b;SC2-( 2-ohlo"0-4¯0UbOXO'l".'''''',.' .ty1,', '-,'::; , ':;Zl En raTllplaQant l' aoide th1osaliay'QliqUê,';t.yda.n8 'exemple 3, par la moitié de la qut1 t4:q\Q.'+.1ede';' " 1,4-butaned:1.th101 (0,61 9) et enas:Lte.ntl*:XI1éJ..4té1'o- ' bat pendant 1 heUrOi 10 m.:t'o"plIAhu:l,l.ûxl'.pU.tt"pa4\'\':Ll.. unt m ±** t* mesure quien :L' aO\\;8'' &q",:"W;OJo.4. thyl b ne lâutyryl) phdno gyaci dl îqtàê %# aélâng ftoti w X est enlu:l,1;, ao1d:U':i.' ..VIO 4. ita 0 ide Qh10Îbv4iS.<1U.;>'1 Xfc #*# tlér. mite qui et sépare est 'f';a13.:L"14..A'.;\4""' ""OM,- ;:d1t.
On obtient Ill s de if4.Uir8-U- -*- - X-ybeancy)butylthio.7butant CtUi.'dtScom li..1o.Q.ti..on 18 chauffe à environ 118-122'0. .-''"'.''-'r..:':.' . Anal". calculé pourO,ott,601aO,Ss8. 'j"'''../''.
0 '4,62 el R 5#eO es 01 '. lotie V. >: ;. ïïouvé* 0 - 94,04 li 5#26 ", .01 . 10.$&
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EMI32.1
Sulfure de ble2-(2''di9M,o<403qr- bflntoyl)ttttn<¯7t ¯. # ¯; mfejft # En remplaoant l'acide ph<no.)cy&eti<j.ua< A*ne l'exemple 5 par une quantité* é*qia14culjii:NnPt.oi4ji a',3-Ai<' olalaro-:(it'ta;,bautyryl)poaatâ$ r'tvr <M9ft..f1 111) et en auivant senaiblement le fr 44/â raa?wp 5 on obtient avec un retdoxent de 19,9 $ tu afwftftn b ,3-di3ûvra -orbntbobas'xs,i,i 146*0 Analyse ealouil pour 026112601 4083t tel .. 48#76t Un 4,09 $1 01 * bzz ïrcuv<< 0 " 49,15 Se 3< $1 Cl # 2104$ Ohlofhydp& dw i *oi4 t%*+tofàte!te± , remplagant lea*ldt 4 , phdnoxyacdtique et Itacide tal ill yn<| i* 'm&Qtmtmê1 Itexemple 50 par 4#0 quoatitte < iuu i4<jul*t %* !*##* # bzz dimittla:-t-itilbti3â:
. "' IY et de chlothydratt de *%4tgt art ta i4 l ' MlMMMMt' : de la. manière, décrit* abat 18 noge 3 Cw t * t 1 r *at final est traité dd la Manière 1.r 4<M<<a< 4 obtient du chlothydratt de Xfaeidt <,3<r-t-- no-2 arboxythylthioa<thylbut"",pdsot', Acide 2- hlort 4.,rari''a,yir.i'trZ. , but.v3âl.7 phéneityatt.<.tl6ttt, # ...-# . #' Zn remplaçant Ilacidt h.tû.c;.r ampZa6 ***±$* V9X9Upl 3 par une ftuantîtî luiaol4ô laiJ?* , 2t2'-diohlo- ëthyl.maraptau at en aéat Éeatlbl ifet 1 ' irr décrî-te,
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
: dane l'exemple 3, on obtient de l'acide J-ohloro¯4-/¯2-(V 2-diohloroethylthionethyl)butyrylpMaoxyaoetique. ffXHMHJg 10..: . # : 'J Chlorhydrate de 2-(2-amino-2 -oarboxyéthylthio)-3- (2.3-diohloro-4-cMboxyK<thoxyeyl)oQRtane.
