BE640050A - New substituted acylphenoxyacetic acids. - Google Patents

New substituted acylphenoxyacetic acids.

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BE640050A
BE640050A BE640050A BE640050A BE640050A BE 640050 A BE640050 A BE 640050A BE 640050 A BE640050 A BE 640050A BE 640050 A BE640050 A BE 640050A BE 640050 A BE640050 A BE 640050A
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BE640050A
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J Sprague
E Schultz
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Merck & Co Inc
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Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  La présente invention *et M'3.&v de  Midee p  (subetitud-thîo4acylphênouyacétiqu*-o-q't ô*;K dc,,a $-aubati- tu-thio)&oylph<nylmeroapt&aoëtique, iasi que leura oeloq j entera et amide  du type illustré par la l'omble nuivantes 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 due laquelle R ii1 1"i "164.,&1 
 EMI1.4 
 " 9r R.4v .4 S fi e #A".rWy - , '' (a1(tor.l"e(:Lnt41'1'\1I')thiO'A-ca..oH-O p' ''O:r ''f'-'' . 
 EMI1.5 
 ou # zro ou 1 <t S1  S2  S5  4 b5 t* . 4r   yti ont lee sigaifieatioaa décrites ei-tpMXt r Ï41#êa ,%,.. -#,.','; ' 1.', upétllltïvr3t It:,ly'3,rr Xnfiti9us9 *'# \ #':',#/). '4 .>"' " '', . '"",  0.5 Â non substitué ou contenant -.:'''..'-.' Z #*- - .' rr un ou plusieurs eubstituante ehoislfl parai l a group µ hydroxyle  ... . .;#;' carboxyle ou un enter ou amide de, e#itt4*Msit ; thiooarbM!Oyl<, #¯>/ '#: ..,;:#":.-;'#""#...# w ;.;.

   Mino, . 'V * #;.:#**#:##' :<",...- ''-#/" ;;T- amino substitué  ep6aialrmu t aoyl aminot par exemple d<9*iv< d*ua t6i&< . u - aliphatique oarboxylique ou dtn aoîde banoîque df atu ll8 eat tugtitué N 
 EMI1.6 
 phényle ou phényle substitué, par exemple 
 EMI1.7 
 ou plusieurs groupée carboXY16 ;?"##' .. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 aUcényle inférieur, - '....:?,:,::,': -:,-:t;. .:-: ; " oyolo0.lky.s, par exemple o'yclproP1J8, -butylij #jpe ijr|é  -hexyle et analogues ..', .

    # aryle Bonoeyolique, avantageusement, phényle non   substitué   ou contenant un ou plusieurs substituants   choisis   parai   les     groupas     carboxyle   ou leure esters ou amides, halogène,tel que chlore, brome, iode, fluor, 
 EMI2.2 
 tr1chlorométhyl0, tritluorom4th11.., 0U'. a,3qrle inférieur, alcosqr inférieur, alkanolle et h10alkanOl1e inférieur, , #"' " " benzoyle à groupe phényle non   substitué   ou   substitué   comme décrit plus haut pour le   substituant   aryle moncoyclique;

   R1 est   Choisi   parmi les radicaux suivants: hydrogène, radicaux aliphatique. inférieurs à   chaîne     droite     ou '     ramifiée,   non   substituée   ou   substituée,     le    
 EMI2.3 
 aubati tuante pouvant être de* radicaux " <2.' alk11. - - " mino, en peuc ,ai,r' &111no substitué   halogène   carboxyle ou carboxyle   substitué   alkyl thie, 
 EMI2.4 
 aryle ou aryle substitué, .p401a1.mtft.

   UI1t.",', aonocyolique, par exemple ph;1.. z halo-phényle, a11(1nt61'L,ul')ph'ntl.., - alkoX1(1nt4r1tUr)ph4A111. aryl...h10 heterooyoliquCt .péo1a1.m.nt ,1pl...14"0. - l-pYl"rolid1nyle, Norpholiae, eu U&1ol\t.   aryle,   spécialement   phényle   dont la partie aryle(phényle) peut   être     substituée ,   par exemple   par   un   @   
 EMI2.5 
 groupe alkyle(int4r1our),u.n halogène ou -,2 :.:

   un groupe alkoxy   inférieur!     @     @   R2 est   choisi   parmi les radicaux   suivants     hydrogène   halogène ou du type halogène, hydroxyle,   \   aliphatique   inférieur,   alpihatique-cxy   inférieur ,     aliphatique-thio   inférieure 
 EMI2.6 
 à chaîne droite ou ramiti6..   saturé ou non saturé, et non substitué ou substitué, le ou les   
 EMI2.7 
 subatituante étant des groups 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 alkyle, # >>\y?#?S<? ' ' amino, en particulier amino substitué, halogène, carboxyle ou   carboxyle   substitué alkyl thio, aryle ou aryle substitué, spécialement   aryle:

  ,   
 EMI3.2 
 mono cyclique  par exemple phényle, halophényle# alkyl(inférieur)phényle et at alkoxy( inférieur) phényle, f ##'ïiiT*:;"'. ; aryl-thio, '''.K-'".' hétérooyolique, spécialement pip6ridinoe 1-pyrrolidinylet morpholino ou ,,;'i4\T- *:V,: "# analogue, ---\-M=--: analogue, alicyclique,   non substitué ou substitué, le substituant étant un groupe   alkyle,    aryle ou aryl-oxy, spécialement phényle ou phénoxy, dont la partie aryle phényle) peut être non substituée "   ou aubstituée, par exemple, par un radical alkyle inférieur, halogène'ou un radical alkoxy inférieure 
 EMI3.3 
 R), B4, B5 et R reapeotivement peuvent r rprtfi nttr !# alat groupe ou un groupe différent ohoiwi ptrmi lot ouïvmtol hydrogène,   halogène   ou   radical   du type halogène,

   
 EMI3.4 
 aliphatique inférieur à ohatne droite ou rui:tde', aliphatique   inférieur   à   chaîne   droite ou   ramifiée,   tel que alkoxy   inférieur,   non substitué ou substitué comme   carboxyalkoxy   et analogue, hydroxyl attaché en position 2 ou 6; nitro, acylamino, ou 
R3 et R4 ou 
R5 et R6 pouvant être reliée l'un à l'autre   de manière à former avec les atomes de carbone cycliques auxquels ils sont   
 EMI3.5 
 '##-., attachés, un noyau carbocyclique à 5 'â ,, '##.' ou 6 chaînons} ''..'M.:.'' 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Arweweatwdw ^  ; .. j l'ojqffliûi eu  ;r :

   tel 491.rr ri'ruii uâ tort# 6<w< 1 rtpjféitiût* #OHg   reprédonte un tifoupw hydroxyle ou sels des teidwt bu# par exemple sois de *4t&u# epid,t ai dediunt de potaxwiuat, de etlolua, tt #  . :# ou  la diamihos #-#;,., ; ; tlkosiy ' :, , non tubatitud ou aubstitu4p le M 100 substituant  étant un radical zain - r dialiphatiqus et <t&&logu$ " \, "V" #aino,   tel7tl I ing de formule .jr-, -lm R9 où B( et R8 sont# identiques bzz ou différent# et sont des radicaux #. - bzz aliphatiques, non substitués ou : \ .;<1 wubatituJa ' " -i '.\-' " aromatiques non substitués ou substitué* \-\... spécialement phnyle trubstîtud .:

   ,'.' R 7 est Au peuvent itre réunis de wanière 1 :;"## former arec l'atome d'azote an:rcu:. 4âà,- f. sont attaclide un radical cyclique ''"'"\ eontemmt un ou plusieurs - -,*'" hétdxroatoases, tels que aorpholins pi,pi.tà 1-pyrrolidinyl et analogues .. hydraaino, . -t '/;#:' de préférence substitué et avauto4%>uoèmen't un .' ' z radical 2,-di-a.,ic,lrl(i.ntéx3surjbydsta. r 1 *.

   V- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Dans   les     définition$   données plus haut et   dans     les   
 EMI5.1 
 revendication*$ 1 te=* h1P1w11AA tarifes A41/1/" i1111'3l1i111l1A Mulognwo aux4haloèibneo et désigne 4-n'oblores du broràot de l'iodes du fluor# U riaieg rtdtbylèo  p4 Ul aont triohlonsithïlti trItIUOtOlà4thYlOt t 3 *#*fi 18 ttmt "MiM" désigne des groupe* mine priB*if#*, (r 8ôndftir   et tortiaire4b ainsi que lets groupes <ais<<  dan# itaquéld liatorte dtagote fait partie d'un noyom ou oyolui tel* qitt 140 ildtaux pipr3à,na, 3.prroxiir,u, moxpho,no, 4-alkyl-( 3,n'drirrur x p,p#ra3rr,

  x..fi aualoguest de aime qu  J'ta 0#le haorru i-   quêtait     acceptables     habituels   de   Ceux-ci*     les     componés     suivant   la présente invention possèdent 
 EMI5.2 
 des propriétés durétique, n9.txiurét.qr t a,orurâticus et sont   utilisables   dans le traitement de nombreuses   affection*   
 EMI5.3 
 provenant d'un* rétention excessive dl rtf8lyt$<,

   tellow que   l'oedème   et les   affection$     analogues *   
Parmi les composés   suivant   la   présente   invention qui   possèdent   des   propriétés   natriurétiques   spécialement     bonnes,   on peut citer ceux de formule:

   
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 dans laquelle Alk cet   un   radical alkyle   inférieur,   tel que 
 EMI6.1 
 1Q'1iblle, 41ih118, P::OPl11 ou 110pNP11., a est (1) un p#" 404 Mino-aûlkfcnolqut tafiritur et ,p'o1&1..,,,, i. e< 8-wino* eexytttt CI) . 4nupe &2..,2.e Uufiritut tîf--,4a fatli  ouli$90 M groupe Alklio W't1i'U. à obda. ruiftott' 1t& 996 le poupe ....,",,:1." (J) "" troupe ph'l!Il-a1ir1. tudeiftel un p.1ü1&., le groupe bongylé Ott (4) le *** ?# t (ciuMià L-glut1).2*(...arboX18'th11carb",,1)4tbt X bot un halogénes un groupe lunogêni ou un ..410&1 a11', ,,'01&1.. ment'le chlore ou le groupe .'th11..t Y est de l'!tr4I'Oct.... un ha1os"n., un groupe hsdogéné ou un radical &1.,1. t i&ù'4nlur: spécialement do l'h14roène, du chlore ou le group* .4th11.. 



   On notera que la   dose   des nouveaux composés sui- vant la   présente   invention peut varier fortement selon l'age et le poids du patient. traiter, selon la maladie particuliè- re à traiter et selon l'activité relative de   l'osent     diurétique     choisie   Pour ces raisone, des   tablettes    pilules,   capsules   et   analogue.,   contenant, par exemples environ 25 à environ 500 mg ou davantage d'ingrédient actif peuvent être misse à la disposition du praticien,

   pour lui permettre de   relier     la   dose selon les   symptômes   que   présentent   les   patienta.     et*     demis   sont nettement inférieures à la   dose   toxique des nouveaux   composée   suivant l'invention.

   L   les     composée se   préparent   selon   la réaction sui- cante : 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 Selon De $ohé%& de réaction, le ."0&1". a<68 est mis in Wat* -tien avec le dérivé (<-alkylidenea6yl)phénoxy O\i:

  hJt1Ít1' oapto d'un acide   carboxylique*   La réaction se fait avantageu-   ,.ment   en chauffant légèrement, la température de   chauffage   devant seulement suffire pour faire fondre les   réactif ,   Par refroidissement le produit est obtenu, de manière générale , 
 EMI7.3 
 noue la forme d'un solide$ Dans le oa8 ott le mercaptan, 1-SB,   est     volatil   on   utilise   un excès de ce mercaptan, pour faire en sorte qu'une quantité suffisante de mercaptan soit   présente   à l'endroit de la réaction, pour obtenir un   rendement   substan- tiel on produit.

   Unchauffage du mélange réactionnel   n'est   pas nécessaire, lorsque le meroaptan et le composé a-alkyli- 
 EMI7.4 
 dèneacylique réagissent sisémentt En général, la réaction peut s'effcotuer aveo ou   cane   solvant et avec ou sana chaleur, 
Ou bien, lorsque ohaoun des   réactifs   est soluble dans une solution de   bioarbonate   de sodium, on peut le   dissoudre   dans une solution aqueuse distincte de bicarbonate de sodium on peut réunir les solutions et on peut les   laisser   au repos de préférence à la température ambiante, jusqu'à   ce   que la réac- tion soit sensiblement complète*   lorsque   le   meroaptan,   R-SH,

   n'est pas   soluble     dans   la solution de bicarbonate de sodium, il est ajouté à   la   solution 
 EMI7.5 
 du ooapoié .a14'A.aofliu. dont du bicMboMtw dt 'o4 squeu et le méjuge rtfftotioîmtl ont &4±tè iuiqu'à ebltutien 

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   d'un   produit soluble et   jusqu'à   ce que tout ou sensiblement 
 EMI8.1 
 tout 1...rcaptan insoluble 41.para1.... 



  !.or.que le produit de la réaction contient un pou . basique, tel qu'un groupe aminot il ont isolé pu   oidifi04  tion du -'lange réactionnel# évaporation jusqu'à gîooîtë et séparation du produit des .01. niudrauxo pur ext=otlon à l'ai- de d'un   solvant   organique.   lorsque   le produit ne comporte que   dois   groupe* seides, on le sépare par acidification du mélange   réactionnel*   
 EMI8.2 
 las aeroaptana de départ sont connus et peuvent être obtenu*   dans   le commerce ou   préparé*   par   des     procédé*     décrit*   dans   la   littérature. 
 EMI8.3 
 



  Le$ dérive* a-méthylèneaoylphénoxy- tt "'th11'n.- eylphenylaerctpto d'acide. carboxyliques organiques et .p'01a- lement d'acides organiques aonoo<M*boxyliqueet qui tent utilisés dans la réaction oran.1q,uo. lIonocarboX)'11cu..., qui Ion' U1:1U""1 vers   procédés,   dont quelque$   un    sent   illustrés   ci-après: 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 '') des acides a-a1kylidèneacY1J)hénox:racétigu. i'R4 .''#..-:'-'''''".'''''''.. IÍ"B.4 tt?'0* ':..''L..:-. -OCR, x Z 0 /\-OH (CB-0)SO, /"S-OC -#COCl Z 0 Q . ïa0Ho n 6 ,#, III Ii R6 , t 0 '.'...' ;-# :" '. :',;.<..'-.'...'--'.: X A1m, #;;X;> ##.'##" '....-'.. R3 R4 #"#-#;'.'' <4t NaR -om2coo. ... 2 ':JaR NaOEt) y; e ; 0 g \t-!/ 2CO,ii,, "n2.. ,' Tt' ,oo BrCH,,CO,,Et Il T3'g T6 # T I?R6 . Ka<H 2 Et IV TM C' ,.,*t*<M. 



  "R2éoCl ' ' '."'0 OR4 cicx coau : . # XlClj 2 CE- ,;/.;.,'."':.:{,./;':.'-.,\.,"'-;';..' TET ± R2 CHi "''.'""''<-''."'- \hh.hci '#-.' ' ###'"< '#,'#' \Br2 #', .'?....'..'' E3R4 .."'"./'.-:.:.-,;....B'-R..,,;-..:.:" ' # ..--.:.' BrO 2 Io' ne ent E2-/.-000 t>2¯rm¯± /'\'rfTttt BaHOO. -R-<0-C %OeS,.SO..tK 4fc-2û 2 # \j-/ 6 Roi ##-.#'# -.?..,# ..<#,*# YIH --'',#'..... - - 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 w wohdm d ot,aa dud editwr t 1t..o.po< du typt acide  H01 li4lMM|lphtowrM<t4vit (X) peuvent et préparer Partir . toidui mxpw5qr:it obturée par deux prooddéel li *hou ddptad palettent du f que S 8 M du fait que Sa 0 w-iBg-il* lorsque * # H, X  /toyï|hénexyM4tl<iutt  âttiH  (VII) sont transforaét   Mid..

    .a<thyllat*03riph<noxy*6étl4uti en préparant d'abord le dérivé de Kauieh  1 qui 1" tement avec du bicarbonate dw' sadium est trautorxi en 00%>Oed désiré (X). 
 EMI10.2 
 



  U dériva de Man.n1cb  # prépare ..,ant",u,"'J;t1.'" ..'faisant réagir if composé .0114 obturé ('XX) avec un  1 d'une amine secondaire, telle qu'un. d1al...1ql(iI1t4n.u)Î.1I.1J\8...' un" sel d'une amine cyclique, telle que la pip6rid, otaa lineeetose en prdaenco de formaldéhyde ou de paraforaaldényde. 



  !# tra itement du ..1 de Kann10b avec une base, t ellt-"que=* solution aqueuse de carbonate de sodium ou, de irtr, de toearbane6e de sodium avoo ou au$ oM.1tU. do=  le. oexpoti 101"' non oaturd désiré (%)0 ,d d"iehl',dit danedr t'r,üt tiques """1'1quI' & obain. pdti'I, 41M -'''2.''W..4' oerbous alpha du Croup. aoyle porte subi ##  #rttttt  rti a1Jq18, l' déroule 4'''''' eu,ira telle qttt boit introduit* dlur ,1 ohain. la plus 1oftl\\t. f itiQt idl 11 1 ...U1Qtl. est un groupe %4thylof et ..'VA .\il produit Mit obtenu,, si l'atout de oarbona alpha est #&*%*&* *% #ubi- t1tu' et si les groupes sont des groupes dtltllo Otï-'OÜP4 è' -t'un$ la double Maiecn te tonal 11141"111"'''11\ dans 1*um <m l'atttn des chaluts$ claie leu 1.0Ilbl.1 formés Peuvent souvent -tn>-1 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 1 "pari8 1' de Itautroo et l'a;

  01ll8 ,. carbone alpha lub.t1 tu', de maniée 1,m4t:r1q,UI, .. dl. 3:ad1oaUX. ',tb,le.' #* d.. ra41eawc lup4X'1IU2:8, an iobt3en qu'un @qui P4uS..I1!rri. rit cil oy 4n particuliers lo.'tu, 1 .i:' . 



  . :.osa-a11171, l'acide a011ph411Ox;yao'UCI,U8aa ;u' (VII)  t ** #-! tormé en Componé non eatur4(X)par halognat1on du composé VU et par traitement eube4q,uet du Composé ha1064n'C:tx}..:,'.4" d'un agent de d4.hJdoohe.1os'nat10n. Ce mode op'rito1to'."i8)4- , o1a1ement intéressant :1=S1ue le dérivé acylphdnoxy' 8I1.t@6:oU ' aoylphénylmeroapto saturé (V1I) a la structure B - I * 0H?. 



  ;,. :Le componé aoylé saturé (VE) est avantageusement brome, de 
 EMI11.2 
 manière à former un composé (IX) qui est ensuite transformé 
 EMI11.3 
 en composé (Xi par traitement avec un agent de d'flh.f4rohai'I'- nation, tel que, de préférence, le bromure de lithium ou lue chlorure de lithium dans de la diméthylformamide ou del'û6- ,tate d'argent ou du fluorure d'argent dans du bensane, etc. 



  "lorsque, dans la matière de départ précitée VII,R2 .OUJ'ot, Z . éthyl ou un radical ,-1Gl1..up'1.ur.le produit prédc oïnant# (illustré plus Iota par la formule X.) 008'0"1.1 double liaison dans la chaîne la plus longue. t' 
 EMI11.4 
 îoolnbvo ré par la tta  ) omit cmt r. produit Kaointiapeant< 
 EMI11.5 
 
 EMI11.6 
 :; nr m8me, dans la matibré de départ en et s sont d:''6roao désignent un radioal d#4y o sttro yl., iiupérlèur 1. produit prddomin4at 009ti4nt, ir,3r 

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 ment la double liaison dans la chaîne la plus longue. 