Pa r réaction de quantités éticlnul,acsr de chlorhydrate de oyttéine et d'acide rd:h.tfl.(2-éthy,i ddnebutyry.)phdnaxyaaë,us ( ode opératoire Y} sensiblement de la manière ddorite due l'exemple 4 on obtient du chlorby- drate de .(2:aia:orrbaxythylthio)p:dozlocs ctrboKh9xyb9Moyl)''pentMte..- Produit d'addition de glutûthione et d'acide 2,3- dimé'thyl¯4'-( 2-pgtîtvlfeneb.utyryl )phjj3i¯oxyaoétlgweK Par réaction de quantités éauiwoléoulairet de ohlerhy. dra-)K de glutatliione et diacide ,.d3mût..-::(:mthlue. butyryl)pîiénoxy ct5ti(iut (mûê opératoire IV) sensiblement de la manière décrite deuae Xr exemple 4, un obtient le produit d'addltioa se glatMhioNe et d'acide ,.i.mdhl-4-(2-ni- ' tRs&e-btcrrylpMaoxyacetiKe.
.r,txerr naureaux composée euiYaat la présente invention préparé* eflsiblesieïit p# le* même procédé que nux décrit dan les exemple* P24di4etild fttît identi ride dans le tableau suivant. Le z*dt aPritr Ployé pour la de shsq%e cûo$o b6 edi identifié dan* le tableau*-, <%*± #<& cei''''' ttaa rtt.d. ra3cte" .
EMI33.2
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EMI34.1
et le Mroiaptan, R-SH, employa oonno rtfaot1tJ paux p4P:':'.., les nouveaux produite.
EMI34.2
les radicaux R2, R, X et Y contenue dans lucide acylphénoxya-
EMI34.3
oétique et le aercaptan Utilisée Co=* rè'âotif # #ubiliteût . '#:
# dans les produite formée et sont indiquai daim les colonnes
EMI34.4
2-5 du tableau, les proportlons %clairets leu adtt * faction et le mode d3aoaan de chaque produit-sont bzz blaawnt Ife mlmoa que dans l'exemple auquel Il e l fitdt j têrenou dani le tableau* "*.::"-v ,\.
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EMI35.1
0 n2 -0-0- -o-CH2000H + R-Su X2 -#-C- -0-CErcooR CH2 \ # / "-s-R \=zij Procédé P 8 4 D U I l' l 11 .A , de prépa- Ren-* 9 à LYS ration deè H ? Ex décrit ment P.P. Formule n. R2 7 Y R es. n oc 2=irl ue C H cl 2 5 C H CCIi2CH2- 65 80-81,5 C16g21C1f?4S calculé 55r73 6914 10,28..
25 willi3 16-21 * trouvé >5sS5 6,14 10,11 13 c2H- ci H CH2=cHCH2 1 52 73,5-75 16H1gC104S calculé 56vO5 5959 10,34 trouvé 56,19 5962 10,52 14 C2H,,- Cl fi (CH2)3-C- 1 34 108-110 Cl?H23C104S calculé 56,89 6946 .9,88 .2Tf 2'3 17-23 trouvé 57936 6931 9s74 15 C2H,- Cl H IH\- 1 75 67-69 C1gR25C104S calculé 59$28 6.956 9,21 16 C-}i) Cl 11 O-cn2 1 80 69-71 C20H21. CJ. 4S calculé 61,22 5,38 9,03 # '-. trouvé 60,99 S,58 9,20 17 0- C1 11 0- 1 63 78-81 CZgHIgcIQ4S calcul' 6.,23 5,05 9,'6 Vu/ trouvé 603,03 5,02 9,60 18 C2H- ci 11 H020-(CH2)2- 1 72 Ca. 96 C16H,9 cioo calculé 51,27 5,n 19 46 16T.9 tro1n'é 5lel2 5904 9:3 19 C2H- ci 11 CE300- 1 52 86-87 7c.n 5S calculé 52,25r 4997 -101,2 -bro#ré 52s,41 5,09 10950 20 3 Ol -Ct- 37 "122-124 C208198 mleulê 5g'ï 4,71 8,?l ¯ ''..::,;{ ,:A;.
Z' . --#, .... trouvé 59,rO5 4962 8,g4 =4>S
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
21 O5- ci a B02C-#Z- 1 eny. 75 CH,-C10<;S calculé 49,95 4975 9983 " 27 157 trouvé 49,76 4974 gugt 22 C..1L- CI E BO-%OEa- 1 sirop calculé - # # 2.5 -2#2 trouvé - 23 C- en E CE020-elj' 1 solide calculé - vitreux trouvé - 24 CE, CI a 1t 2- 1 enro, 102 C41!5Cl06S calculé 48,34 4964 10,02 trouvé 48,5a 4,82 10..08 25 C2757 ci Cl (CE315-c- 1 63 1.l03 Cl-rH22Cl204S calculé 5Y.90 5*64 ' 1-IE22CI2 trouvé 52,09 5,73 26 C2e- el eJ.
CH2. 1 50 sirop calculé - trouvé 27 C.J1s- ci ci #,CO- 1 66 98-102 C15H16C120SS calculé 47,50 4,25 18,70 O trouvé 48,03 4,19 13,50 28 CJS-- el Cl 1 V-G& - 1 33 sirop calculé - - - ' """ trouvé 29 Ch- Cl ci /s\- 1 86 114-115 gB24oCJ.2048 calculé 54,42 5r7T 16*$l - 1S2* trouvé 54,78 5,9* 16,9S cs OE3 trou" 54u78 5994 16*96 30 C25 ci H 1i02 cm, 4 33 152-153 CJ251fC1 S calculé 52,34 5#70 3s,05 SKe#Kj trou" 52,13 5. Tl '.09 31 CJL- OL K 1m2pCOCBCR2- 4 53 enTe l15 "2Ja,OCU, 45,1 5,10 11,5C 2 'ek S.11Cl t=" ,61 60>1 1.0-" lEyvBOl B CL if MÊmim .... adrop ftâ< âJ ' - .
#terowwl # # # 33 C- C3. 01 BOJMSS- 4 73 UT. 118 rJIP-(LaJ.2I06 calculé 41,74 4..]8 25roe .bic1 ie.fi8l " trouvé 4Qt98 4,72 22r(6
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
litant d0i qui$ chacun des botpoude tlysat la pti4a tente invention peut être utilité dans ul^ i3i,'i3C Phare macogtique oemblubl à otllt décrit oi*d S80Ug ou dans une composition analogue convenant Pour pu la voie buccale ou par le voie parent4ralet il t'Cr de décril.* re quelques procédés, d* ailleurs bien Connus en eujc<*a$taee, pour Illustrer la préparation de ooiapoeitiont osut,ura
EMI37.2
<tb> Capsulée <SEP> remplies <SEP> à <SEP> sec <SEP> contenant <SEP> 50 <SEP> mg
<tb>
EMI37.3
t...l, 1 u3r'if:
rrr.r Chlorhydrate de l'acide 3-ehloro-4 C 2-( 2'-amis?-'2-carboxydthylthioaé" thyl)butyryl<M/phénoxyaoéti<iue 50 zig
EMI37.4
<tb> Lactose <SEP> ' <SEP> 174 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> . <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb> 225 <SEP> mg
<tb>
EMI37.5
Le chlorhydrate de l'acide -ch,r-1-,2- -amino- 2..carboqréthylthiométhylbuirrrx""%phdnoeod,sta est réduit en poudre n 60* On fait alors passer du lactose à travers une toile n 60 et on incorpore & la poudre, On mélange les ingré- dients pendant 10 minutes, après quoi on remplit les capsules en gélatine sèche n* 2.
Des capsules remplies à sec Similaires peuvent être préparées, en remplaçant le chlorhydrate de l'acide 5-chlore-
EMI37.6
4-((-ino-t-arborh,dmtryphoreaoâ H tique par l'un quelconque des autres nouveaux composés suivant la présente inventions
EMI37.7
Sü3tJ'!0. iJL't, -s.
?ne solution parantirait des ceopoiéi iuivaat la pr4sonte invention peut avantageusement et payer, en ajot, tant une quantité suffisante d'eau apyrogène au sel de sodium lyophylisé du produit désiré, qui peut se papayer par le procédé suivant :
<Desc/Clms Page number 38>
EMI38.1
p iolutiena diitinctii â'ftslli t,$-iiohim*4 drtte de eyitéint (eeûeë $) ont été pedpardè& pu#' 1"40 de manière à foîTner de 1 aiâr , tob3oa aaaticibylhradbyyxburbinr#uw o)o ces molutions ont été préparas et trait4et sous tso* 0 Mitt ' v - Salutloa j:
le composé A (1,03 g) est 8" guspoulon 4"* 80 ml d'une solution aqueuse contenant:
EMI38.2
Sel d1eod1que d'acide Óth11l1ed:tasdn'" - tétraao6t:tque 0,5 tf| # 1ta.nn:1tol . 2,0 f ; p-hydroxyben*oate de proPl1. Ott nf p-hydroxybenMate de mth11. 1 fil
Le pH est réglé à une valeur de 7,0 à l'aide d'hydro- xyde de sodium$ en aorte que le composé A se dissout.