   Des composés comportant un groupe acyle non saturé du type: 
 EMI12.1 
 où Q est un groupe aryle non substitué ou substitué (par exemple phényle) et lorsque R2 est   de .l'hydrogène   ou un groupe    du type indiqué plus haut à propos de la définition de R2,   se préparent, de préférence, par condensation de benzaldéhyde, par exemple, dans un milieu alcalin avec un composé VII (dans 'lequel Z = H), cette condensation étant suivie d'une acidifica- tion du mélange réactionnel. saturés 
 EMI12.2 
 Préparation d'acides acylphénoxyacétiques/(VII) 
L'acide   acylphénoxyacétique   saturé intermédiaire (VII) peut, de manière générale,se préparer par deux procédés, à partir des phénols connus (I). 



   Le premier procédé consiste à chauffer le phénol (I) avec un excès d'acide chloroacétique en présence d'au moins deux moles d'un métal alcalin hydroxyde, de manière à former 'l'acide   phénoxyacétique   (VI). 
 EMI12.3 
 f   @   Les acides   phénoxyacétiques   (VI) sont alors trans- !formés en acides   acylphénoxyacétiques   saturés (VII) par la réac      tion de Friedel-Craft impliquant l'utilisation d'un halogénure    Z d'acyle R2CHCOCl, et d'un composé VI en présence de chlorure   d'aluminium. La réaction peut s'effectuer avec ou sans sol- vant, tel que le bisulfure de carbone. 



   Bien que ce procédé soit dune application limitée,   dest   le procédé habituellement choisi, lorsqu'il est applica- 

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Le second procédé, bien que plus long, présente une plus grande   utilité.  Dans ce procédé, le phénol (I) est transformé en anisol correspondant (II) (ou phénétol) par des procédés connus, par exemple par réaction avec du sulfate de diméthyle ou du sulfate   de diéthyle   en présence d'une base, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium.   L'anisol   (II) (ou phénétol) est alors mis en réaction avec l'halogénure d'acy le, R2-CHCOCl, en présence de chlorure d'aluminium anhydre et d'un solvant tel que la ligroine ou le bisulfure de carbone. 



    L'acylanisol   (III) (ou phénétol) est alors transformé en acyl- phénol correspondant (IV) par traitement subséquent avec du chlorure d'aluminium additionnel, dans un solvant, tel que l'heptane. 



   L'acylphénol (IV) est alors transformé en acide acylphénoxyacétique saturé (VII) par réaction avec un acide   haloaliphatique   (de préférence de l'acide chloroacétique) en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium. 



   Le composé VII peut également se préparer à partir d'un composé IV par un procédé en deux stades, dans lequel l'acylphénol (IV) est traité avec une suspension d'hydrure de sodium dans de l'éther   diméthylique   et d'éthylène (glyme)   ;(ou   de l'éthoxyde de sodium dans de l'éthanol), ce traitement jetant suivi par une réadtion avec un ester d'acide aliphatique, tel que le bromoacétate d'éthyle, de manière à former un ester acylphénoxyacétique (V). Par hydrolyse de l'ester V au moyen. d'une base aqueuse ou alcoolique, on obtient un composé VII. 



   Bien que, pour des raisons de   simplicité,le   schéma de réaction illustrent la'préparation des acides   a-alkylidène-   
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 acylphénoxyacétique3,montre la préparation de composés du type   acide 'paraacylphénoxyacétique,   les procédés illustrés et dé- 

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   occupant   l'autre   position.     Cependant, il   est   Parfois   plus con- 
 EMI14.1 
 mode de préparer les lacmires ortho poz 1 reareattf e ent 4e . 



  ?rien dont question plus loin. Dans les foraüle sulvantent ru '   les   radicaux R sont   attachée   au   noyau     phényle,   de   façon à     laisser   une des   positions   ortho non   substituée.   



   Préparation   d'acides   
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 8 lon 1  '>'00444 4. w ajrran <mtnt *# ir;* ,x,ujé plu8 haut, le phénol (1) .It initialement 9wtivt±4 par Jao- tion aree d  l'halogénur* 4'a011e. R2COOlt 4ellis";.:\D;';'; , '.: I<".;1tt.iJJ::{?t'[: . 

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 former l'ester   phénolique correspondant     (VII).   qui est rearran- 
 EMI15.1 
 gé en ortho-aoylphénol (IVa) par chauffage avec du chlorure d'aluminium. La transformation de l'orthoacylphénol (IPa) 4 ' .. en acide acétique désiré (villa) "'('.'"'.''''. 



  (a) par traitement avec de 1 # aoide %iloroaeétique en présence d'une base ou   (b) par réaction du compose IVa avec de l'hydrure de sodium ou un alooxyde suivie d'une réaction avec un ester d'acide haloaoétique, de manière à former un compoté Va qui est hydrolyse en composé   
 EMI15.2 
 VIa '-.',....';7/;-.. 



  M fait # #iWWtnt'dt la  Orne naaitrt que oollé 4<ew but pour trantitomer les omdr T ,r oompoode Vïï bu #ou t ia*tô*a  f Un composés ÏV *' V'eno@ape<ee # si" bzz MaMMMeat de rrïeo agît sptoixiwmwnt iftténommil but, pwm parer 166 bthodoiée, il peut âuaei être > .18 . para-isomères. # . ##:"". --'.--#.-"-"-''--#-':-" Zen procédée décrite plue hautour 1& preparatioa dlaoîdeo  -alkyl:

  Ldbneacvlphénoxyaliphatiques peuvent, sewm.i.r te générale, être adaptés également pour la préparation des acides a-a,lkyli,dèneaoylphénrlmeroaptoed,,phaiquea, 
Il est évident que les   procédés   décrits plus haut, ainsi que ceux décrits dans les exemples suivants ne sont donnée qu'à titre illustratif et ne doivent pas être considé- rés comme limitant la portée de l'invention, tant en de qui concerne les méthodes particulières décrites que les composés particuliers décrits. 
 EMI15.3 
 



  Les termes "composé de Mannich" utilisés dans les   exemples   suivants se rapportent aux sels des bases de Mannich   préparera   par une phase opératoire décrite dans   un   exemple particulier. Dans les exemples, tous les points de fusion sont corrigés, tandis que les points d'ébullition ne le sont pas. 

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 tell pointa do fuiioû de a p .c  r oar ils et deeoNpoteat/dtne.e gtsàt *# t********** yea ton*% étendue . # # ' # # ?##:# ;

   " mode$ opératoitwo im. ituaté uitts' prêt  de l'acide (#.#lkylid*nt oyl)pMBOjgrM<*i *   **"#< oottttt fiatière de départ pour préparer leu  Ottt â Jt virrprd suivant la pr4dente invention* '?'ff. mou 2z=olu 10 préparation d'acide 3-ohlôïr-4-(2Hii<thylkm*butyt3rl)-pii<ftoxy  Du chlorure dtaluainlux en poudre (7 bzz 1|625 na- le) et du bltulfurt de aarbntte <4Ott el) toù* t<< un talion d'une capacité d'un litre à 4 tubu5.uxry équipé un agitateur, d'an entonnoir, d'unooadeMeurà rilt e d'un thermomètre intecne.

   On ajoute de l'acide 3-ohloropbfnoxyao*- tique 93 si 6 0,5 tôle) par fraction* en agitant d du clilo- zure de n-butyryl (66,6 g, 0,625 aole) goutte h ' tïttr en agitant, en l'eapaoe de 0,5 heure à une température d'environ 22-26"Co Après agitation pendant 1 heure à température mbiante le r<9ipl at de réaction *et !tia au bain *$XII* t t  p  *- tm est Miateam a 5000 pendant 3 B<u<,t$ iJiiulfupt a< eane eat alors aeeâate et produit 'tt rtt obtenu est ajouté à un ndlaz e de gl o* (1 ig) - it zut abatte 0hloxb,dqu d0ndrti (100 ni)* il et ti#ffl me aatièrt r3 dit qui est dissout@ daM une solution batu4o di tioarboute de bodiux (105 litre)* La solution est filtre et "1.6 filtrat jaune clair obtenu *et acidifié atee de l'abat od,ud L'huile jaune qui fît *épart et aolidifie lfntwttnt,

   ta sorte que l'on obtient une natière solide fondant à 7*-S5*O  Après reeriatallieation dana du bonabati on obtient 66,7 g (51 si 

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 .Analyse calcule peur O , .0 . . . V 0 " 56,19 01 m 5,10 01 CI Trouva 0 " 96,24 et li as 5#43 01 - 13,57 *# Phase Bt préparation du chlorhydrate de l'acide >-bhloro-4" -(dimethylMinoaethyl)butyry&ha8etiouei . 



   Dans un ballon de   100   ml   équipé   d'un   tube   de   $ortie     permettant     l'application   d'une aspiration   Intermittentes   un 
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 mélange intime décide 3-ohloro-4-butyï3rlphéaoxyao<ticitte (5,12 g# 0,02 Raie), de paratormaddhy4o (0,7 ±  0,022 mole), de chlorhydrate de dimethylamiae eeohe (1,?6 g, 0,02 noie) et   d'acide   acétique (4 gouttes) est   chauffe     au-bain   de   vapeur   pendant environ 1,5 heure, au cours de laquelle aspiration est appliquée pendant environ 1 minute à 5 ou 6   reprises*   
Par refroidissement, on obtient une matière solide   qui,

       après   trituration avec de l'acétone, donne le produit   sous   la forme 
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 d'une matière solide blanche. Par racr3.ti.pn das de Ilacètonïtrile et dans de l'iaopropanol, on obtient du chlorhy- drate de l'acide 3-oh.oro--2.-(dintheot'3.butyrri"   phénoxyaoétique,  P.F. 127-129 C. 



    Analyse   calculé pour C15H20ClNO4.HCl: 
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 G   51144 01 B   6,04 01 CI' , soi 0 trouvés 3 # 51#3t 01 Il $090 01 ei - 20,19 f* Phase. Ot Préparation d'aeide 3-chlôro<4-(etL<aebutyryl)<' pMnoxyaotioue.#.<.#......,..##...n ,,##### lit compost de Manclob obtenu eeact 44wt   à tit   dissous     dans   25 ml   d'eau   et la   solution     est.    rendue   légbrement alcaline par addition   d'une   solution à 10 % de   bicarbonate   de sodium.

   la solution obtenue est chauffée   pendant     environ 25   m   inutea   au bain de   vapeur,refroidie   et   acidifiée   avec de l'aci- de chlorhydrique 6N, en aorte que l'on   obtient,     avec un   

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 maeitat *# $$ 1 r $t%mà ibj *#*# io*4OM*9ï &*** : r.<ri6tMli'atioa dans mélange de tjrtloh****! #t    ; ¯*#* #*#  où client de l'acide 3h'io 4<tiii#i  : oétiquoq noue forme de cristaux incolores# *#*# 109-Ul*0* Analyse calculé pour 0 13 E 13 010 4 ; ; i;: * C . 58,11 9&| H 4968 !<! Cl - U#,20 *..;

   . trouvât z * 57,87   9,05 Cl ;Oi".1 MTB 1 - - * s On ajoute du no'k7.oaphdnoi6," 6  O|5  #!#) \ une solution d'hydroxyde de sodium (79 ab 1,S1 1 4<M 150 ai d'eau* On ajoute lentement à 40*0 un  roe.,dïr chlorcM<tiqM (80,5 g, 0 mole) da" 80#5 il 4 au ! que. 1 t addit Ion *et terxsindre, le mélange est eiawf 4  afitwt au bain de vapeur, pendant 1 fctttrt, *près quoi -le, 1M M- tionnel <9t refroidi et 1 litre d'eau est ajouté* :iu;du filtr4t, et toidiflêe au rouge Congo rto d do - chlorhydrique concentré.

   L'huit* roue qui ## ipftrt ##* *xtrai- te avec de l'éther* La solution éthérée est alors #xt îte avec un total de 400 mi d'une solution 10 t de bioarboaatt de eodiura, en plusieurs fractions# pour retirer le produit du phénol qui c'a pas réagi. ]Par aoîditiostion dt l* *3r 4t mx bioarbonste de oodi u on obttexit tm<t huile t i M iôUdUit 1E'11#i!' rlt attîbrt  liât 181 ftcutillit et-i'dïàde ' ma tour à 65496 on obttent aitut 4700 eàtblob  #pfet-nexyfteéliiuii  # . 9< (## * ) : 

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 ,rr1 JMparatioa d'teidt 3eeM'4aeblheaej)Me'' tiMe...............#####" ¯:

   ,;,.,,- , i,L' Le produit précité ee prépare <n operaa't!'/..<eMle'\' ! atnt de la Manière décrite dans le mode opératoire Z Phase Z,. ' en utilisant les substance@ ouîvantett' Aoide 3 chlorophéaoxyaoétiq.ue 9? g 0 M<' dh9,arure d'ieobtupyrylo 2$,6 6 0,8$ boX  Oharurs d m el.umaa,um e pauaro . , 8 r g, 0,63aolw Bisulfure de carbone 200 ni* . / . 



  , Un rendement de 17,3 * (6,93 g) en acide 3-OU-orol-4* isobutyrylphénoxyaoétiiue est obtenu, ?#Po 137-139*00 ,Anu2yrs ar;au, paur Oxxx0 0 m 56,15 7 i, -. 5,10 01 .'13,82 *, , # ïrouTéi 0   56,04 0; E  '5#>4 fa 01   14,05 .. 



  Phaee 0,t Préparation d'acide 3*aohloro-4M(2-bromol8obutyr7l)  ..,. - On ajoute de l'acide 3-chlaro--iaotrutyphéara,  . cétique (10,17 et 0,0397 mole) à 250 ml d'acide acétique gla- cial à température ambiante. On ajoute du brome (6,34 g, 0,0397 mole),dans 30 ml d'acide acétique glacial, goutte a goût* te,,eu mélange réactionnel à environ 2560# tout en agitant, pendant 1" heure. On continue à agiter encore pendant 1 heure 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 et on ajoute ensuite le mélange à un mélange de 300 g de glace et 500 ml d'eau. Le produit brut obtenu est arta7..né dans un mélangé d'hexane et de benzène. Par refroidissement du mi  1=89 à 5*0| pendit 1 h<UM3.< produit prdotpîte et est M" pgîo' odehd à 65*0, On obtient $9 ( 5 f) d' 8iôt .ohl,xvbxotorxy ttt* 124  S  1*5*0 (eea?f )t '\',.''-;:.'. 



  Analyii oblould pour 0liuorclo , 0 42o94 $1 Il # 3,61 fa Br # 23,81., .. ïrouvé* 0 # n i Or . f i ' " 'j ; r .. f," , . ';.¯ .;-=, ¯ ., ¯:..: 

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 EMI20.1 
 thgât jl préparation dlacid 3 chloro 4  <thaoj?yloylph(5aoxya le compoied brome obtenu ooame décrit en 0 (9 6> 0,0149 mole) est dienous dan a du benitene (200 MI) et de l'a- citate d'argent (5 6r 0,0299 mole) oui ajoutié Ze 041&Ue est agité et chauffé au reflux pendant 4 h<nMMt,pai* refroidi. 
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 de 
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 * On ejouttenruitaaas (150 ad) et de l'acide chlorhydrique concentré (15 al), de sorte que les sels d*M*$eat précipitent. 



  Après filtrktion pour séparer oeu eele, le banrwtra rt éreçoré jusqutà un petit rolurae, dilue avec de Ithexue et filtre, de amière à séparer la matière On obtient àinei 2,8 g de produit, ??# 125'-127*0$ Après 4 reerlatalliiatlona dans du benzène, on obtint 1,05 < d'acide 5-chloro-4- étliacr7lo/lphé- noxyacitiquet ?or# 128129*0.

   (oer?<)t Analyses calculé pour 0.1t"u 0104 0 " Hi$4 ti 8 # $,3$ 01" , trouvit 1 . $ , i, Préparation d'acide 2,3diehlûro-(2etByleMty3L)ph<a<''' base Il préparation d'acide 2,3-diohloro-4-butyrylphéû03qracé  le produit précité ne prépare en .1 aenai* bleaent la %lut technique et le %tue appareil que dana le mode opératoire 1, ?haut Il, en utilisant le  produit  tuiyaat   Acide 2,3-diohiorophenoxyMetique 22,1 |, 0,1 Mie Chlorure de n-butyryle 21,3 tt 0,8  le, Chlorure d'aluainiua en poudre $3t9 << o4 xole L'acide ,3dichlo.ropbixx,raiua et le chlorure de 1%-butyryle  ont placés dans le récipient de Station et éditée, twidit que du thiorure dtalutinîux y eet ajouté par fructione, pendant 45 minutée.

   Le *41*age sat a3.rra chauffé 

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 au bain de vapeur pendant 3 heures, puïi"&4,mîo à et refroidi!' jusqu'à la température ambiante. Le produit   gommeux   obtenu cet ajouté à un mélange de 300 g de glace pilée et 30 ml de HCl concentré.

   Le mélange obtenu est extrait   avec   de l'éther et l'extrait est évaporé sous pression   réduite.   Le résidu est taie en   suspension     dans   de l'eau bouillante et   dissous   par addition d'une quantité minimale   d'hydroxyde de   sodium à 40 %.   Après   traitement avec du   charbon   de bois décolorant et filtration, le filtrat chaud   est     acidifié   au papier rouge Congo et refroidi dans de la glace.

   L'huile qui se sépare eet extraite au moyen d'éther et l'extrait est   séché   sur du sulfate de sodium anhydre,   puis     évaporé sous pression   réduite Le résidu est dissous dans du   benzène     bouillant (75   mè) 
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 traité à l'aide de charbon de bot. 4'oolofut,<tU,,..4. trai- %4 à l'aide de ayelohexMK bouillant (Ru3 Il).' refroidi, en sorte que l'on obtient 9203 g dtaoîde a,9''diehlore-4''buty rylphénoxyaeétique. Apres plusieurs recristallisation* dans un mélange de benzène et de   cyclohexane,   puis dans du   méthyl-     cyclohexane,   ensuite dans un mélange d'acide acétique et d'eau et finalement dans du méthyloyclohexane, le produit fond à 
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 .110-111*0.

   (oorr.). -,J-::''j..''   Analyse     calculé pour   C12H12Cl2O4: 
 EMI21.4 
 C - 49*51 'i 4.15 *l 01 - 24se6 *# .. 



  !rtttts 0 - 49 81 B # 4f22 *\ 01 # 24940% PhM9jB< préparation de chlorhydrate de1Ikoide 2,3-dichlor-4  ** /*;2 im<th3rlMiinon4thyl)btttyryl 7pb.énoxy o<Ut.  
Le produit ac prépare en   opérant   sensiblement de   la,     manière   décrite dans le mode   opératoire 1,     ?but   B, en   utili-   
 EMI21.5 
 , san as ubtaanas rusrrr ar 

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 EMI22.1 
 Acide ;',diChlit'i'0bityx,yûili ^ ,G..,,.ssd ,,\\\,. acétique ,. ;y,o, . 



  ' . < '.. .', I \,I \xt;i.l""'iI..\'i. \'\0 '\, '\ \ ,. ';, psxaormldib,dr ..* .:,....y,....->,tt t';, ''-'. ,':,'\.î "\, t,'(1t.jliIt \,,\,, >'\ -'. '; '\".\ oblorby rate der déthyv3as h =:.= t"*:G,ss. ,, , x:} *aß, Acide todtique Aoid. M<tiqu< ....., , .,Gy...iy .. .,rs.. r$"'G.'u'i.r ''4..W,''%'r: ..."v..x.nf 
 EMI22.2 
 te Produit de réaction *lut de, l'éther. On obtient 5,8 g (85 jim - 2a3-dioùloxo-4-2-(di.méth,laanom6trx'b''-' . oétique80ue forme d'un* ...t1n . 114.b.....,.\¯.,;d.¯,;., raorietallisatians dans un mélange d  ..;a: ::î:1,'.t:::' produit fond à 165-167'0. ,m,,wv,,,;l,,- *.# ,-t' ::; wH. calcul pour 01il'Ox , '"''b\,¯1'H..-i",:V\¯;':\'-1.'!:.)"-/":'-'t:.\''.'j. ça. 46,83 J6f H 5x t| 01 27<65w-.<<- ........ ,..,tk , ,ia''i.!i"t2?v#"4-é;''ssi%2.wi,x.qâq>.,.q.ty'i.'. 