Solution II.
Le composé B est dissous dans de l'eau apyrogène (10 ml) et le pH est ajusté à 7,0 arec de l'hydrogède de so- dum.
Solution III,
En mélangeant les deux solution* précitées, le com- posé 0 se forme et rente dissous cette solution est placés
EMI38.3
dans un rdeiptent appropria*, consolit et 1I.li..., de ta- çon à former le componé 0 sous tout d'un* poudre mélangée aux autres agent$ qui dont joute , pour permettre la préparation
EMI38.4
d'un..opo.1t1on lneectabl* app:optL4t, par a44i.ttn *'# u lm r,.pl&'&I1' le eMpeee dans le Nëâe ,"",,1...
.40'1' 9i*ât00U* par un* c1\U"'it.. tU1'ù,.', 4# ,..où 4.. domposés suivants ;
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4,- Aoide th1oao4t:1qu, (1< pH di ltaa3,uttÎjr''4 â,.:' au8t' , 7,0 lorsqu'on \1t:111., 41 ."0:14, thioaorftiiiue, ##¯;;##.' Cep and ont epràs oomb1na180J1 d...o1\tt:!.on. ." U'.,3..' ,., . ::',: :'.; de la solution obtenue III et réglée I '1,0). et en optant .ene1blement de la manière déorite, les oompo.4.'.tvt.;.ont: formée! ..'t. i1 ';'r \,; #"##'*; 1.- Acide 2, -diahloro-4-C2w(2-aarroxypnrah.thy9).¯ butyryl'/phénoxyaoét:1.que.. ' # j :
".-', 2.- Acide ,3-diahloro- ¯2-(2-aotylatniro-f..da,'r'., th10mdthyl)butyryl./...phénoxyaoét1que.' , ,*".A-,., , '; #:;, 3.- Produit d'addition de glutathione et d'eôà:. 2,,:- ,' . dlchloro4-(2..méthylnebutyryx)phSnoxyaadtirua, 4.- Acide 2,3-dlehloro-4-Z"*2-(aeétyltûiométhyl)¯ '',', 'butyryl./phénoxyaoétiquet '.-;#; --¯ , '" Une composition parentérale appropriée t'4Salem.nt
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Atre préparée par le procédé suivant!
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Une solution de sorbitol 70 jf (50 al) et de l'eau
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apyrogène (20 ni) sont mélangées dans un récipient approprié,
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Du oitrate de sodium (100 mg) et du polyaorba-te 60 (100 ag, monooléate de pOlyoxyétbylâne sorbitan) sont ajoutée et après
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dissolution de l'alcool benzylique (900 mg) cet dispersé dans
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la solution.
On met de l'acide 2,3-d.aha.oro(at.uebt- tYl'71)phôn0X1&o4t:1que (S $15 $) en ,,'pen.1o 4. a 1&n5' et l'PH cet ajusté à 1,0 pas* addition 4'' 'O.U1±. 4tht4ro- xrd. 4e l sodium, d. m&n1.e forme 3? 3.<t tel .':'o41.1bl.
4fao1te ,3-di.hloro-4(2-méth,yenbutinar, On 4if.out .10 . du chlorhydrate 4. ov.t4a=lAt \,S,03 |) dans 4. l'eau apyiMgeRe (6 al) wt la aeluttea eeae e t3.99$ ajoutée ril'È16'' tout en 'r1'l 1& iiôluiien préparé ,
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en premier lieu, de manière former du sel de
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sodium de l'acide 2,'-4ioh1oro-4-2-(2-O'bllth10m'thTl)but1171.]pb4nox;yao,tique.
Des solutions parantérales des autre nouveaux composés suivant la présente invention peuvent ttre préparé* par l'un et/ou l'autre des procédés décrits ci-dessus ou par
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d'autres prooddde oommun6mant utilisés pour préparer des oampo- sitions à administrer par la voit par enterait.
REVENDICATIONS.
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