  Trouvât 0 - 46,69 0; H a 5#31 et 01 'i9'Aa ., :.a .. ;:,;.. - ;; '\r'l \C'-,\\\","'\"i:. .";1:' "'-;': 'd,\ 0;, ,j ;,'; '; :. ,j 1 Préparation d'ao;l.4e 8"'-4f.0b10""""'.MWtr ....... . .... '> '1 'ti,':\.- ;,;,hi'\ \1;"," \',', '\lIb. "t¯;< 'i. ' -.:h,l ;: ' 11. 11V71x 41 4ilcV 1/fYe" 1li1'ii/qly Iht \\;'\ft !i:'\ 1 \fr\'\;\ \\, '%:'1,\ ,, ;,;;:; f ";:" :':1 , ont traité à l' 114e 4' un..olut1ol\lqu...n";d".'O.n-.., ,II. sodium sensiblement de la aaallrt dteritê 4Wt iH;'|Wl  P  toire If Phase Oj on obtient de Haaidi à 3# dieiùUi#f4 l2* <  th,1'neb\ltY171) ph4noJ1ao'tiq\1. .". 11,.U8..,'' "u,..onl'&1- lisationa dans un ailange de bensb. et une matière solide blanche tondant . 18,iy5 ' Analysa calculé pour 0 13 Il IÎ'204' #0 - 51,51 es H a >099 %l 01 . 23,39 's "'.'.....\' :j, '. - i\, "\1. ''''.\''\. ;;, ' Trouvât 0   '1,2' f. ,8,. 4,18 el 01 > 25,49 :"::;

   H *-';'.::.:F: 'Préparation d'a014. 2,3-diB thyl-4-U-  tûyl n btttyîi)ï>h4-r n9XY!,OT$ClU'.. " , " ' ',,'" 'u"'\H"'";"",,,,:",',C' '1 t'et Préparation d'acide 2,'-'U..4tb7W..\iütl:Ptt .of. 



  3 u ...:"', ## ; - -" ' . '..###' t* -###... '1. "',\,\.'"+\.t...;".:t; 'd...\"'."" Le produit ne prépare s'1UIibl.¯t"ct.'tâ.,.&ntlr., If '..\"..<;-...'..f.."c.-\.'':.'-'.-.-.-. décrit* dans le mode opératoire I, 1hu..1, n'.ÍU1t" le  z . ¯ . l',:'.'Ôij, !\1,-'" -\:'.:,v't."\, '-:!J;":;$:1't.'H ",":, '".;.,.'.;\....''t".:',-..,.,.,,' 

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 EMI23.1 
  ubwtanoee suivantes* 
 EMI23.2 
 Acide 2,3-dim<thylphenoMetique Chlorure de n-but11'11.' . ;:::;<:?;:,;;;',,:,::'}:'I1't.' Bisulfure de coxbone ' "/'" ' ##v '#' 1.*00."Û.;V.! Chlorure d'aluminium en poudre #'/ - # ";. 2l7 
 EMI23.3 
 On obtient 0',7& (67 ) de p1'Odut1):ri1..pr8 " reor18talli8ation dans un mélange de benzae'.t4eo701oh,xan.} donne de l'acide 2, 3dimdthyl-4àutyyZphneaéiqe,, , 1.'. 



  ;a7-e8'o. ' ¯ ¯ #;. v.;,v" #' ;#. 



  Analyse oaloulé pour  14Hl,041":.t',;""::::"" ;:,;;:,\ ,;' :;", o . 67 18 "J H . 7 25 " '\\'\"<:''',''''''''\'' ," '''''''OUVI 0 . 67 74 "J H .7 27 9. .. ' , 0 a ^, ., a r... - ; ïrouvét 67,74 7,27 $. # '# .11,V':';{'" .' l'hase Bj Pr arat3on- de chlorhydrate de 1.' aoià ,dt$thYl . 



  . B< l!rl!?di éthyi rninQthvl)t.yyvi7T)hénoxvaoétiqu t, 
 EMI23.4 
 Ce compté de Mannich ne prépare aenaibleaeat de la aanlere déorlte dans le mode opératoïre ph*$*, 3 utïlïaat Uµ oubstanose iuivaftteti ' ' :- < # # 
 EMI23.5 
 Acide tl5-dimé'ttiy3.-4-Vuty*jrlpWnox3r Béti4tt  JU'ato=a144hf4e ' 1|4 # ohlot?hydr&t< 48 4:1.ldth11am1nt l/' 5lez Acide acètique gl&01&1 -..##. 0,5 
 EMI23.6 
 Le mélange homogène et riaqueux obtenu ..1..:''''''4e opératoire décrit ei-deaaua est dissous dansO .i1"oo éthylique, filtré et précipite a eo 150 ml d'éther. le produit cet reoriata7.11aé.dna un mélange d'alcoolethylique et d'e- ter, filtré et eéohé sous vide aur du pentoxyde de phosphore . 



  (On obtient ainsi 11,8 1 (90Í') de ohlor1Íy:dratê"At3J:ao:1d. 



  2,3-diméthy-4-Z"2-(diméthylaminoéthyl)buty.y;J*'"ci tique, gaz. 176,5-160.0, (oorr.) ,:. '.Analyse calculé pour 0 .?26 O1N0 : 4 , ± - : v   , ,;: 0   59,58 tfi H - 7, 62 6 i 4 07 . â ,,adM b^ . 



  ; ïrouvét 0 - 59,92 Jf| H - -:7,35 3! N - 3w8T .   : ,, ''' .... ' ... - ' .. ' .. ..t u....... .:L'.' M.. '...-.- .. t .r, ' 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 h arwa ar 'drdi' - t#, .. . 



  "#'# qr'9u.\n' .., ",h n1r*j 1,'i'}\\M"I' i' >#..,> :,\1,'" .. ##..'. ;..t'.',H4...-'.- '....\;f". 



  0< produit M '.'JUt' "AaJ.2.....',."i. ,1IaAi'" ;;'\1.\ dtforitt Canl 2., 104. op4,..tol.,.%. ""';,QtH'4,J.'i1;'8J1t ..,1 1 du .1I#iI II t^! il^fll T'R- .s:a,'C '.,"".,.' üil la3s' #it '801'1,'&1111' . ,lu.S.tU'. "Jt.....;"OIIà1:'4' '."¯1. 



   lo1ob.J&J1..0ft a"tiü , ' '" :t,l ( tr.iilrltltt)phdtl0', lbilt;. =. "' ..'i (  **#>  Aftidarit éfclouH pour %Hie64* - tve.l. <f, o. 68,68 J H . {.9â ,. trou." 0 " 68,46 jt| H *# 7*24* ..-## #*#'## vn'l'\² n,*w,uW\n..v rtt ¯ ^.rt 1.. .w^a, y A.id. 2-dhl..lid.tia. 



  Phm Ai t '"para t10n dâ üïb' j"',''" ',f'ttt','' mM###--,.;.;-##. "; - ' ! Un aI,su,g de 8t3"4ioM.9Mâai<3 << <3 telt$ d, ,'b18U1t\u'e 4. etrbont (3µe 111)  t 4.on:8H;.:"""1)\l".1 1731 ($0,17 I, 0,6 801,) ., 1..1" ,.. ,¯:"11oSt. &nJ11" cire., ".10 du oh101'\u.-' d'aluainiua tn poadrt (40 e, 0,9 voit), pendant' 81nUtf., tout 'as1tü,;"t,."'I......, agit* pta- 'j,,"'\ '.\ # # # ''', "1 l:';" , dant 6 heur.. , la tepure' abiât ''"r a,i <,,. au rtpot à teJlp4ra1iun MblanK 'Q.q,111t"."'. r r#2r $9 zo4aotionnel..t chauffé 111 citant au bala marit à ".0, ' jnequ'à ot qUI 1< d4gM<nt d'b14roa'n.,.W:ori'o,..e (1 il. ' heure), apria quoi il tat refroidi jâsqu sT,pràtuü aabiaatt ":"",:,¯:rl'Io4,,;'''ir,,'''''':\\'\;',e. et trait(, daru 4e. con41t1onl 4NÎ\.'.o:'I' la)O\l4rt 4i ehlorurt d'a1\U11n1W1 (4 , ao3r, ptfldJtt* \9  iattttt, tout #a 8I±';

  d'. 1" .4lanct tMt alors dUutf* dtsyi mtbaia   rit à 55 6, ta â i*iati 9liLl' 1. 1I.1!:,::j '1 9M : bon*  tt .11&ü11' tout ,,,"i'. r44\i1"', .'...,..iùl 4q.u'.tl., 4'htptant ttt ttt ajouté m f..i.4th'J,t':âî±.Ij,".,'tA\& ... a3.o,. oU oTf4 au bain dt ".,,,,,'ÂIct\Ut.1..'" J'fur." Aprit 1'I'toi.4$..,..on, :u,u.. #tr,.irbtr, l'kyts 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 est et le résidu est ajouté à un nélaage de glaee VV. :

   (450 g et d'acide ehloshydriiue oonotatté (45 al). & obtenu  *et extraite $me*' de l'''<w.ê'4w <tt''- de sodlua anhydre et id4monde de "ïe4t $n'ion 44S duit   1& matlère restante toi '7,"I'. ","i!1 d'uni solutî0n aquiusi à 5 jf d*hyd xydi 4haarde sous reflux pendant 1 bout#$ puis refroidit $t #artïalte rorea dt l'éther, pour 6.imi , lthfi3,,e inaolutlé. la Ifôlution a<tu ut* claire  et Midifié rr8 de l'ooide eklorhydrique ceae<ntr<! et l'huile obtenue est extrait*  tot ta solution dthérie est edahis sur du sulfate dw todÏut<'<adM et l'éther est à nouveau adchd tous pression réâu.;::. distillation de l'huile résiduelle, on obtient 3.4$ s (44 70 du produit sous forme d'un liquide, Pols 140-142 , à 0,5 bo de pression  Apre a 31 reai,,et:

  ,ie3rs dans de ,!ht, .4'eltent de la 2.éthy. -e'' wàiahloro. -,ydrarbïrrpot sous feme d'aiguillée blanches P.?. 65-86 0, ' - , JLnalisrst calculé pour C$ .0, ' . '- # - z.1 0 - 35,19 tt H - 5,40 Jt| 01 - 27,15 î< * ; trouvés 0 '- 55,21 % H 5964 Os 01 - 26.,,98. ft, ' ' ' z Phase Préparatîbn deacide, 2,3-dihlùi'4-t<taylbutyïyl)- dno3(:<que...,........,.. 



  Une solution de sodium ir5â i'1.als) dans de l'éthanol absolu (300 ml) est traitée d'abord; Mec de la 2- étrl-2',3'-dichl:aro-4'-hyàraxyburrrhinâne ;6x., 0,1 mle), PU;ai avec du bromoacétate d'éthyle 2OpO4 gp 0912 mole) 
 EMI25.2 
 et la solution claire obtenue est chauffés sous reflux, en agitant, pendant 2 heures On ajoute ensuite une solution 
 EMI25.3 
 aaueuee a 5 % d'hydroxyde de potaoaïuâ( 1-1-'92' J'a aele) et on eentinue tt obautter teue retlt*t tout en agitant, pendit 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 heure encore.

   L'alcool est ehaaae par distillation à 1  pression atmosphérique et le résidu aqueux touillant ##* Mi- difie au papier rouge Oongo, par addition A*  14  flUQrhjrdrtv   : eaetat*e\ II ##'##> *# une huile qui et Mlidlfii  r refroidissement juiqu'à tortpératurs tâbi#Att' "Colti* ïi *tt fixtraite au aoyta 4'ttUtï. l'extrait dthérd, tt du iulfat  4e sodiux ar et l  tht  ##* fiimii* tW # *#'# preooîon réduite, On obtient ainsi .r9 g (100 J > d   14t ' rw6ldihlaro"t"tYbiitrhnorrrlfiiii i *ô**i d'un eoUd. ttiM,M. 1M-139*0, Va  1l'â,'it#d daat un mélange de benzine et de oyolcherant doattt 8Ôi? S K (90 ?? du produit sous forme d'tiguillf fendant à 144 5* 
 EMI26.2 
 145,5*0. 
 EMI26.3 
 



  Analyse calculé pour Q,4.6''4 0 # 52,68 el E au 5905 CI 2 .  Srouvét 0 - 52075 01 H - m 5900 Cl - 22,(% phaae0< Préparation décide , -dahlata4'1A: éthylbutyryphénoxyaç tiaua T Ce produit ne prépare sensiblement dir la ''*Ïe b ri 44- erite dans le code opératoire II, Phase Ce en utilité lut réactifs euivana! './-'';'-:''':'\;.:.'.''' 
 EMI26.4 
 Aoide 2r,-diohloro-4-(2-4th11- Ou0603 butlrylphénoxyaodt1Q.ue 19,26g, 0,OO,..o1.:c: Brome 9,64 99 O.060',.oJ.'::" Acide acétique glacial 530 ail 
 EMI26.5 
 On obtient 2,,71 (99 ,,) d'ao148 2,'-41oh1oro""..(;'b;âO..t. éthylbutlryl)ph6noXJaoôtiQue BOU' t'atome d'\LI1.Dolta.'1.no, I.J. 



  151,5-152,'.0....';;:' Une rtor1ata11i8ation dans du \}'.4"j' pro- duit nous tome d'aiguilles blanche#' 1.'. 'l't"..iï.'.(I. 



  AA&111' oa1.ouJ,4 :pour  14Hl,BrOla04' . 



  . 41,84 . 1 . '.10 . 01   17osi ;; / trou." 9 41." "1 1 . 4100 "1 01 . '1 *# : 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Phase D: Préparation d'acide 2,3-do.ox-,e .,.A. butyryl) phénoxyacétique. 



   La bromocétone préparée   comme   
 EMI27.2 
 .....-.##-.# .....#-..##.. ,-..î..... 0,05 mole) est dissoute dans de la diméthyiformaBide (140 ni) et du chlorure de   lithiua     anhydre   (6,36 g, 0,15 mole) est   'ajoute.   Le   mélange   est chauffé au bain de mapeup, en agitant 
 EMI27.3 
 de tempo à autre$ pendit'2 houxfj 111 .,r ,r'9.w iaaxrtrad :

   et vertid dans tm litre d'eau trol et la ma ne   sépare   est recueillie   peu?     filtration,   lavée avec 500 ml   d'eau     et dissoute   dans une solution   diluée de bicarbonate     de sodium    
La solution est agitée avec   du charbon de     Dois   Norite,   filtrée   pour   séparer   la matière   solide   et   Acidifiées   La   matière   soli- de qui se   sépare   est   recristallisée   dans   un mélange   de benzène et de   cyolohexane,   on obtient   14,52   g, (92 %) d'acide 2,

  3- 
 EMI27.4 
 dichloro-4-(2-éthylidënebutjiryl)phénoxyaQéti(iue bous tùvmo   -'d'aiguilles     blanches,   P.F.   124-125,5'0.   Une   seconde   recristal- lisation dans le   même   mélange de   solvants   ne   change   pas le point   : de   fusion.   calculé   pour C14H14Cl2O4: 
 EMI27.5 
 0 a 53902 e; H - 4#45 63 01 ai 22036 Trouve 0 - 53,28 e; H '. 4,43 93 01 - 22,34 % 
Les exemples   suivante   décrivent la   préparation des     nouveaux composés   suivant la présente invention. 



   L'exemple 1 illustre la réaction d'un mercaptan et 
 EMI27.6 
 d'un acide e-methyleneacylphënoxyaoétique en 11, ebaenoe,dlun solvant. 



   EXEMPLE 1. 
 EMI27.7 
 



  Acide :.oiloroT4-,2-(ieoprapyltliométr,yr,% ;##;.'. phénoxyaoétique On ajoute de l'acide 3-ohloro-4-(2-Béthjrlèntbutyryl)  phénoxyacdtique obtenu dans le mode opératoire 1 (263 g, ; 01 noie) à de l'iaopropyl aeroaptan (o,?S g  0,01 soie), 

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 EMI28.1 
 Le mélange est chauffé à 80-9000 sous reflux. Aoaust . volatilité du Moroaptant des quantités supplémentaires 480i.." lui-ci sont ajoutées$ pour faire en ' torts qu'une" quantité adéquate de aeroaptan soit pr'..n1ie 1r.na o',,!::a:.':2..'r'ao1iion Après formation d'un mélange r'.dt10Mel 01.:,,; mélange *et encore chauffé pendant 5 minutent puis l'exses de aercaptan est évaporé et le résidu est adm1. à.";''t<1\d:1,i".n'01"te qu'il se solidifie* Après cristallisation de la xttièrt eoli de dans un ,a6xange lt2 de bOfu ne . 't(1'h.an..

   O'o1t11en'C 2925 t (48 3 d'acide 3-aïxarn--4--iidpp.t,hrxjixut  ryx,,%yà6uaz,ynodtique F'. ??-?9'a. '' f Analyse calcula pour  16H2101048. au 55973 e; B . 6,14 ". 01 .. ]'0.2" Trouvés 0 - 55,?8 if ' 5,73 x . ' 09 l. ' -.":  . 



  Ltexemple suivant Illustre la réaction d'un atreap- tun et d'un acide dans sol- vaut or'8LQiêu.. 



  "sm&m i. #" ;:;;-:/ ' Acide -ohlor,"ittcr",bur"b" &o.ie.............#......... 



  Se l1 acide obxa$rtti:'crqrài tique (4,03 go 0,015 mole) (aode opératoire 2) ..:: e 1"'hrl , rrrrptu (12,4 go 0,2 toit) sont dissous 4w 4.'it'tb..... 



  (15 st le récipient bouche contenant la est lait* si au repos à la température ambiant* pendit 46 heures. Les . 
 EMI28.2 
 matières volatiles sont évaporées à la température ambiante et 
 EMI28.3 
 la matière solide blanche restent* pèse 4,4' ,(1 ") et à un ' point de fusion de 86-89*0 Plusieurs reor18t;a3,U.8.atlon, . de cette matière dans un mélange de benzène xt de cyelohexane . donnent de l'acide 3ahxnro-4-2-(ithxztétt.buy,'â,,..'" I phenoxytioetique, Po?, 68-9000 (oort.). 

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 EMI29.1 
 



  Analyse calculé pour 015ni9olo4si a . 54,6", B . 5.79",i,.'i"'!/':;''i;')'" ' Trouvéi 0 - 54,94 |H- H '.'SË '*"#; L'exemple illû8tr.!1'tt"I' d'un acide  -mtSthylèneaoyllJhénoxyao6tique en solution aqueuse* 
 EMI29.2 
 EXEMPLE 
 EMI29.3 
 Acide 3-ohloro-2-(o-oapboxy.ph<RyMLo!!!'<:hyl)btvrvl 7-phénoxyaoétioufl  #-:'l'\'::';:.':|-;'':-.-.-j;::/. '. : . 



  On met de l'acide 3-ohloro-4-(2-Bthyl*nebutyryl) phénoxyaoétique préparé comme décrit dans le mode opératoire 1, (2,68 g, '0,01 mole) en 6unèio:8\rQl\,¯\,,j';", et *; ; une quantité 8ut't'iBanted' une;:9,tt,\ITIMt'tt,f\tr'fonat 
 EMI29.4 
 de sodium est ajoutée pour mettre l'acide précité en solution. 
 EMI29.5 
 



  Dans un autre récipient, on met de a (0,1 mole) en euepenoionde,Q.., .",l!,,\:':hI:'1al1n1,; la solution par addition d'une solution à .10 J{ de bicarbonate de eodiua. le# solution$ sont mélangée  et maintenues à 25M 30'0 pendant 4 bourse# Par aoid1r.1.oaton &"',0 de l'acide chloehydriquee on obtient un précipité d'une aatiere solide ' qui, après r$eri<tallieati9R-4ma 'un "J.""Í,.,t.lk4'OO , 110p7:opyl:1.q,ul 'et 4'lau, dOM' l;. c,."olâ"''fôro4.CI.';"';'U (o-oaïbophénylthioaéthyl)utypyle * : 172¯173 5*0  #- ## -#-# #..'v.î-\"---- ##k*.'.v Analyse calculé pour 020H190106S| ...Vl,... 



  0   56,80 f6f H " 4." ", 01!.',.$''',li\.."h -.:\'.- Trouvés 0 III 56.99 ", H   4,75 îl 01 - 8,1  t*>* # '- L'exemple suivant 111uetÎ'e ï&"6"tfÓii'â'tunJl.roap,,{I' ï tan amphotb-e.. ,. et d 'unao4e"  -m4+iJ!lP.Xlcdtique,' '7 '" EtEMPIS ' . 'V l|" XEMPLE 3-ohloro-4-/'2-(2-amino-2-carb0jcyé'6tyl'<:hiomethyl) ' butYX'Yl 7t1hé'noxyaoéti<lue.' ---'.<w... 



  En remplaçant l'acide 'thiÔISt!li!tÓ:t1'tt"!'èmplo1tt dans l'exemple 3 par une quanti tééquimo!é,Cu,lo.ire\'aIP'Oblorh1drat. 
 EMI29.6 
 de cystéine et en opérant sensiblement de décrite, 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 dans l'exemple 3  on obtient tu #d,t# .., & T ; gomme, Par &oid1f10. t10n avec 4t 1 f a014e. cbI.$;Df..' ,Ji;':': 
 EMI30.2 
 : précipité est dissous par addition une 
 EMI30.3 
 ,';ta1rt d'solde et l'eau ont ensuite 41iadn",' 'pâit:ltPtit1UltS.'OlI. 



  :,;:r.e ré 114u obtenu est  trait ho 1. &14, ,4 'a1.Qo1:iXu.:1*I .±11;&ftt le chlorure de sodium insoluble e. ri#pari' p "'" " ..1e filtre mloooliQuf est concentrée Par a"t.'OIt,.. tU'1- ,,1>.,. lu, on obtint 393 a "e ohlor1\1drat.' 4.1'..ôà':'..'01\%."';, ", -(2-mino-2-orbatriGkylthioam#thy.)but' ...... 1"-\\"'-"'\'\"":"'V\\"'" ' a. séparant vous forme d'un* pou4tt.Uoo10f.;.,X!.:)r9,!::.4 1netinotnent entre 1.0w.t?.. n ..ttn:".Ol'\ttt3:.'.'''' l'aloool et de l' achitone et oet .01ut.ll.4BJ!,:;."1"'''",d..'''ô lea .-,Ilalcool Iladétoiàe ont solubledop et '::. ",.,;,:,';..::;;,>"':\:,,::;,,,.\ , baste" liai. ineoluble dans l'aau ; ,.^. a.: q ..,HS,, > .<lr.'. 



  '.;. ":;>; ""; '\t\. ",'I.,:J,;..t .,'t..:.,::":;-¯!'I'.-, ,\" . ',"""""'1.'>;,' ",;,\,;Ü \.-,.''. 



  : Analyse calculé pour 1020 Cino 6 :"':::\:{;"'"" :.::,:,..: 0a 45,07 ! H. - 4#96 ". Ql- 16,69 16:.'''1,..",,,8'''''''';' ::''::<"'-::;:'\::"'i:;:::'-: r':',;:.-::;,, 7,52 " . "." ,,,;,li,...,;.,."';>,M" ";;.".::,, :c:: #... 8m ?,52 *-##"' :; #r4:.*j:3.r ".'.'## ,'. rl)u,," 0   4,29 7i "" 5,28 Jf? 01 Il 1,95l t 7 v , .., ¯? ##.#,.: 1 .hI 11 .. ., :"':'. # !' ;:t ..pua.'. 



  L'exemple 0illustre II.T.PlT!1M 41 .9* t' tuf....0 un aide .tâtrinü;t¯ , . # mms* ' # . a, la, ^.., .., 011 .., ..1' hU, . ,....Ó......t,..ijIi4WtJ" " Cn net do lttiâîdt J- feAôJP6 4-(i MthyltiW ri)* -, ph'M'O';1qU'. préparé come 4..!1' 4wl".dl:;.oi,. I ; (2,6Ô 5  O. 4talk d'l!! dr . u 1 01 iÎ'1 . d " l1 en question par addition d tuns quantité a druu ru tlon 10 de bicarbonate 4t .o4j.WI Cft tU'J'QJ.''Ooè.t ' lent d'hydrogène l\1ltut' dana 1& "oiu'1on:','IIi,'.',':Ut. 



  ,.-"- :' ,"' L..41&111' *et alors acidifié à 1 t ü4t . et ,..o14"(fO¯1'q\\,' t', ',, '10- 'i " \; ,','J" "' '" '''t \"" '..', :,-, C', ,', ;"-- ,,,," : et le précipité huileux qui 1.' forae ae .ol'1âill.,¯jêpô.; 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 i,a  *!**# est alOt1 ao1dU1i' ';' a1'4e' ...Qt:9,,',':;' ^et le précipité huileux 4 " "-" ,se solidif le a*, repos ... lie sulfure de C2.(2"Chl0ro..'oarbodtb.+}i:±::., -est cristallisé par dissolution dans 'de 1.'.td':Î3.'';,:;:r:;. 



  . chaud et précipitation par addition lente de IIcMSb . *# oom- poe' n'a pas de point de tue10n d'fin:!. t ',m1.',e , ::QQtiPC8'., -.Á,:::, 'tre l'O-144eo..,'," '!""',,\:,,\,1,\.(,.!\.,,\:,l,w"""i,';',' ..'Analyse calcula pour 0 26 26 ci 2 0 8 et # # . î;;:.::. \ , ./ 0 - 54,65 "t 11 . 4t94 e; 01 - Il .

   Trouva 0.? 55,07!<! S -.4,93 %r.OI:'.' Lee ex4mples suivants 4dèu:1vent>1'  I.""'Ol!:,.'r'n;., 'd'autres nouveaux composés ouivant- 1 invent Ion 
 EMI31.2 
 EXEMPLE 6. 6. '''''"--''''-""''''''' l,4-b;SC2-( 2-ohlo"0-4¯0UbOXO'l".'''''',.' .ty1,', '-,'::; , ':;Zl En raTllplaQant l' aoide th1osaliay'QliqUê,';t.yda.n8 'exemple 3, par la moitié de la qut1 t4:q\Q.'+.1ede';' " 1,4-butaned:1.th101 (0,61 9) et enas:Lte.ntl*:XI1éJ..4té1'o- '  bat pendant 1 heUrOi 10 m.:t'o"plIAhu:l,l.ûxl'.pU.tt"pa4\'\':Ll.. unt m ±** t* mesure quien :L' aO\\;8'' &q",:"W;OJo.4. thyl b ne lâutyryl) phdno gyaci dl îqtàê %# aélâng    ftoti w X est enlu:l,1;, ao1d:U':i.' ..VIO 4. ita 0 ide Qh10Îbv4iS.<1U.;>'1 Xfc #*# tlér. mite qui et sépare est 'f';a13.:L"14..A'.;\4""' ""OM,- ;:d1t.

   On obtient Ill s de if4.Uir8-U-  -*- - X-ybeancy)butylthio.7butant CtUi.'dtScom li..1o.Q.ti..on 18 chauffe à environ 118-122'0. .-''"'.''-'r..:':.' . Anal". calculé pourO,ott,601aO,Ss8. 'j"'''../''. 



  0 '4,62 el R 5#eO es 01 '. lotie V. >: ;. ïïouvé* 0 - 94,04 li 5#26 ", .01 . 10.$& 

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 EMI32.1 
 Sulfure de ble2-(2''di9M,o<403qr- bflntoyl)ttttn<¯7t ¯. # ¯; mfejft # En remplaoant l'acide ph<no.)cy&eti<j.ua< A*ne l'exemple 5 par une quantité* é*qia14culjii:NnPt.oi4ji a',3-Ai<' olalaro-:(it'ta;,bautyryl)poaatâ$ r'tvr <M9ft..f1 111) et en auivant senaiblement le fr 44/â    raa?wp 5 on obtient avec un retdoxent de 19,9 $ tu  afwftftn b   ,3-di3ûvra -orbntbobas'xs,i,i 146*0  Analyse ealouil pour 026112601 4083t tel .. 48#76t Un 4,09 $1 01 * bzz ïrcuv<< 0 " 49,15 Se 3< $1 Cl # 2104$ Ohlofhydp& dw i *oi4  t%*+tofàte!te±  , remplagant lea*ldt 4 , phdnoxyacdtique et Itacide tal  ill yn<| i* 'm&Qtmtmê1 Itexemple 50 par 4#0 quoatitte < iuu i4<jul*t %* !*##* # bzz dimittla:-t-itilbti3â:

  . "' IY et de chlothydratt de  *%4tgt art ta  i4   l '  MlMMMMt' : de la. manière, décrit* abat 18 noge 3 Cw t * t 1   r *at final est traité dd la Manière 1.r 4<M<<a< 4 obtient du chlothydratt de Xfaeidt <,3<r-t-- no-2 arboxythylthioa<thylbut"",pdsot', Acide 2- hlort 4.,rari''a,yir.i'trZ.  , but.v3âl.7 phéneityatt.<.tl6ttt, # ...-# . #' Zn remplaçant Ilacidt h.tû.c;.r ampZa6 ***±$* V9X9Upl  3 par une ftuantîtî luiaol4ô laiJ?* ,   2t2'-diohlo- ëthyl.maraptau at en aéat Éeatlbl  ifet 1 ' irr décrî-te, 

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 EMI33.1 
 : dane l'exemple 3, on obtient de l'acide J-ohloro¯4-/¯2-(V 2-diohloroethylthionethyl)butyrylpMaoxyaoetique. ffXHMHJg 10..: . # : 'J Chlorhydrate de 2-(2-amino-2 -oarboxyéthylthio)-3- (2.3-diohloro-4-cMboxyK<thoxyeyl)oQRtane. 



  Pa r réaction de quantités éticlnul,acsr de chlorhydrate de oyttéine et d'acide rd:h.tfl.(2-éthy,i  ddnebutyry.)phdnaxyaaë,us ( ode opératoire Y} sensiblement de la manière ddorite due l'exemple 4  on obtient du chlorby- drate de .(2:aia:orrbaxythylthio)p:dozlocs  ctrboKh9xyb9Moyl)''pentMte..- Produit d'addition de glutûthione et d'acide 2,3- dimé'thyl¯4'-( 2-pgtîtvlfeneb.utyryl )phjj3i¯oxyaoétlgweK Par réaction de quantités éauiwoléoulairet de ohlerhy. dra-)K de glutatliione et diacide ,.d3mût..-::(:mthlue. butyryl)pîiénoxy ct5ti(iut (mûê opératoire IV) sensiblement de la manière décrite deuae Xr exemple 4, un obtient le produit d'addltioa se glatMhioNe et d'acide ,.i.mdhl-4-(2-ni- ' tRs&e-btcrrylpMaoxyacetiKe. 



  .r,txerr naureaux composée euiYaat la présente invention préparé*  eflsiblesieïit p# le* même  procédé  que nux décrit  dan  les exemple* P24di4etild fttît identi ride dans le tableau suivant. Le z*dt aPritr  Ployé pour la de shsq%e cûo$o b6 edi identifié dan* le tableau*-, <%*± #<& cei''''' ttaa rtt.d. ra3cte" . 
 EMI33.2 
 

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 EMI34.1 
 et le Mroiaptan, R-SH, employa oonno rtfaot1tJ paux p4P:':'.., les   nouveaux   produite. 
 EMI34.2 
 les   radicaux   R2, R,   X   et Y contenue dans   lucide   acylphénoxya- 
 EMI34.3 
 oétique et le aercaptan Utilisée Co=* rè'âotif # #ubiliteût . '#:

  # dans   les   produite formée et sont   indiquai     daim   les colonnes 
 EMI34.4 
 2-5 du tableau, les proportlons %clairets leu adtt * faction et le mode d3aoaan de chaque produit-sont bzz blaawnt Ife mlmoa que dans l'exemple auquel Il e l fitdt j têrenou dani le tableau* "*.::"-v ,\. 

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 EMI35.1 
 



  0 n2 -0-0- -o-CH2000H + R-Su   X2 -#-C- -0-CErcooR CH2 \ # / "-s-R \=zij Procédé P 8 4 D U I l' l 11 .A , de prépa- Ren-* 9 à LYS ration deè H ? Ex décrit ment P.P. Formule n. R2 7 Y R es. n  oc 2=irl ue C H cl 2 5 C H CCIi2CH2- 65 80-81,5 C16g21C1f?4S calculé 55r73 6914 10,28.. 



  25 willi3 16-21 * trouvé >5sS5 6,14 10,11 13 c2H- ci H CH2=cHCH2 1 52 73,5-75  16H1gC104S calculé 56vO5 5959 10,34 trouvé 56,19 5962 10,52 14 C2H,,- Cl fi (CH2)3-C- 1 34 108-110 Cl?H23C104S calculé 56,89 6946 .9,88 .2Tf 2'3 17-23 trouvé 57936 6931 9s74 15 C2H,- Cl H IH\- 1 75 67-69 C1gR25C104S calculé 59$28 6.956 9,21 16 C-}i) Cl 11 O-cn2 1 80 69-71 C20H21. CJ. 4S calculé 61,22 5,38 9,03 # '-. trouvé 60,99 S,58 9,20 17 0- C1 11 0- 1 63 78-81 CZgHIgcIQ4S calcul' 6.,23 5,05 9,'6 Vu/ trouvé 603,03 5,02 9,60 18 C2H- ci 11 H020-(CH2)2- 1 72 Ca. 96 C16H,9 cioo calculé 51,27 5,n 19 46 16T.9 tro1n'é 5lel2 5904 9:3 19 C2H- ci 11 CE300- 1 52 86-87 7c.n 5S calculé 52,25r 4997 -101,2 -bro#ré 52s,41 5,09 10950 20 3 Ol -Ct- 37 "122-124 C208198 mleulê 5g'ï 4,71 8,?l ¯ ''..::,;{ ,:A;.

   Z' . --#, .... trouvé 59,rO5 4962 8,g4 =4>S 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 21 O5- ci a B02C-#Z- 1 eny. 75 CH,-C10<;S calculé 49,95 4975 9983 " 27 157 trouvé 49,76 4974 gugt 22 C..1L- CI E BO-%OEa- 1 sirop calculé - # # 2.5 -2#2 trouvé - 23 C- en E CE020-elj' 1 solide calculé - vitreux trouvé - 24 CE, CI a 1t 2- 1 enro, 102 C41!5Cl06S calculé 48,34 4964 10,02 trouvé 48,5a 4,82 10..08 25 C2757 ci Cl (CE315-c- 1 63 1.l03 Cl-rH22Cl204S calculé 5Y.90 5*64 ' 1-IE22CI2 trouvé 52,09 5,73 26 C2e- el eJ.

   CH2. 1 50 sirop calculé - trouvé 27 C.J1s- ci ci #,CO- 1 66 98-102 C15H16C120SS calculé 47,50 4,25 18,70 O trouvé 48,03 4,19 13,50 28 CJS-- el Cl 1 V-G& - 1 33 sirop calculé - - - ' """ trouvé 29 Ch- Cl ci /s\- 1 86 114-115 gB24oCJ.2048 calculé 54,42 5r7T 16*$l - 1S2* trouvé 54,78 5,9* 16,9S cs OE3 trou" 54u78 5994 16*96 30 C25 ci H 1i02 cm, 4 33 152-153 CJ251fC1 S calculé 52,34 5#70 3s,05 SKe#Kj trou" 52,13 5. Tl '.09 31 CJL- OL K 1m2pCOCBCR2- 4 53 enTe l15 "2Ja,OCU, 45,1  5,10 11,5C 2 'ek S.11Cl t=" ,61 60>1 1.0-" lEyvBOl B CL if MÊmim .... adrop ftâ< âJ ' - . 



  #terowwl  # # # 33 C- C3. 01 BOJMSS- 4 73 UT. 118 rJIP-(LaJ.2I06 calculé 41,74 4..]8 25roe .bic1 ie.fi8l " trouvé 4Qt98 4,72 22r(6 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 litant d0i qui$ chacun des botpoude tlysat la pti4a tente invention peut être utilité dans ul^ i3i,'i3C Phare macogtique oemblubl  à otllt décrit  oi*d S80Ug ou dans une composition analogue convenant Pour pu la voie buccale ou par le voie parent4ralet il t'Cr de décril.* re quelques procédés, d* ailleurs bien Connus en eujc<*a$taee, pour Illustrer la préparation de ooiapoeitiont osut,ura 
 EMI37.2 
 
<tb> Capsulée <SEP> remplies <SEP> à <SEP> sec <SEP> contenant <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI37.3 
 t...l, 1 u3r'if:

  rrr.r Chlorhydrate de l'acide 3-ehloro-4   C 2-( 2'-amis?-'2-carboxydthylthioaé" thyl)butyryl<M/phénoxyaoéti<iue 50 zig 
 EMI37.4 
 
<tb> Lactose <SEP> ' <SEP> 174 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> . <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 225 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI37.5 
 Le chlorhydrate de l'acide -ch,r-1-,2- -amino- 2..carboqréthylthiométhylbuirrrx""%phdnoeod,sta est réduit en poudre n  60*   On   fait alors passer du lactose à travers une toile n  60 et on   incorpore &   la poudre, On   mélange   les   ingré-     dients   pendant 10 minutes, après quoi on remplit les capsules en gélatine sèche n* 2. 



     Des     capsules   remplies à sec   Similaires   peuvent être   préparées,   en remplaçant le   chlorhydrate   de l'acide 5-chlore-      
 EMI37.6 
 4-((-ino-t-arborh,dmtryphoreaoâ H tique par l'un quelconque des autres nouveaux composés suivant la présente inventions 
 EMI37.7 
 Sü3tJ'!0. iJL't, -s. 



  ?ne solution parantirait des ceopoiéi iuivaat la pr4sonte invention peut avantageusement et payer, en ajot,  tant une quantité suffisante d'eau   apyrogène   au sel de sodium lyophylisé du produit   désiré,   qui peut se   papayer   par le procédé suivant : 

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 EMI38.1 
 p  iolutiena diitinctii â'ftslli t,$-iiohim*4  drtte de eyitéint (eeûeë $) ont été pedpardè& pu#' 1"40 de manière à foîTner de 1 aiâr , tob3oa aaaticibylhradbyyxburbinr#uw o)o ces molutions ont été préparas et trait4et sous tso*   0 Mitt ' v - Salutloa j:

    le composé A (1,03 g) est 8" guspoulon 4"* 80 ml   d'une     solution     aqueuse   contenant: 
 EMI38.2 
 Sel d1eod1que d'acide Óth11l1ed:tasdn'" - tétraao6t:tque 0,5 tf| # 1ta.nn:1tol . 2,0 f ; p-hydroxyben*oate de proPl1. Ott nf p-hydroxybenMate de mth11. 1 fil 
Le pH est   réglé   à   une   valeur de 7,0 à l'aide d'hydro- xyde de   sodium$   en aorte que le   composé   A se   dissout.   



   Solution II. 



   Le   composé   B est dissous dans de l'eau apyrogène (10 ml) et le pH   est   ajusté à 7,0   arec   de l'hydrogède de so- dum. 



   Solution III, 
En   mélangeant   les deux   solution*   précitées, le com-   posé   0 se forme et rente   dissous    cette   solution   est placés 
 EMI38.3 
 dans un rdeiptent appropria*, consolit et 1I.li..., de ta- çon à   former   le componé 0   sous     tout     d'un*     poudre   mélangée aux   autres     agent$     qui   dont    joute ,     pour   permettre la préparation 
 EMI38.4 
 d'un..opo.1t1on lneectabl* app:optL4t, par a44i.ttn *'# u  lm r,.pl&'&I1' le eMpeee dans le Nëâe ,"",,1... 



  .40'1' 9i*ât00U* par un* c1\U"'it.. tU1'ù,.', 4# ,..où 4.. domposés suivants ; 

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 EMI39.1 
 \0 .., 1.. ^Ai*4'v51 Tw'ry,9.^fy 1.- -,oU.. ls111 A1 1 \.', T kTxts ...,4e 7", , U "cx n ^ , n, .xh;5 ;.; -""  Sr' ,rt ; p ßß'' i^1¯t,.y, t j.l.. 3. .A... .? "':  4 , .w 1 t , .s,G . : ......\,.,"-  ,. ' z.'y, r w '  ...'yimos .S.ejt:' ,... (Jltat ...0%1.' et '# : ... ;.. ,t:{.';v.,,:, . 



  4,- Aoide th1oao4t:1qu, (1< pH di ltaa3,uttÎjr''4 â,.:'  au8t' , 7,0 lorsqu'on \1t:111., 41 ."0:14, thioaorftiiiue, ##¯;;##.' Cep and ont epràs oomb1na180J1 d...o1\tt:!.on. ." U'.,3..' ,., . ::',: :'.; de la solution obtenue III  et réglée I '1,0). et en optant .ene1blement de la manière déorite, les oompo.4.'.tvt.;.ont: formée! ..'t. i1 ';'r \,; #"##'*; 1.- Acide 2, -diahloro-4-C2w(2-aarroxypnrah.thy9).¯ butyryl'/phénoxyaoét:1.que.. ' # j :

    ".-', 2.- Acide ,3-diahloro- ¯2-(2-aotylatniro-f..da,'r'., th10mdthyl)butyryl./...phénoxyaoét1que.' , ,*".A-,.,   , '; #:;, 3.- Produit d'addition de glutathione et d'eôà:. 2,,:- ,' . dlchloro4-(2..méthylnebutyryx)phSnoxyaadtirua, 4.- Acide 2,3-dlehloro-4-Z"*2-(aeétyltûiométhyl)¯ '',', 'butyryl./phénoxyaoétiquet '.-;#; --¯ , '" Une composition parentérale appropriée t'4Salem.nt 
 EMI39.2 
 Atre préparée par le procédé suivant! 
 EMI39.3 
 Une solution de sorbitol 70 jf (50 al) et de l'eau 
 EMI39.4 
 apyrogène (20 ni) sont mélangées dans un récipient approprié, 
 EMI39.5 
 Du oitrate de sodium (100 mg) et du polyaorba-te 60 (100 ag, monooléate de pOlyoxyétbylâne sorbitan) sont ajoutée et après 
 EMI39.6 
 dissolution de l'alcool benzylique (900 mg) cet dispersé dans 
 EMI39.7 
 la solution.

   On met de l'acide 2,3-d.aha.oro(at.uebt- tYl'71)phôn0X1&o4t:1que (S $15 $) en ,,'pen.1o 4. a 1&n5' et l'PH cet ajusté à 1,0 pas* addition 4'' 'O.U1±. 4tht4ro- xrd. 4e l sodium, d. m&n1.e forme 3? 3.<t tel .':'o41.1bl. 



  4fao1te ,3-di.hloro-4(2-méth,yenbutinar, On 4if.out .10 . du chlorhydrate 4. ov.t4a=lAt \,S,03 |) dans 4. l'eau apyiMgeRe (6 al) wt la aeluttea eeae e t3.99$ ajoutée ril'È16'' tout en 'r1'l 1& iiôluiien préparé , 

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 en premier lieu, de manière former du sel de 
 EMI40.1 
 sodium de l'acide 2,'-4ioh1oro-4-2-(2-O'bllth10m'thTl)but1171.]pb4nox;yao,tique. 



   Des   solutions   parantérales   des autre    nouveaux   composés   suivant la présente   invention     peuvent   ttre   préparé*   par l'un et/ou l'autre des   procédés     décrits   ci-dessus ou par 
 EMI40.2 
 d'autres prooddde oommun6mant utilisés pour préparer des oampo- sitions à administrer par la voit   par enterait.   



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.



   <Desc / Clms Page number 1>
 
 EMI1.1
 



  The present invention * and M'3. & V of Midee p (subetitud-thîo4acylphênouyacétiqu * -o-q't ô *; K dc ,, a $ -aubati- tu-thio) & oylph <nylmeroapt & aoëtique, iasi que leura oeloq j entera and amide of the type illustrated by the nuivantes char
 EMI1.2
 
 EMI1.3
 due which R ii1 1 "i" 164., & 1
 EMI1.4
 "9r R.4v .4 S fi e #A" .rWy -, '' (a1 (tor.l "e (: Lnt41'1 '\ 1I') thiO'A-ca..oH-O p '' 'O: r' 'f'-' '.
 EMI1.5
 or # zero or 1 <t S1 S2 S5 4 b5 t *. 4r yti have the sigaifieatioaa described ei-tpMXt r Ï41 # êa,%, .. - # ,. ','; '1.', upétllltïvr3t It:, ly'3, rr Xnfiti9us9 * '# \ #': ', # /). '4.> "'" '',. '"", 0.5 Â unsubstituted or containing -.:'''..'-.' Z # * - -. ' rr one or more eubstituante ehoislfl parai l a group µ hydroxyl .... .; #; ' carboxyl or an enter or amide of, e # itt4 * Msit; thiooarbM! Oyl <, # ¯> / '#: ..,;: # ": .-;' #" "# ... # w;.;.

   Mino,. 'V * #;.: # ** #: ##': <", ...- '' - # /" ;; T- substituted amino ep6aialrmu t aoyl aminot for example d <9 * iv <d * ua t6i & <. u - aliphatic oarboxylic or dtn banoid aide df atu ll8 is tugtitué N
 EMI1.6
 phenyl or substituted phenyl, for example
 EMI1.7
 or more grouped carboXY16;? "## '..

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 lower aUkenyl, - '....:?,:, ::,': -:, -: t ;. .: -:; "oyolo0.lky.s, for example o'yclproP1J8, -butylij #jpe ijr | é -hexyle and the like .. ',.

    # Bonoeyolic aryl, advantageously phenyl which is unsubstituted or contains one or more substituents chosen from the carboxyl groups or their esters or amides, halogen, such as chlorine, bromine, iodine, fluorine,
 EMI2.2
 tr1chloromethyl0, tritluorom4th11 .., 0U '. a, lower 3qrl, lower alkanol, lower alkanol and h10alkanOL,, # "'" "benzoyl having an unsubstituted or substituted phenyl group as described above for the alkyl aryl substituent;

   R1 is chosen from the following radicals: hydrogen, aliphatic radicals. lower straight chain or 'branched, unsubstituted or substituted, the
 EMI2.3
 boasting that can be * radicals "<2. ' alk11. - - "mino, en peuc, ai, r '& 111no substituted halogen carboxyl or carboxyl substituted alkyl thie,
 EMI2.4
 aryl or substituted aryl, .p401a1.mtft.

   UI1t. ", ', Aonocyolic, e.g. ph; 1 .. z halo-phenyl, a11 (1nt61'L, ul') ph'ntl .., - alkoX1 (1nt4r1tUr) ph4A111. Aryl ... h10 heterooyoliquCt .péo1a1 .m.nt, 1pl ... 14 "0. - l-pYl "rolid1nyle, Norpholiae, eu U & 1ol \ t. aryl, especially phenyl in which the aryl (phenyl) part may be substituted, for example by a @
 EMI2.5
 alkyl group (int4r1our), u.n halogen or -, 2:.:

   a lower alkoxy group! @ @ R2 is chosen from the following radicals hydrogen, halogen or of the halogen, hydroxyl, lower aliphatic, alpihatic-lower cxy, lower aliphatic-thio type
 EMI2.6
 straight chain or ramiti6 .. saturated or unsaturated, and unsubstituted or substituted, or
 EMI2.7
 subatituante being groups

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 EMI3.1
 alkyl, # >> \ y? #? S <? '' amino, in particular substituted amino, halogen, carboxyl or substituted carboxyl, alkyl thio, aryl or substituted aryl, especially aryl:

  ,
 EMI3.2
 mono cyclic for example phenyl, halophenyl # alkyl (lower) phenyl and at alkoxy (lower) phenyl, f ## 'ïiiT * :; "'.; aryl-thio, '' '.K-'". ' heterooyol, especially pip6ridinoe 1-pyrrolidinyl and morpholino or ,,,,14 \ T- *: V ,: "# analogue, --- \ - M = -: analogue, alicyclic, unsubstituted or substituted, the substituent being a group alkyl, aryl or aryl-oxy, especially phenyl or phenoxy, of which the aryl part (phenyl) may be unsubstituted "or substituted, for example, by a lower alkyl radical, halogen 'or a lower alkoxy radical
 EMI3.3
 R), B4, B5 and R reapeotively can r rprtfi nttr! # Alat group or a different group ohoiwi ptrmi lot ouïvmtol hydrogen, halogen or radical of the halogen type,

   
 EMI3.4
 straight or branched chain lower aliphatic or rui: tde ', straight or branched chain lower aliphatic, such as lower alkoxy, unsubstituted or substituted as carboxyalkoxy and the like, hydroxyl attached at position 2 or 6; nitro, acylamino, or
R3 and R4 or
R5 and R6 can be linked to each other so as to form with the cyclic carbon atoms to which they are
 EMI3.5
 '## -., attached, a carbocyclic ring at 5' â ,, '##.' or 6 links} '' .. 'M.:.' '

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 Arweweatwdw ^; .. j the ojqffliûi eu; r:

   tel 491.rr ri'ruii uâ wrong # 6 <w <1 rtpjféitiût * #OHg represents a hydroxyl tifoupw or salts of teidwt bu # for example be from * 4t & u # epid, t ai dediunt of potaxwiuat, of etlolua, tt #. : # or the diamihos # - #;,.,; ; tlkosiy ':,, non tubatitud or aubstitu4p the M 100 substituting being a radical zain - r dialiphatic and <t && logu $ "\," V "#aino, tel7tl I ing of formula .jr-, -lm R9 where B (and R8 are # identical bzz or different # and are #. - aliphatic, unsubstituted bzz radicals or: \.; <1 wubatituJa '"-i'. \ - '" unsubstituted or substituted aromatic * \ - \ ... especially phnyle trubstîtud.:

   , '.' R 7 is Au can be joined together in the form of 1:; "## forming with the nitrogen atom an: rcu :. 4âà, - f. A cyclic radical ''" '"is attached to one or more - - , * '"Hétdxroatoases, such as aorpholins pi, pi.t to 1-pyrrolidinyl and the like. hydraaino,. -t '/; #:' preferably substituted and avauto4%> uoèmen't one. ' 'z radical 2, -di-a., ic, lrl (i.ntéx3surjbydsta. r 1 *.

   V-

 <Desc / Clms Page number 5>

 In the definitions $ given above and in the
 EMI5.1
 claim * $ 1 te = * h1P1w11AA tariffs A41 / 1 / "i1111'3l1i111l1A Mulognwo aux4haloèibneo and designates 4-n'oblores of the fluorine iodine broràot # U riaieg rtdtbylèo p4 Ul aont triohlonsithïlti # 3OltI * 3 ttmt "MiM" denotes groups * mine priB * if # *, (r 8ôndftir and tortiaire4b as well as groups <ais << dan # itaquéld liatorte dtagote is part of a nucleus or oyolui such * qitt 140 ildtaux pipr3à, na, 3.prroxiir, u, moxpho, no, 4-alkyl- (3, n'drirrur xp, p # ra3rr,

  x..fi aualoguest de like that J'ta 0 # the haorru i- questait usual acceptable of These * the components according to the present invention have
 EMI5.2
 duretic, n9.txiurét.qr t a, orurâticus properties and can be used in the treatment of many conditions *
 EMI5.3
 from * excessive retention dl rtf8lyt $ <,

   tellow than edema and similar conditions *
Among the compounds according to the present invention which have especially good natriuretic properties, there may be mentioned those of formula:

   
 EMI5.4
 

 <Desc / Clms Page number 6>

 in which Alk is a lower alkyl radical, such as
 EMI6.1
 1Q'1iblle, 41ih118, P :: OPl11 or 110pNP11., A is (1) un p # "404 Mino-aûlkfcnolqut tafiritur and, p'o1 & 1 .. ,,,, i. E <8-wino * eexytttt CI) . 4nupe & 2 .., 2.e Uufiritut tîf -, 4a fatli ouli $ 90 M group Alklio W't1i'U. To obda. Ruiftott '1t & 996 the stern ...., ",,: 1." (J ) "" ph'l troop! Il-a1ir1. tudeiftel un p.1ü1 &., the bongylated group Ott (4) the ***? # t (ciuMià L-glut1) .2 * (... arboX18'th11carb " ,, 1) 4tbt X bot a halogen a lunogeni group or a ..410 & 1 a11 ', ,,' 01 & 1 .. ment'le chlorine or the group .'th11..t Y is! Tr4I'Oct .. .. a halos "n., a halos" n. group or a & 1. ti & ù'4nlur radical: especially of h14roene, chlorine or the group * .4th11 ..



   It will be appreciated that the dose of the new compounds according to the present invention can vary greatly depending on the age and weight of the patient. to treat, depending on the particular disease to be treated and depending on the relative activity of the diuretic daring chosen. For these reasons, tablets, pills, capsules and the like, containing, for example, about 25 to about 500 mg or more of the ingredient active can be made available to the practitioner,

   to enable him to relate the dose according to the symptoms presented by the patientsa. and * halves are significantly lower than the toxic dose of the new compounds according to the invention.

   The compounds are prepared according to the following reaction:
 EMI6.2
 

 <Desc / Clms Page number 7>

 
 EMI7.1
 
 EMI7.2
 According to De $ ohé% & reaction, the. "0 & 1". a <68 is put in Wat * -tien with the derivative (<-alkylidenea6yl) phenoxy O \ i:

  The reaction of a carboxylic acid * The reaction is advantageously carried out by heating slightly, the heating temperature only having to be sufficient to melt the reactant. By cooling the product is generally obtained,
 EMI7.3
 forms a solid $ In the oa8 ott the mercaptan, 1-SB, is volatile, an excess of this mercaptan is used, to ensure that a sufficient quantity of mercaptan is present at the site of the reaction, to obtain a substantial yield, it is produced.

   Heating of the reaction mixture is not necessary, when the meroaptan and the α-alkyl compound
 EMI7.4
 dèneacylique react slowly In general, the reaction can proceed with or without solvent and with or without heat,
Alternatively, when ohaoun of the reagents is soluble in sodium bioarbonate solution, it can be dissolved in a separate aqueous solution of sodium bicarbonate, the solutions can be combined and left to stand, preferably at room temperature, until 'that the reaction is substantially complete * when the meroaptan, R-SH,

   is not soluble in sodium bicarbonate solution, it is added to the solution
 EMI7.5
 of ooapoié .a14'A.aofliu. of which bicMboMtw dt 'o4 squeu and the misjudgment rtfftotioîmtl were & 4 ± tè iuiqu'à ebltutien

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   soluble product and until all or substantially
 EMI8.1
 all 1 ... insoluble rcaptan 41.para1 ....



  ! .or.that the reaction product contains a louse. Basic, such as an amino group, they were isolated and allowed to oidify the reaction mixture by evaporating to goodness and separation of the product from the .01. pure niudrauxo ext = otlon using an organic solvent. when the product contains only one group * seides, it is separated by acidification of the reaction mixture *
 EMI8.2
 the starting aeroaptana are known and can be obtained * commercially or prepared * by methods * described * in the literature.
 EMI8.3
 



  The $ is derived from α-methyleneoylphenoxyt "th11'n-eylphenylaerctpto of organic carboxylic acids and .p'01ation of organic aonoo <M * boxylic acids which are used in the oran.1q, uo reaction. . lIonocarboX) '11cu ..., which Ion' U1: 1U "" 1 to processes, some of which are illustrated below:

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 '') acids a-a1kylidèneacY1J) henox: racetiguous. i'R4. '' # ..-: '-' '' '' ". '' '' '' '.. IÍ" B.4 tt?' 0 * ': ..' 'L ..: - . -OCR, x Z 0 / \ - OH (CB-0) SO, / "S-OC - # COCl Z 0 Q. Ïa0Ho n 6, #, III Ii R6, t 0 '.'...'; - #: "'. : ',;. <..'-.'...'--' .: X A1m, # ;; X;> ##. '## "' ....- '.. R3 R4 #" # - #; '.' '<4t NaR -om2coo. ... 2 ': JaR NaOEt) y; e; 0 g \ t -! / 2CO, ii ,, "n2 .., 'Tt', oo BrCH ,, CO ,, Et Il T3'g T6 # TI? R6. Ka <H 2 Et IV TM C ',. , * t * <Mr.



  "R2éoCl '' '."' 0 OR4 cicx coau:. # XlClj 2 CE-,; /.;., '. "':.: {,. /; ': .'-., \.,"' -; '; ..' TET ± R2 CHi "'' . '""' '<-' '. "' - \ hh.hci '# -.' '###' "<'#,' # '\ Br2 #',. '? ....' .. '' E3R4 .." '"./'.-:.: .-,; .. ..B'-R .. ,,; - ..:.: "'# ..--.:.' BrO 2 Io 'ne ent E2 - / .- 000 t> 2¯rm¯ ± /' \ 'rfTttt BaHOO. -R- <0-C% OeS, .SO..tK 4fc-2û 2 # \ j- / 6 King ## -. # '# -.?..,# .. <#, * # YIH - '', # '..... - -

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 w wohdm d ot, aa dud editwr t 1t..o.po <acid typt H01 li4lMM | lphtowrM <t4vit (X) can and prepare to Go. toidui mxpw5qr: it obturated by two prooddéel li * hou ddptad palate f that S 8 M because Sa 0 w-iBg-il * when * # H, X / toyï | hénexyM4tl <iutt âttiH (VII) are transformed Mid. .

    .a <thyllat * 03riph <noxy * 6etl4uti by first preparing the derivative of Kauieh 1 which 1% with sodium bicarbonate is trautorxi in 00%> Oed desired (X).
 EMI10.2
 



  U derived from Man.n1cb # preparing .., ant ", u," 'J; t1.' ".. 'reacting compound .0114 plugged (' XX) with a 1 of a secondary amine, such as a. d1al ... 1ql (iI1t4n.u) Î.1I.1J \ 8 ... 'a salt of a cyclic amine, such as piperid, otaa lineeetose in advance of formaldehyde or paraforaaldehyde.



  ! # treatment of ..1 of Kann10b with a base, such as = * aqueous solution of sodium carbonate or, of irtr, of sodium toearbane6e avoo or with $ oM.1tU. do = le. oexpoti 101 "'not desired oaturd (%) 0, dd" iehl', dit danedr t'r, üt ticks "" "1'1quI '& obain. pdti'I, 41M - '' '2.' 'W..4' alpha oerbous of Croup. aoyle carries suffered ## #rttttt rti a1Jq18, unrolls 4 '' '' '' eu, will go as qttt drinks introduced * dlur, 1 ohain. the most 1oftl \\ t. f itiQt idl 11 1 ... U1Qtl. is a group% 4thylof and .. 'VA. \ it produces Mit obtained ,, if the trump of oarbona alpha is # & *% * & * *% # ubi- t1tu' and if the groups are dtltllo Otï- groups 'OÜP4 è' -t'un $ la double Maiecn te tonal 11141 "111" '' '11 \ in 1 * um <m the trawls $ hurdle leu 1.0Ilbl.1 trained Can often -tn> -1

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 1 "bet8 1 'of Itautroo and a;

  01118,. alpha carbon lub.t1 tu ', in manner 1, m4t: r1q, UI, .. dl. 3: ad1oaUX. ', tb, the.' # * d .. ra41eawc lup4X'1IU2: 8, an iobt3en that a @qui P4uS..I1! rri. rit cil oy 4n particular lo.'tu, 1 .i: '.



  . : .osa-a11171, acid a011ph411Ox; yao'UCI, U8aa; u '(VII) t ** # -! formed into non-eatur4 (X) component by halogenation of the compound VU and by eube4q treatment, and of the compound ha1064n'C: tx} ..:, '. 4 "of a d4.hJdoohe.1os'nat10n agent. op'rito1to '. "i8) 4-, of interest: 1 = S1ue the acylphdnoxy derivative' 8I1.t@6: or saturated aoylphenylmeroapto (V1I) has the structure B - I * 0H ?.



  ;,. : Saturated aoyl component (VE) is advantageously bromine, from
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 so as to form a compound (IX) which is then transformed
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 in compound (Xi by treatment with an agent of flh.f4rohai'I'- nation, such as, preferably, lithium bromide or read lithium chloride in dimethylformamide or silver tate or silver fluoride in bensan, etc.



  "when, in the aforementioned starting material VII, R2 .OUJ'ot, Z. ethyl or a radical, -1Gl1..up'1.ur.the predecessor product # (further illustrated by formula X.) 008 '0 "1.1 double bond in the longest chain. you
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 îoolnbvo d by the tta) omit cmt r. Kaointiapeant product <
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 :; nr m8me, in the starting material in and s are d: '' 6roao denote a radioal d # 4y o sttro yl., iiupérlèur 1.proddomin4at 009ti4nt, ir, 3r

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 ment the double bond in the longest chain.



   Compounds comprising an unsaturated acyl group of the type:
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 where Q is an unsubstituted or substituted aryl group (eg phenyl) and when R2 is hydrogen or a group of the type indicated above in connection with the definition of R2, are preferably prepared by condensation of benzaldehyde , for example, in an alkaline medium with a compound VII (where Z = H), this condensation being followed by acidification of the reaction mixture. saturated
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 Preparation of acylphenoxyacetic acids / (VII)
The intermediate saturated acylphenoxyacetic acid (VII) can, in general, be prepared by two processes, from known phenols (I).



   The first method consists in heating the phenol (I) with an excess of chloroacetic acid in the presence of at least two moles of an alkali metal hydroxide, so as to form the phenoxyacetic acid (VI).
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 f @ The phenoxyacetic acids (VI) are then transformed into saturated acylphenoxyacetic acids (VII) by the Friedel-Craft reaction involving the use of an acyl Z halide R2CHCOCl, and of a compound VI in presence of aluminum chloride. The reaction can be carried out with or without a solvent, such as carbon disulfide.



   Although this method is of limited application, it is the method usually chosen, when applied.

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The second method, although longer, is of greater utility. In this process, the phenol (I) is converted into the corresponding anisol (II) (or phenetol) by known methods, for example by reaction with dimethyl sulfate or diethyl sulfate in the presence of a base, such as l sodium or potassium hydroxide. The anisol (II) (or phenetol) is then reacted with the acyl halide, R2-CHCOCl, in the presence of anhydrous aluminum chloride and a solvent such as ligroin or carbon disulphide .



    The acylanisol (III) (or phenetol) is then converted into the corresponding acylphenol (IV) by subsequent treatment with additional aluminum chloride, in a solvent, such as heptane.



   The acylphenol (IV) is then converted into saturated acylphenoxyacetic acid (VII) by reaction with a haloaliphatic acid (preferably chloroacetic acid) in the presence of sodium or potassium hydroxide.



   Compound VII can also be prepared from compound IV by a two-step process, in which the acylphenol (IV) is treated with a suspension of sodium hydride in dimethyl ether and ethylene ( glyme); (or sodium ethoxide in ethanol), this discarding treatment followed by a reaction with an ester of aliphatic acid, such as ethyl bromoacetate, so as to form an acylphenoxyacetic ester (V ). By hydrolysis of ester V using. of an aqueous or alcoholic base, a compound VII is obtained.



   Although for the sake of simplicity the reaction scheme illustrates the preparation of α-alkylidene acids.
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 acylphenoxyacetic3, shows the preparation of paraacylphenoxyacetic acid-type compounds, the illustrated methods and de-

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   occupying the other position. However, it is sometimes more con-
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 method of preparing the lacmires ortho poz 1 reareattf e ent 4th.



  nothing of which question further. In the foraüle sulvantent ru 'radicals R are attached to the phenyl ring, so as to leave one of the ortho positions unsubstituted.



   Preparation of acids
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 8 lon 1 '>' 00444 4. w ajrran <mtnt * # ir; *, x, ujé plu8 high, phenol (1) .It initially 9wtivt ± 4 by Jao- tion aree d halide * 4'a011e. R2COOlt 4ellis ";.: \ D; ';';, '.: I <" .; 1tt.iJJ :: {? T' [:.

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 forming the corresponding phenolic ester (VII). who is rearran-
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 Ge in ortho-aoylphenol (IVa) by heating with aluminum chloride. The transformation of orthoacylphenol (IPa) 4 '.. into the desired acetic acid (villa) "' ('.'" '.' '' '.



  (a) by treatment with 1% iloroaeetic acid in the presence of a base or (b) by reaction of compound IVa with sodium hydride or an alooxide followed by reaction with an ester of haloaoetic acid, so as to form a compote Va which is hydrolyzed into a compound
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 VIa '-.', .... '; 7 /; - ..



  M fait # # iWWtnt'dt la Orne naaitrt que oollé 4 <ew goal to trantitomer omdr T, r oompoode Vïï bu #ou t ia * tô * af A compounds ÏV * 'V'eno @ ape <ee # si "bzz MaMMMeat de rrïeo acts sptoixiwmwnt iftténommil goal, pwm parer 166 bthodoiea, it can âuaei be> .18. Para-isomers. #. ##: "". --'.-- # .- "-" -''-- # - ': - "Zen process described above 1 & preparatioa dlaoîdeo -alkyl:

  Ldbneacvlphenoxyaliphatiques can, generally sewm.i.r te, also be adapted for the preparation of the acids a-a, lkyli, dèneaoylphénrlmeroaptoed ,, phaiquea,
It is obvious that the methods described above, as well as those described in the following examples are given only by way of illustration and should not be considered as limiting the scope of the invention, both as regards the methods. specific compounds described than the specific compounds described.
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  The terms “Mannich compound” used in the following examples refer to the salts of the Mannich bases prepared by an operating phase described in a particular example. In the examples, all melting points are corrected, while boiling points are not.

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 tell pointa do fuiioû from a p .c r oar they and deeoNpoteat / dtne.e gtsàt * # t ********** yea ton *% extent. # # '# #? ##: #;

   "mode $ operatoitwo im. ituaté uitts 'ready of the acid (#. # lkylid * nt oyl) pMBOjgrM <* i * **" # <oottttt starting material for preparing their Ottt â Jt virrprd according to the previous invention *' ? 'ff. soft 2z = olu 10 preparation of 3-ohlôïr-4- (2Hii <thylkm * butyt3rl) -pii <ftoxy Powdered dtaluainlux chloride (7 bzz 1 | 625 na- le) and aarbntte bltulfurt <4Ott el) any talion with a capacity of one liter to 4 tubu5.uxry equipped with a stirrer, a funnel, an unooadeMeurà rilt and an internal thermometer.

   Add 3-ohloropbfnoxyao * - tic acid 93 si 6 (0.5 sheet) in portions * while stirring d n-butyryl clilozide (66.6 g, 0.625 aole) dropwise with stirring, in the apaoe of 0.5 hours at a temperature of about 22-26 "Co After stirring for 1 hour at room temperature the reaction rate * and! tia in the bath * $ XII * ttp * - tm is Miateam at 5000 for 3 B <u <, t $ iJiiulfupt a <eane is then aeeâate and product 'tt rtt obtained is added to a ndlaz e of gl o * (1 ig) - it zut abatte 0hloxb, dqu d0ndrti (100 ni ) * he and ti # ffl me aatièrt r3 says that is dissolved @ daM a batu4o di tioarboute solution of bodiux (105 liter) * The solution is filtered and "1.6 light yellow filtrate obtained * and acidified atee of the offal od, ud The yellow oil which separated and solidified the fluid,

   so that we obtain a solid material melting at 7 * -S5 * O After reeriatallieation dana bonabati we obtain 66.7 g (51 if

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 .Analysis calculates fear O, .0. . . V 0 "56.19 01 m 5.10 01 CI Trouva 0" 96.24 and li as 5 # 43 01 - 13.57 * # Phase Bt preparation of acid hydrochloride> -bhloro-4 "- (dimethylMinoaethyl ) butyry & ha8etiouei.



   In a 100 ml flask fitted with a nettle tube allowing the application of intermittent suction a
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 intimate mixture decides 3-ohloro-4-butyï3rlphéaoxyao <ticitte (5.12 g # 0.02 Ray), paratormaddhy4o (0.7 ± 0.022 mole), dimethylamiae hydrochloride eeohe (1.6 g, 0.02 drown) ) and acetic acid (4 drops) is heated in a steam bath for about 1.5 hours, during which suction is applied for about 1 minute on 5 or 6 occasions *
By cooling, a solid material is obtained which,

       after trituration with acetone gives the product as
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 of a white solid. By racr3.ti.pn das ilacetonitrile and in iaopropanol, 3-oh.oro - 2 .- acid hydrochloride is obtained (dintheot'3.butyrri "phenoxyaoétique, PF 127-129 C .



    Analysis calculated for C15H20ClNO4.HCl:
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 G 51144 01 B 6.04 01 CI ', soi 0 found 3 # 51 # 3t 01 Il $ 090 01 ei - 20.19 f * Phase. Ot Preparation of aid 3-chloro <4- (etL <aebutyryl) <'pMnoxyaotioue. #. <. # ......, .. ## ... n ,, ##### bed of compost Manclob obtained eeact 44wt to tit dissolved in 25 ml of water and the solution is. made slightly alkaline by adding 10% sodium bicarbonate solution.

   the solution obtained is heated for about 25 m unnecessary in a steam bath, cooled and acidified with 6N hydrochloric acid, in the aorta which is obtained, with a

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 maeitat * # $$ 1 r $ t% mà ibj * # * # io * 4OM * 9ï & ***: r. <ri6tMli'atioa in mixture of tjrtloh ****! #t; ¯ * # * # * # where client of the acid 3h'io 4 <tiii # i: oétiquoq forms colorless crystals # * # * # 109-Ul * 0 * Analysis calculated for 0 13 E 13 010 4; ; i ;: * C. 58.11 9 & | H 4968! <! Cl - U #, 20 * ..;

   . found z * 57.87 9.05 Cl; Oi ".1 MTB 1 - - * s No'k7.oaphdnoi6," 6 O | 5 #! #) \ sodium hydroxide solution (79 ab 1, S1 1 4 <M 150 ai of water * To 40 * 0 a roe., Dïr chlorcM <tiqM (80.5 g, 0 mol) of "80 # 5 il 4 au! Que. 1 t addit Ion * and quench, the mixture is eiawf 4 afitwt in the steam bath, for 1 fctttrt, * near what -the, 1M M- tional <9t cooled and 1 liter of water is added *: iu; of the filtr4t, and toidiflêe with Congo red rto d do - concentrated hydrochloric acid.

   The eight * wheel which ## ipftrt ## * * xtreats with ether * The ethereal solution is then #xted with a total of 400 mi of a 10 t solution of eodiura bioarboaatt, in several fractions # to remove unreacted phenol product. ] By aoîditiostion dt l * * 3r 4t mx bioarbonste de oodi u we obtain tm <t oil t i M iôUdUit 1E'11 # i! ' rlt attîbrt liât 181 ftcutillit and-i'dïàde 'my tower at 65496 we obtain aut 4700 eàtblob # pfet-nexyfteéliiuii #. 9 <(## *):

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 , rr1 JMparatioa d'teidt 3eeM'4aeblheaej) Me '' tiMe ............... ##### "¯:

   ,;,. ,, -, i, L 'The above-mentioned product prepares <n operaa't!' / .. <eMle '\'! atnt in the manner described in the Z Phase Z procedure. 'using substances @ ouîvantett' Aid 3 chlorophéaoxyaoétiq.ue 9? g 0 M <'dh9, arure d'ieobtupyrylo $ 2, 6 6 $ 0.8 boX Oharurs d m el.umaa, um e pauaro. , 8 r g, 0.63aolw Carbon disulfide 200 ni *. /.



  , A yield of 17.3 * (6.93 g) of 3-OR-orol-4 * acid isobutyrylphenoxyaoétiiue is obtained,? #Po 137-139 * 00, Anu2yrs ar; au, paur Oxxx0 0 m 56.15 7 i, -. 5.10 01 .'13.82 *,, # ïrouTéi 0 56.04 0; E '5 #> 4 fa 01 14.05 ..



  Phaee 0, t Preparation of 3 * aohloro-4M acid (2-bromol8obutyr7l) ..,. - 3-chlaro - iaotrutyphéara acid is added,. ketic (10.17 and 0.0397 moles) to 250 ml of ice acetic acid at room temperature. Bromine (6.34 g, 0.0397 mole) in 30 ml of glacial acetic acid is added dropwise to the reaction mixture at about 2560% with stirring for 1 hour. stir again for 1 hour
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 and then the mixture is added to a mixture of 300 g of ice and 500 ml of water. The crude product obtained is arta7..né in a mixture of hexane and benzene. By cooling the mi 1 = 89 to 5 * 0 | hangs 1 h <UM3. <product preproduced and is M "pgîo 'odehd at 65 * 0, We get $ 9 (5 f) d' 8iôt .ohl, xvbxotorxy ttt * 124 S 1 * 5 * 0 (eea? f) t '\', .''-;:. '.



  Analyii oblould pour 0liuorclo, 0 42o94 $ 1 Il # 3.61 fa Br # 23.81., .. found * 0 # n i Or. f i '"' j; r .. f,",. '; .¯.; - =, ¯., ¯: ..:

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 thgât jl preparation dlacid 3 chloro 4 <thaoj? yloylph (5aoxya the bromine compound obtained ooame described in 0 (9 6> 0.0149 mole) is dienous in benitene (200 MI) and silver acetate (5 6r 0.0299 mol) yes added Ze 041 & Ue is stirred and heated to reflux for 4 h <nMMt, pai * cooled.
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 of
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 * Addruitaaas (150 ad) and concentrated hydrochloric acid (15 al), so that the salts of * M * $ eat precipitate.



  After filtrktion to separate egg eele, the banrwtra rt received until a small rolurae, diluted with Ithexue and filter, in order to separate the material. 2.8 g of product are obtained, ?? # 125'-127 * $ 0 After 4 reerlatalliiatlona in benzene, 1.05% of 5-chloro-4-etliacr7lo / lphénoxyacitiquet? Or # 128129 * 0 acid was obtained.

   (oer? <) t Analyzes calculated for 0.1t "u 0104 0" Hi $ 4 ti 8 # $, 3 $ 01 ", found 1. $, i, Preparation of 2,3diehlûro- (2etByleMty3L) acid ph <a < '' 'base II preparation of 2,3-diohloro-4-butyrylphéû03qracé acid the aforementioned product does not prepare in .1 aenai * bleaent the% lut technique and% kills apparatus that in the procedure 1,? top II, in using the product tuiyaat 2,3-DiohiorophenoxyMetique Acid 22.1 |, 0.1 Mie n-Butyryl Chloride 21.3 tt 0.8 le, Aluminum Chloride powder $ 3t9 << o4 xole Acid, 3dichlo .ropbixx, raiua, and 1% -butyryl chloride placed in Station's container and edited, twid that thalutinous thioride was added thereto by fructione, for 45 minutes.

   The * 41 * age sat a3.rra heated

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 in the steam bath for 3 hours, then "& 4, half to and cooled!" up to room temperature The gummy product obtained is added to a mixture of 300 g of crushed ice and 30 ml of concentrated HCl.

   The mixture obtained is extracted with ether and the extract is evaporated under reduced pressure. The residue is suspended in boiling water and dissolved by adding a minimum quantity of 40% sodium hydroxide. After treatment with decolorizing charcoal and filtration, the hot filtrate is acidified with Congo red paper and cooled in ice.

   The oil which separates and is extracted with ether and the extract is dried over anhydrous sodium sulphate, then evaporated under reduced pressure The residue is dissolved in boiling benzene (75 ml)
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 treated using bot charcoal. 4'oolofut, <tU ,, .. 4. trai-% 4 using boiling ayelohexMK (Ru3 II). ' cooled, so that 9203 g of α, 9''diehlore-4''buty rylphenoxyaeétique is obtained. After several recrystallization * in a mixture of benzene and cyclohexane, then in methylcyclohexane, then in a mixture of acetic acid and water and finally in methyloyclohexane, the product melts at
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 .110-111 * 0.

   (oorr.). -, J - :: '' j .. '' Analysis calculated for C12H12Cl2O4:
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 C - 49 * 51 'i 4.15 * l 01 - 24se6 * # ..



  ! rtttts 0 - 49 81 B # 4f22 * \ 01 # 24940% PhM9jB <preparation of Ikoide 2,3-dichlor-4 ** / *; 2 im <th3rlMiinon4thyl) btttyryl 7pb.enoxy o <Ut.
Product ac is prepared by operating substantially as described in Procedure 1, but B, using
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 , san as ubtaanas rusrrr ar

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 Acid; ', diChlit'i'0bityx, yûili ^, G .. ,,. Ssd ,, \\\ ,. acetic,. ; y, o,.



  '. <'...', I \, I \ xt; i.l "" 'iI .. \' i. \ '\ 0' \, '\ \,. ';, psxaormldib, dr .. *.:, .... y, ....->, tt t' ;, '' - '. , ':,' \. î "\, t, '(1t.jliIt \ ,, \ ,,>' \ - '.'; '\". \ oblorby rate der dethyv3as h =:. = t "*: G, ss. ,,, x:} * aß, Todtic acid Aoid. M <tiqu <.....,,., Gy ... iy ..., Rs .. r $ "'G.'u 'i.r' '4..W,' '%' r: ... "v..x.nf
 EMI22.2
 The reaction product * read of, ether. 5.8 g (85 μm - 2a3-dioùloxo-4-2- (di.méth, laanom6trx'b '' - '. Oetic80 in the form of a * ... t1n. 114.b .....) are obtained. ,. \ ¯.,; D.¯,;., Raorietallisatians in a mixture of d ..; a: :: î: 1, '. T :::' produces melts at 165-167'0., M ,, wv ,,,; l ,, - *. #, -t '::; wH. calculation for 01il'Ox,' "'' b \, ¯1'H ..- i",: V \ ¯; ' : \ '- 1.'!:.) "- /": '-' t:. \ ''. 'J. That. 46,83 J6f H 5x t | 01 27 <65w -. << - .. ......, .., tk,, ia''i.! i "t2? v #" 4-é; '' ssi% 2.wi, x.qâq>.,. q.ty'i . '.



  Found 0 - 46.69 0; H a 5 # 31 and 01 'i9'Aa.,: .A ..;:,; .. - ;; '\ r'l \ C' -, \\\ "," '\ "i :."; 1:' "'-;': 'd, \ 0 ;, j;,'; ';: ., j 1 Preparation of ao; l.4e 8 "'- 4f.0b10" "" "'. MWtr ........ .... '>' 1 'ti,': \ .-;,;, hi '\ \ 1; "," \', ',' \ lIb. "t¯; <'i.' -.:h,l;: '11. 11V71x 41 4ilcV 1 / fYe" 1li1'ii / qly Iht \\;' \ ft! i: '\ 1 \ en \' \ ; \ \\, '%:' 1, \ ,,;, ;;:; f ";:": ': 1, treated in the 114th 4' un..olut1ol \ lqu ... n "; d". 'O.n - ..,, II. sodium substantially of the dterity aaallrt 4Wt iH; '| Wl P toire If Phase Oj we obtain from Haaidi at 3 # dieiùUi # f4 l2 * <th, 1'neb \ ltY171) ph4noJ1ao'tiq \ 1. . ". 11, .U8 .., ''" u, .. onl '& 1- lisationa in a mixture of bensb. and a mowing white solid. 18, iy5 'Analyza calculated for 0 13 Il IÎ'204' # 0 - 51.51 es H a> 099% l 01. 23.39 's "' .'..... \ ': j,'. - i \," \ 1. '' ''. \ '' \. ;;, 'Found 0' 1,2 'f. , 8 ,. 4.18 el 01> 25.49: "::;

   H * - ';'. ::.: F: 'Preparation of a014. 2,3-diB thyl-4-U-tûyl n btttyîi) ï> h4-r n9XY!, OT $ ClU '.. ","' ',,' "'u"' \ H "'"; "" ,,,,: ", ', C' '1 t'et Preparation of acid 2,' - 'U..4tb7W .. \ iütl: Ptt .of.



  3 u ...: "', ##; - -"'. '.. ###' t * - ### ... '1. "', \, \.'" + \. t ...; ".: t; 'd ... \"'. "" The product does not prepare if "ct.'tâ., . & ntlr., If '.. \ ".. <; -...' .. f .." c .- \. '': .'-'.-.-.-. described * in the operating mode I, 1hu..1, n'.ÍU1t "the z. ¯. l ',:'. 'Ôij,! \ 1, -' "- \: '.:, v't." \,' - :! J; ":; $: 1't.'H", " :, '".;.,.'.; \ .... '' t".: ', - ..,.,. ,,'

 <Desc / Clms Page number 23>

 
 EMI23.1
  following ubwtanoee *
 EMI23.2
 2,3-Dim Acid ThylphenoMetique n-Butchloride11'11. ' . ; :::; <:?;:, ;;; ',,:, ::'}: 'I1't.' Coxbone disulfide '"/'" '## v' # '1. * 00. "Û.; V.! Powdered aluminum chloride #' / - #";. 2l7
 EMI23.3
 We obtain 0 ', 7 & (67) of p1'Odut1): ri1..pr8 "reor18talli8ation in a mixture of benzae'.t4eo701oh, xan.} Gives acid 2, 3dimdthyl-4àutyyZphneaéiqe ,,, 1.'.



  ; a7-e8'o. '¯ ¯ # ;. v.;, v "# '; #.



  Analysis oaloulé for 14Hl, 041 ":. T ',;" "::::" ";:, ;;:, \,;' :; ", o. 67 18 "J H. 7 25" '\\' \ "<: '' ',' '' '' '' '\' ',"' '' '' '' OPEN 0. 67 74 "JH .7 27 9. .. ', 0 a ^,., A r ... -; ïrouvét 67.74 $ 7.27. #' # .11, V ':'; {'". ' the phase Bj Pr arat3on- of hydrochloride of 1. ' aoià, dt $ thYl.



  . B <l! Rl!? Di éthyi rninQthvl) t.yyvi7T) hénoxvaoétiqu t,
 EMI23.4
 This Mannich count does not prepare for a weakening of the deorlated aanlere in the operating mode ph * $ *, 3 utïlïaat Uµ oubstanose iuivaftteti '': - <# #
 EMI23.5
 Acid tl5-dimé'ttiy3.-4-Vuty * jrlpWnox3r Béti4tt JU'ato = a144hf4e '1 | 4 # ohlot? Hydr & t <48 4: 1.ldth11am1nt l /' 5lez Acetic acid gl & 01 & 1 - .. ##. 0.5
 EMI23.6
 The homogeneous and riacous mixture obtained ..1 ..: '' '' '' 4th procedure described in Ei-deaaua is dissolved in ethyl O .i1 "oo, filtered and precipitated at eo 150 ml of ether. The product of this reoriata 7.11aé .dna a mixture of ethyl alcohol and ether, filtered and heated under vacuum in phosphorus pentoxide.



  (This gives 11.8 1 (90Í ') of ohlor1Íy: dratê "At3J: ao: 1d.



  2,3-dimethyl-4-Z "2- (dimethylaminoethyl) butyl; J *" tick, gas. 176.5-160.0, (oorr.),:. Analysis calculated for 0.26 O1N0: 4, ± -: v,,;: 0 59.58 tfi H - 7.62 6 i 407. â ,, adM b ^.



  ; ïrouvét 0 - 59.92 Jf | H - -: 7.35 3! N - 3w8T. : ,, '' '....' ... - '..' .. ..t u ........: L '.' Mr .. '...-.- .. t .r,'

 <Desc / Clms Page number 24>

 
 EMI24.1
 h arwa ar 'drdi' - t #, ...



  "# '# qr'9u. \ n' ..,", h n1r * j 1, 'i'} \\ M "I 'i'> # ..,>:, \ 1, '" .. # # .. '. ; .. t '.', H4 ...-'.- '.... \; f ".



  0 <product M '.'JUt' "AaJ.2 ..... ',." i. , 1IaAi '";;' \ 1. \ dtforitt Canl 2., 104. op4, .. tol.,.%." "';, QtH'4, J.'i1;' 8J1t .., 1 1 du .1I # iI II t ^! He ^ fll T'R- .s: a, 'C'., "".,. ' üil la3s '#it' 801'1, '& 1111'., lu.S.tU '. "Jt .....;" OIIà1:' 4 ''. "¯1.



   lo1ob.J & J1..0ft a "tiü, ''": t, l (tr.iilrltltt) phdtl0 ', lbilt ;. =. "'..' i (** #> Aftidarit éfclouH for% Hie64 * - tve.l. <f, o. 68.68 JH. {.9â,. hole." 0 "68.46 jt | H * # 7 * 24 * ..- ## # * # '## vn'l' \ ² n, * w, uW \ n..v rtt ¯ ^ .rt 1 .. .w ^ a, y A.id. 2-dhl..lid.tia.



  Phm Ai t '"para t10n dâ üïb' j" ',' '"', f'ttt ',' 'mM ### - ,.;.; - ##."; - '! An aI, su, g of 8t3 "4ioM.9Mâai <3 << <3 telt $ d,, 'b18U1t \ u'e 4. etrbont (3µe 111) t 4.on: 8H;.:" "" 1) \ l ".1 1731 ($ 0.17 I, 0.6801,)., 1..1", .., ¯: "11oSt. & nJ11" wax., ".10 du oh101 '\ u.-' d'aluainiua tn poadrt (40 e, 0,9 sees), during '81nUtf., all' as1tü,; "t,." 'I ......, acts * pta-' j ,, "'\ '. \ # # #' '', "1 l: ';" , dant 6 hours .., the tepure 'abiât' '"ra, i <,,. au rtpot à teJlp4ra1iun MblanK' Qq, 111t". "'. rr # 2r $ 9 zo4aotionnel..t heated 111 citing at bala marit at ".0, 'jnequ'à ot qUI 1 <d4gM <nt d'b14roa'n.,. W: ori'o, .. e (1 il.' Hour), after which it was chilled jâsqu sT, pràtuü aabiaatt ":" ",:, ¯: rl'Io4 ,,; '' 'ir ,,' '' '' ': \\' \; ', e. And trait (, daru 4th. Con41t1onl 4NÎ \.'. o: 'I' la) O \ l4rt 4i ehlorurt a1 \ U11n1W1 (4, ao3r, ptfldJtt * \ 9 iattttt, all #a 8I ± ';

  of. 1 ".4lanct tMt then dUutf * dtsyi mtbaia laughs at 55 6, ta â i * iati 9liLl '1. 1I.1!:, :: j' 1 9M: good * tt .11 & ü11 'all ,,," i' . r44 \ i1 "', .'..., .. iùl 4q.u'.tl., 4'htptant ttt ttt added m f..i.4th'J, t': âî ± .Ij,"., 'tA \ & ... a3.o ,. oU oTf4 au bain dt ". ,,,,, 'ÂIct \ Ut.1 ..'" J'fur. "Aprit 1'I'toi.4 $ .., .. on,: u, u .. # tr, .irbtr, the kyts

 <Desc / Clms Page number 25>

 
 EMI25.1
 is and the residue is added to a VV ice cream. :

   (450 g and oonotatted ehloshydriiue acid (45 al). & Obtained * and extracted $ me * 'from the' '<w.ê'4w <tt' '- from anhydrous sodlua and id4monde from "ïe4t $ n' ion 44S takes 1 & remaining material you '7, "I'.", "i! 1 uni solutî0n aquiusi at 5 jf d * hyd xydi 4haarde under reflux for 1 end # $ then cool $ t # artïalte rorea dt l ' ether, for 6.imi, lthfi3,, e inaolutlated. the Ifôlution has <you ut * clear and Midified rr8 of hydrochloric oide ceae <ntr <! and the oil obtained is extracted * soon your solution of etheria is edahis on sulphate dw todÏut <'<adM and the ether is again added all pressure reau.; ::. distillation of the residual oil, we obtain 3.4 $ s (44 70 of the product as a liquid, Pols 140- 142, at 0.5 bo of pressure After 31 reai ,, and:

  , ie3rs in,! ht, .4'eltent of 2.ethy. -e '' wàiahloro. -, ydrarbïrrpot under female white needle P.?. 65-86 0, '-, JLnalisrst calculated for C $ .0,'. '- # - z.1 0 - 35.19 tt H - 5.40 Jt | 01 - 27.15 *; found 0 '- 55.21% H 5964 Os 01 - 26. ,, 98. ft, '' 'z Phase Preparatîbn deacide, 2,3-dihlùi'4-t <taylbutyyl) - dno3 (: <that ..., ........, ..



  A solution of sodium ir5 (i'1.als) in absolute ethanol (300 ml) is processed first; 2-ettrl-2 ', 3'-dichl: aro-4'-hyàraxyburrrhinane mec; 6x., 0.1 mle), PU; ai with ethyl bromoacetate 2OpO4 gp 0912 mole)
 EMI25.2
 and the clear solution obtained is heated under reflux, with stirring, for 2 hours. A solution is then added
 EMI25.3
 aaueuee with 5% of hydroxide of potaoaïuâ (1-1-'92 'J'a aele) and one eentinue tt obautter teue retlt * t while shaking, hanging

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 EMI26.1
 hour yet.

   The alcohol is removed by distillation at 1 atmospheric pressure and the stirring aqueous residue ## * medium with Oongo red paper, by addition A * 14 flUQrhjrdrtv: eaetat * e \ II ## '##> * # an oil which and Mlidlfii r cooling juiqu'à tortperaturs tābi # Att '"Colti * ïi * tt fixed with aoyta 4'ttUtï. the extract dtherd, tt of iulfat 4th sodiux ar and tht ## * fiimii * tW # * #' # reduced preooîon, We thus obtain .r9 g (100 J> d 14t 'rw6ldihlaro "t" tYbiitrhnorrrlfiiii i * ô ** i of a eoUd. ttiM, M. 1M-139 * 0, Va 1l'â,' it # d in a mixture of benzine and doattt 8Ôi? SK oyolcherant (90 ?? of the product in the form of splitting needle at 144 5 *
 EMI26.2
 145.5 * 0.
 EMI26.3
 



  Analysis calculated for Q, 4.6''4 0 # 52.68 el E at 5905 CI 2. Srouvét 0 - 52075 01 H - m 5900 Cl - 22, (% phaae0 <Preparation decides, -dahlata4'1A: ethylbutyryphénoxyaç tiaua T This product does not appreciably prepare dir the '' * Ïe b ri 44- erite in the operating code II, Phase This in utility lut reagents euivana! './-' ';' -: '' ':' \;.:. '.' ''
 EMI26.4
 Aid 2r, -diohloro-4- (2-4th11- Ou0603 butlrylphénoxyaodt1Q.ue 19,26g, 0, OO, .. o1.:c: Bromine 9.64 99 O.060 ',. OJ.' :: "Acid acetic glacial 530 garlic
 EMI26.5
 We obtain 2,, 71 (99 ,,) of ao148 2, '- 41oh1oro "" .. (;' b; âO..t. Ethylbutlryl) ph6noXJaoôtiQue BOU 'the atom of \ LI1.Dolta.'1 .no, IJ



  151,5-152, '. 0 ....' ;;: 'Une rtor1ata11i8ation dans du \}'. 4 "I produce us white needle tome # '1.'. 'Summer" ..iï. '. (I.



  AA & 111 'oa1.ouJ, 4: for 14Hl, BrOla04'.



  . 41.84. 1. '. 10. 01 17osi ;; / hole. "9 41." "1 1. 4100" 1 01. '1 * #:

 <Desc / Clms Page number 27>

 
 EMI27.1
 Phase D: Preparation of 2,3-do.ox-, e.,. A. butyryl) phenoxyacetic.



   Bromoketone prepared as
 EMI27.2
 .....-. ## -. # ..... # - .. ## .., - .. î ..... 0.05 mol) is dissolved in dimethyliformaBide (140 ni) and anhydrous lithium chloride (6.36 g, 0.15 mol) is added. The mixture is heated in a mapeup bath, stirring
 EMI27.3
 from tempo to other $ pendit'2 houxfj 111., r, r'9.w iaaxrtrad:

   and vertid in tm liter of water trol and the ma not separates is collected little? filtration, washed with 500 ml of water and dissolved in dilute sodium bicarbonate solution
The solution is stirred with Dois Norite charcoal, filtered to separate the solid and acidified. The solid which separates is recrystallized from a mixture of benzene and cyolohexane to give 14.52 g, (92%) d 'acid 2,

  3-
 EMI27.4
 dichloro-4- (2-ethylidenebutjiryl) phenoxyaQéti (iue bous tùvmo - 'white needles, PF 124-125.5'0. A second recrystallization from the same mixture of solvents does not change the melting point. calculated for C14H14Cl2O4:
 EMI27.5
 0 to 53902 e; H - 4 # 45 63 01 ai 22036 Find 0 - 53.28 e; H '. 4.43 93 01 - 22.34%
The following examples describe the preparation of the novel compounds according to the present invention.



   Example 1 illustrates the reaction of a mercaptan and
 EMI27.6
 of an e-methyleneacylphënoxyaoétique acid in 11, ebaenoe, dlun solvent.



   EXAMPLE 1.
 EMI27.7
 



  Acid: .oiloroT4-, 2- (ieoprapyltliometr, yr,%; ## ;. '. Phenoxyaoetic 3-ohloro-4- (2-Béthjrlèntbutyryl) phenoxyacdtic acid obtained in procedure 1 (263 g, ; 01 drown) with iaopropyl aeroaptan (o,? S g 0.01 silk),

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 EMI28.1
 The mixture is heated to 80-9000 under reflux. Aoaust. volatility of Moroaptant additional amounts 480i .. "it is added $ to make 'wrong that" an adequate amount of aeroaptan is provided' .. n1ie 1r.na o ',,! :: a :.': 2 .. 'r'ao1iion After forming a mixture r'.dt10Mel 01.: ,,; mixture * and still heated for 5 minutes then the excess of aercaptan is evaporated and the residue is adm1. at. "; '' t <1 \ d: 1, i" .n'01 "that it solidifies * After crystallization of the xttièrt eoli from in a, a6xange lt2 of bOfu ne. 't (1'h .year..

   O'o1t11en'C 2925 t (48 3 of 3-aïxarn - 4 - iidpp.t, hrxjixut ryx ,,% yà6uaz, ynodtique F '. ?? -? 9'a.' 'F Analysis calculated for 16H2101048. At 55973 e; B. 6.14 ". 01 ..] '0.2" Found 0 - 55,? 8 if' 5.73 x. '09 l.' -. ":.



  The following example illustrates the reaction of an atreap- tun and an acid in sol- is gold'8LQiêu ..



  "sm & m i. #";: ;; -: / 'Acid -ohlor, "ittcr", bur "b" & o.ie ............. # ....... ..



  Se l1 obxa $ rtti: 'crqrài tic acid (4.03 go 0.015 mole) (operating stage 2) .. :: e 1 "' hrl, rrrrptu (12.4 go 0.2 roof) are dissolved 4w 4. ' it'tb .....



  (15 st the mouth container containing the milk is * if at rest at room temperature * for 46 hours.
 EMI28.2
 volatiles are evaporated at room temperature and
 EMI28.3
 the white solid remains * weighs 4.4 ', (1 ") and has a melting point of 86-89 * 0 Several reor18t; a3, U.8.atlon,. of this material in a mixture of benzene xt of cyelohexane gives 3ahxnro-4-2- (ithxztétt.buy, 'â ,, ..' "I phenoxytioetic acid, Po ™, 68-9000 (oort.).

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 EMI29.1
 



  Analysis calculated for 015ni9olo4si a. 54.6 ", B. 5.79", i,. 'I "'! / ':;' 'i;') '"' Foundi 0 - 54.94 | H- H '.'SË' * "#; The example illû8tr.! 1'tt "I 'of a -mtSthyleneaoyllJhenoxyao6tic acid in aqueous solution *
 EMI29.2
 EXAMPLE
 EMI29.3
 Acid 3-ohloro-2- (o-oapboxy.ph <RyMLo !!! '<: hyl) btvrvl 7-phenoxyaoétioufl # -:' l '\' :: ';:.': | -; '': - .-.- j; :: /. '. :.



  3-Ohloro-4- (2-Bthyl * nebutyryl) phenoxyaoetic acid prepared as described in procedure 1, (2.68 g, 0.01 mol) is put in 6unèio: 8 \ rQl \, ¯ \ ,, j '; ", and *;; a quantity 8ut't'iBanted' a;: 9, tt, \ ITIMt'tt, f \ tr'fonat
 EMI29.4
 sodium is added to dissolve the aforementioned acid.
 EMI29.5
 



  In another container, we put a (0.1 mol) in euepenoionde, Q ..,. ", L! ,, \: ': hI:' 1al1n1 ,; the solution by adding a solution to .10 J {sodium bicarbonate. The # solution $ are mixed and maintained at 25M 30'0 for 4 purses # By aoid1r.1.oaton & "', 0 of hydrochloric acid a precipitate of a solid substance is obtained. which, after r $ eri <tallieati9R-4ma 'a "J." "Í,., t.lk4'OO, 110p7: opyl: 1.q, ul' and 4'lau, dOM 'l ;. c ,. "olâ" '' fôro4.CI. '; "'; 'U (o-oaïbophenylthioaethyl) utypyle *: 172¯173 5 * 0 # - ## - # - # # ..' v.î - \" - - ## k *. '. v Analysis calculated for 020H190106S | ... Vl, ...



  0 56.80 f6f H "4." ", 01!. ',. $' '', li \ .." h -.:\'.- Found 0 III 56.99 ", H 4.75 îl 01 - 8.1 t *> * # '- L 'following example 111uetÎ'e ï & "6" tfÓii'â'tunJl.roap ,, {I' ï tan amphotb-e ..,. and d 'unao4e "-m4 + iJ! lP.Xlcdtique,' '7'" EtEMPIS '.' V l | " XAMPLE 3-ohloro-4 - / '2- (2-amino-2-carb0jcyé'6tyl' <: hiomethyl) 'butYX'Yl 7t1hé'noxyaoéti <read.' --- '. <w ...



  By replacing the acid 'thiÔISt! Li! TÓ: t1'tt'! 'Èmplo1tt in Example 3 by an amount of equim! É, Cu, lo.ire \' aIP'Oblorh1drat.
 EMI29.6
 of cysteine and operating substantially as described,

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 EMI30.1
 in example 3 we get tu # d, t # .., &T; gum, By & oid1f10. t10n with 4t 1 f a014e. cbI. $; Df .. ', Ji;': ':
 EMI30.2
 : precipitate is dissolved by addition a
 EMI30.3
 , '; value of balance and water then have 41iadn ",' 'pales: ltPtit1UltS.'OlI.



  :,;: r.e d 114u obtained is treated ho 1. & 14,, 4 'a1.Qo1: iXu.: 1 * I. ± 11; & ftt the insoluble sodium chloride e. ri # pari 'p "'" "..1e mloooliQuf filter is concentrated By a" t.'OIt, .. tU'1- ,, 1>.,. lu, we obtained 393 a "e ohlor1 \ 1drat. ' 4.1 '.. ôà': '..' 01 \%. "';,", - (2-mino-2-orbatriGkylthioam # thy.) But' ...... 1 "- \\" '- "'\' \" ":" 'V \\ "'" 'a. Separating you form a * pou4tt.Uoo10f.;., X!. :) r9,! ::. 4 1netinotnent between 1.0wt? .. n ..ttn: ". Ol '\ ttt3 :.'. '' '' aloool and achitone and oet .01ut.ll.4BJ!,:;." 1 "'' '", d .. '' 'ô lea .-, Ilalcool Iladétoiàe have solubledop and' ::. ",.,;,:, '; .. :: ;;,>"': \: ,, ::; ,, ,. \, baste "liai. ineoluble in water; ,. ^. a .: q .., HS ,,>. <lr. '.



  '.;. ":;>;" "; '\ t \.",' I.,: J,; .. t., 't ..:., :: ":; - ¯!' I '.-,, \ ". ', "" "" "' 1. '> ;,'",;, \ ,; Ü \ .- ,. ''.



  : Analysis calculated for 1020 Cino 6: "'::: \: {;"' "":. ::,:, ..: 0a 45.07! H. - 4 # 96 ". Ql- 16.69 16:. '' '1, .." ,,, 8' '' '' '' ';' :: '' :: <"'- ::;:' \ ::" 'i:; :::' -: r ':',;: .- ::; ,, 7.52 ".". ",,,;, li, ...,;.,." ';>, M "" ;;. ". :: ,,: c :: # ... 8m?, 52 * - ##" ':; # r4:. * j: 3.r ". '.' ##, '. rl) u ,," 0 4.29 7i "" 5.28 Jf? 01 It 1.95l t 7 v, .., ¯? ##. # ,.: 1 .hI 11 ...,: "':'. #! ' ;: t ..pua. '.



  Example 0illustrates II.T.PlT! 1M 41 .9 * t 'tuff .... 0 a .tâtrinü helper; t¯,. # mms * '#. a, la, ^ .., .., 011 .., ..1 'hU,. , .... Ó ...... t, .. ijIi4WtJ "" Cn net do lttiâîdt J- feAôJP6 4- (i MthyltiW ri) * -, ph'M'O '; 1qU'. prepared as 4 ..! 1 '4wl ".dl:;. oi ,. I; (2,6Ô 5 O. 4talk d'l !! dr. u 1 01 iÎ'1. d" l1 in question by addition of tuns quantity druu ru tlon 10 of bicarbonate 4t .o4j.WI Cft tU'J'QJ. '' Ooè.t 'slow hydrogen l \ 1ltut' dana 1 & "oiu'1on: ',' IIi, '.' , ': Ut.



  , .- "-: ',"' L..41 & 111 '* and then acidified to 1 t ü4t. and, .. o14 "(fO¯1'q \\, 't', ',, '10 -' i" \;, ',' J "" '' "'' 't \" "' .. ',:, -, C',, ',; "- ,,,,": and the oily precipitate which 1.' forae ae .ol'1âill., ¯jêpô .;

 <Desc / Clms Page number 31>

 
 EMI31.1
 i, a *! ** # is alOt1 ao1dU1i ''; ' a1'4e '... Qt: 9 ,,', ':;' ^ and the oily precipitate 4 "" - ", solidifies on a *, on standing ... binds C2 sulfide. (2" Chl0ro .. 'oarbodtb. +} i: ± ::., -is crystallized by dissolution in 'of 1.'. td ': Î3.' ';,:;: r:;.



  . hot and precipitation by slow addition of IIcMSb. * # oom- poe 'has no end point:!. t ', m1.', e, :: QQtiPC8 '., -.Á, :::,' be the O-144eo .., ', "'!" "',, \: ,, \, 1 , \. (,.! \. ,, \ :, l, w "" "i, ';', '..' Analysis calculated for 0 26 26 ci 2 0 8 and # #. î ;;:.: :. \, ./ 0 - 54.65 "t 11. 4t94 e; 01 - Il.

   Found 0.? 55.07! <! S-4.93% r.OI: '.' The following examples 4of: 1vent> 1 'I. ""' Ol!:,. 'R'n;.,' Other new compounds orant- 1 invent Ion
 EMI31.2
 EXAMPLE 6. '' '' '"--''''-" "' '' '' '1.4-b; SC2- (2-ohlo" 0-4¯0UbOXO'l ".' '' '' ',.' .ty1, ',' -, '::;,':; Zl By adding th1osaliay'QliqUê aoide, '; t.yda.n8' example 3, by half of the qut1 t4: q \ Q. '+. 1ede'; '"1,4-butaned: 1.th101 (0.61 9) and enas: Lte.ntl *: XI1éJ..4té1'o-' bat for 1 hourUrOi 10 m.:t'o"plIAhu:l,l.ûxl'.pU.tt"pa4\'\':Ll .. unt m ± ** t * measure quien: L 'aO \\; 8' '& q ",:" W; OJo.4. Thyl b ne lâutyryl) phdno gyaci dl îqtàê% # aélâng ftoti w X is enlu: l, 1 ;, ao1d: U ': i.' ..VIO 4. ita 0 ide Qh10Îbv4iS. <1U.;> '1 Xfc # * # tlér. moth which and separates is 'f'; a13.: L "14..A '.; \ 4" "'" "OM, -;: d1t.

   We get Ill s of if4.Uir8-U- - * - - X-ybeancy) butylthio.7butant CtUi.'dtScom li..1o.Q.ti..on 18 heats to about 118-122'0. .- '' "'.' '-' r ..: ':.' . Anal ". calculated forO, ott, 601aO, Ss8. 'j "' '' ../ ''.



  0 '4.62 el R 5 # eO es 01'. lotie V.>:;. found * 0 - 94.04 li 5 # 26 ", .01. 10. $ &

 <Desc / Clms Page number 32>

 
 EMI32.1
 Ble2- (2''di9M, o <403qr- bflntoyl) ttttn <¯7t ¯ sulfide. # ¯; mfejft # By replacing the acid ph <no.) cy & eti <j.ua <A * ne example 5 by a quantity * é * qia14culjii: NnPt.oi4ji a ', 3-Ai <' olalaro - :( it ' ta;, bautyryl) poaatâ $ r'tvr <M9ft..f1 111) and by sensing the fr 44 / â raa? wp 5 we obtain with a retdoxent of $ 19.9 tu afwftftn b, 3-di3ûvra -orbntbobas' xs, i, i 146 * 0 Analysis ealouil for 026112601 4083t tel .. 48 # 76t Un $ 4.09 1 01 * bzz ïrcuv << 0 "49.15 Se 3 <$ 1 Cl # 2104 $ Ohlofhydp & dw i * oi4 t% * + tofàte! te ±, replacing lea * ldt 4, phdnoxyacdtique and Itacid tal ill yn <| i * 'm & Qtmtmê1 Example 50 by 4 # 0 quoatitte <iuu i4 <jul * t% *! * ## * # bzz dimittla: -t-itilbti3â:

  . "'IY and de chlothydratt de *% 4tgt art ta i4 l' MlMMMMt ': in the manner described * abat 18 noge 3 Cw t * t 1 r * at final is treated in the manner 1.r 4 <M < <a <4 gets chlothydratt from Xfaeidt <, 3 <rt-- no-2 arboxythylthioa <thylbut "", pdsot ', Acide 2- hlort 4., rari''a, yir.i'trZ., but.v3âl .7 phéneityatt. <. Tl6ttt, # ...- #. # 'Zn replacing Ilacidt h.tû.c; .r ampZa6 *** ± $ * V9X9Upl 3 by a ftuantîtî luiaol4ô laiJ? *, 2t2'-diohlo- ëthyl.maraptau at en aleat Éeatlbl ifet 1 'irr describes,

 <Desc / Clms Page number 33>

 
 EMI33.1
 : in Example 3, J-ohlorō4- / ¯2- (V 2-diohloroethylthionethyl) butyrylpMaoxyaoetique acid is obtained. ffXHMHJg 10 ..:. 2- (2-Amino-2 -oarboxyethylthio) -3- (2.3-diohloro-4-cMboxyK <thoxyeyl) oQRtane hydrochloride.



  Par reaction of eticlnul, acsr quantities of oytein hydrochloride and rd: h.tfl. (2-ethy, i ddnebutyry.) Phdnaxyaaë, us (operating procedure Y} substantially in the Dorite manner due to example 4 on obtains chlorby- drate of. (2: aia: orrbaxythylthio) p: dozlocs ctrboKh9xyb9Moyl) '' pentMte ..- Add product of glutûthione and 2,3-dimé'thyl¯4 '- (2-pgtîtvlfeneb .utyryl) phjj3īoxyaoétlgweK By reaction of quantities of water-oleum and ohlerhy. dra-) K of glutatliione and diacid, .d3mût ..-: :(: mthlue. butyryl) pîienoxy ct5ti (iut (operative process IV) substantially in the manner described in Example 4, one obtains the product of addltioa se glatMhioNe and acid, .i.mdhl-4- (2-ni- 'tRs & e-btcrrylpMaoxyacetiKe.



  .r, txerr bulls composed euiYaat the present invention prepared * eflsiblesieïit p # * the same process as described in the examples * P24di4etild was identified in the following table. The z * dt aPritr Folded for the of shsq% e cûo $ o b6 edi identified in * the array * -, <% * ± # <& cei '' '' 'ttaa rtt.d. ra3cte ".
 EMI33.2
 

 <Desc / Clms Page number 34>

 
 EMI34.1
 and Mroiaptan, R-SH, employed oonno rtfaot1tJ paux p4P: ':' .., the new produced.
 EMI34.2
 the radicals R2, R, X and Y contained in lucid acylphenoxya-
 EMI34.3
 oetic and the aercaptan Used Co = * ré'âotif # # ubiliteût. '#:

  # in the products formed and are indicated in the columns
 EMI34.4
 2-5 of the table, the proportlons% clairets leu adtt * faction and the d3aoaan mode of each product-are bzz blaawnt Ife mlmoa than in the example in which He el fitdt j têrenou in the table * "*. ::" - v , \.

 <Desc / Clms Page number 35>

 
 EMI35.1
 



  0 n2 -0-0- -o-CH2000H + R-Su X2 - # - C- -0-CErcooR CH2 \ # / "-sR \ = zij Process P 8 4 DUI l 'l 11 .A, of preparation Ren- * 9 to LYS ration ofè H? Ex descrip tion PP Formula n. R2 7 YR es. N oc 2 = irl ue CH cl 2 5 CH CCIi2CH2- 65 80-81.5 C16g21C1f? 4S calculated 55r73 6914 10.28 ..



  25 willi3 16-21 * found> 5sS5 6.14 10.11 13 c2H- ci H CH2 = cHCH2 1 52 73.5-75 16H1gC104S calculated 56vO5 5959 10.34 found 56.19 5962 10.52 14 C2H ,, - Cl 2 (CH2) 3-C- 1 34 108-110 Cl 2 H23C104S calcd 56.89 6946 .9.88 .2Tf 2'3 17-23 found 57936 6931 9s74 15 C2H, - Cl H 1H \ - 1 75 67 -69 C1gR25C104S calcd 59 $ 28 6.956 9.21 16 C-} i) Cl 11 O-cn2 1 80 69-71 C20H21. CJ. Calculated 4S 61.22 5.38 9.03 # '-. found 60.99 S, 58 9.20 17 0- C1 11 0- 1 63 78-81 CZgHIgcIQ4S calculation '6., 23 5.05 9,' 6 Seen / found 603.03 5.02 9.60 18 C2H - ci 11 H020- (CH2) 2- 1 72 Ca. 96 C16H, 9 cioo calculated 51.27 5, n 19 46 16T.9 tro1n'é 5lel2 5904 9: 3 19 C2H- ci 11 CE300- 1 52 86- 87 7c.n 5S calculated 52.25r 4997 -101.2 -bro # d 52s, 41 5.09 10950 20 3 Ol -Ct- 37 "122-124 C208198 mleulê 5g'ï 4.71 8,? L ¯ ' '..::,;{ ,:AT;.

   Z '. - #, .... found 59, rO5 4962 8, g4 = 4> S

 <Desc / Clms Page number 36>

 
 EMI36.1
 21 O5- ci a B02C- # Z- 1 eny. 75 CH, -C10 <; S calculated 49.95 4975 9983 "27 157 found 49.76 4974 gugt 22 C..1L- CI E BO-% OEa- 1 calculated syrup - # # 2.5 -2 # 2 found - 23 C- en E CE020-elj '1 solid calculated - glassy found - 24 EC, CI a 1t 2- 1 enro, 102 C41! 5Cl06S calculated 48.34 4964 10.02 found 48.5a 4.82 10..08 25 C2757 ci Cl (CE315-c- 1631.103 Cl-rH22Cl204S calculated 5Y.90 5 * 64 '1-IE22Cl2 found 52.09 5.73 26 C2e- el eJ.

   CH2. 1 50 syrup calculated - found 27 C.J1s- ci ci #, CO- 1 66 98-102 C15H16C120SS calculated 47.50 4.25 18.70 O found 48.03 4.19 13.50 28 CJS-- el Cl 1 V-G & - 1 33 syrup calculated - - - '"" "found 29 Ch- Cl ci / s \ - 1 86 114-115 gB24oCJ.2048 calculated 54.42 5r7T 16 * $ l - 1S2 * found 54.78 5.9 * 16.9S cs OE3 hole "54u78 5994 16 * 96 30 C25 ci H 1i02 cm, 4 33 152-153 CJ251fC1 S calculated 52.34 5 # 70 3s, 05 SKe # Kj hole" 52.13 5. Tl '.09 31 CJL- OL K 1m2pCOCBCR2- 4 53 enTe l15 "2Ja, OCU, 45,1 5,10 11,5C 2' ek S.11Cl t =", 61 60> 1 1.0- "lEyvBOl B CL if MÊmim .... adrop ftâ <âJ '-.



  #terowwl # # # 33 C- C3. 01 BOJMSS- 4 73 UT. 118 rJIP- (LaJ.2I06 calculated 41.74 4 ..] 8 25roe .bic1 ie.fi8l "found 4Qt98 4.72 22r (6

 <Desc / Clms Page number 37>

 
 EMI37.1
 litant d0i which $ each of the botpoude tlysat the pti4a tent invention can be useful in ul ^ i3i, 'i3C Phare macogtique oemblubl in otllt described oi * d S80Ug or in a similar composition suitable for oral or parent4ral route and it t 'Cr de décril. * Re some processes, moreover well known in eujc <* a $ taee, to illustrate the preparation of ooiapoeitiont osut, ura
 EMI37.2
 
<tb> Capsule <SEP> filled <SEP> to <SEP> sec <SEP> containing <SEP> 50 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI37.3
 t ... l, 1 u3r'if:

  rrr.r 3-Ehloro-4 C 2- (2'-Amis? - '2-carboxydthylthioaé "thyl) butyryl acid hydrochloride <M / phenoxyaoéti <iue 50 zig
 EMI37.4
 
<tb> Lactose <SEP> '<SEP> 174 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP>. <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb> 225 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI37.5
 The hydrochloride of the acid -ch, r-1-, 2- -amino- 2..carboqréthylthiomethylbuirrrx ""% phdnoeod, sta is reduced to powder n 60 * Lactose is then passed through a n 60 wire and Stir into the powder. The ingredients are mixed for 10 minutes, after which the No. 2 dry gelatin capsules are filled.



     Similar dry-filled capsules can be prepared, replacing the hydrochloride with 5-chlorine- acid.
 EMI37.6
 4 - ((- ino-t-arborh, dmtryphoreaoâ H tick by any of the other new compounds according to the present inventions
 EMI37.7
 Sü3tJ '! 0. iJL't, -s.



  ? a solution would counteract ceopoiéi iuivaat the pr4sonte invention can advantageously and pay, in addition, both a sufficient quantity of pyrogen-free water to the lyophilized sodium salt of the desired product, which can be papaya by the following process:

 <Desc / Clms Page number 38>

 
 EMI38.1
 p iolutiena diitinctii â'ftslli t, $ - iiohim * 4 drtte de eyitéint (eeûeë $) were pedpardè & pu # '1 "40 so as to form 1 aiâr, tob3oa aaaticibylhradbyyxburbinr # uw o) where these molutions were prepared and trait4et under tso * 0 Mitt 'v - Salutloa j:

    compound A (1.03 g) is 8 "guspoulon 4" * 80 ml of an aqueous solution containing:
 EMI38.2
 Óth11l1ed acid deod1que salt: tasdn '"- tetraao6t: tque 0.5 tf | # 1ta.nn: 1tol. 2.0 f; p-hydroxyben * oate of proPl1. Ott nf p-hydroxybenMate of mth11. 1 thread
The pH is adjusted to a value of 7.0 with the aid of sodium hydroxide as the compound A dissolves.



   Solution II.



   Compound B is dissolved in pyrogen-free water (10 ml) and the pH is adjusted to 7.0 arec of sodium hydrogide.



   Solution III,
By mixing the two aforementioned solutions *, compound 0 is formed and dissolved rent this solution is placed
 EMI38.3
 in an appropriate rdeiptent *, consolit and 1I.li ..., so as to form the component 0 under all of a * powder mixed with the other agent $ which is added, to allow the preparation
 EMI38.4
 un..opo.1t1on lneectabl * app: optL4t, by a44i.ttn * '# u lm r, .pl &' & I1 'the eMpeee in the Nëâe, "" ,, 1 ...



  .40'1 '9i * ât00U * by a * c1 \ U "' it .. tU1'ù ,. ', 4 #, .. where 4 .. following domosed;

 <Desc / Clms Page number 39>

 
 EMI39.1
 \ 0 .., 1 .. ^ Ai * 4'v51 Tw'ry, 9. ^ Fy 1.- -, oU .. ls111 A1 1 \. ', T kTxts ..., 4e 7 ",, U" cx n ^, n, .xh; 5;.; - "" Sr ', rt; p ßß '' i ^ 1¯t, .y, t j.l .. 3. .A ....? "': 4, .w 1 t, .s, G.: ...... \,.," -,. 'z.'y, rw' ... 'yimos .S.ejt:', ... (Jltat ... 0% 1. 'and' #: ...; .., t: {. '; v. ,,:,.



  4, - Aid th1oao4t: 1qu, (1 <pH di ltaa3, uttÎjr''4 â,.: 'Au8t', 7,0 when \ 1t: 111., 41. "0:14, thioaorftiiiue, ## ¯ ;; ##. 'Cep and have epràs oomb1na180J1 d ... o1 \ tt:!. On. "U'., 3 .. ',.,. ::' ,:: '.; of the solution obtained III and set I '1.0). and by opting .ene1bly in the deorite way, the oompo.4. '. tvt.;. have: formed! .. 't. i1 ';' r \ ,; # "## '*; 1.- Acid 2, -diahloro-4-C2w (2-aarroxypnrah.thy9) .¯ butyryl' / phenoxyaoet: 1.that .. '# j:

    ".- ', 2.- Acid, 3-diahloro- ¯2- (2-aotylatniro-f..da,' r '., Th10mdthyl) butyryl. / ... phenoxyaoét1que.' , ,*".AT-,.,   , '; #:;, 3.- Adduct of glutathione and eôà :. 2 ,,: -, '. dlchloro4- (2..methylnebutyryx) phSnoxyaadtirua, 4.- Acid 2,3-dlehloro-4-Z "* 2- (aeétyltûiomethyl) ¯ '', ',' butyryl./phenoxyaoétiquet '.-; #; --¯ , '"An appropriate parenteral composition t'4Salem.nt
 EMI39.2
 Be prepared by the following process!
 EMI39.3
 A solution of 70 µl (50 µl) sorbitol and water
 EMI39.4
 pyrogen-free (20 ni) are mixed in a suitable container,
 EMI39.5
 Sodium oitrate (100 mg) and polyaorba-te 60 (100 ag, polyoxyetbylane sorbitan monooleate) are added and after
 EMI39.6
 dissolution of benzyl alcohol (900 mg) this dispersed in
 EMI39.7
 the solution.

   We put 2,3-d.aha.oro (at.uebt- tYl'71) phôn0X1 & o4t: 1 that (S $ 15 $) in ,, 'pen.1o 4. a 1 & n5' and the PH this adjusted at 1.0 steps * addition 4 '' 'O.U1 ±. 4tht4ro- xrd. 4th l sodium, d. m & n1.e form 3? 3. <t tel. ':' O41.1bl.



  4fao1te, 3-di.hloro-4 (2-meth, yenbutinar, On 4if.out .10. Hydrochloride 4.ov.t4a = lAt \, S, 03 |) in 4. apyiMgeRe water (6 al) wt the aeluttea eeae e t3.99 $ added ril'È16 '' while 'r1'l 1 & iiôluiien prepared,

 <Desc / Clms Page number 40>

 in the first place, so as to form salt of
 EMI40.1
 2, '- 4ioh1oro-4-2- (2-O'bllth10m'thTl) but1171 acid sodium.] pb4nox; yao, tick.



   Paranteral solutions of the other novel compounds according to the present invention can be prepared * by one and / or the other of the methods described above or by
 EMI40.2
 other communicating agents used to prepare oampositions for administration by vision by enterait.



   CLAIMS.

** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.

Claims (1)

1.- Procédé de préparation d'un composé de formule EMI40.3 EMI40.4 oaraot4r1.4 tn 6t q,\i' 04 fait \"&1. oo'f 4. IOZ'IIU1.. EMI40.5 EMI40.6 avou un mrcaptan, HSH, cf 1 tst un radio ! t.UÍl1 1n.t'r1.\U', alkylt intérieur substitué par un ou lu.'ra410&UX oho181e parmi les radicaux hydroxy, carboxy, C1W4r1'\lr)oarborql..! EMI40.7 (e) a amidothiocarbamoyle-g, am1no <t '1 -, o 3r' lit 1 de # EMI40.8 l'hydrogène ou un groupe carboxyle ,alk'nylt 11\:4).-18u1'. cycle* <Desc/Clms Page number 41> EMI41.1 i c; 1 1 I , (x2i . 1.- Process for preparing a compound of formula EMI40.3 EMI40.4 oaraot4r1.4 tn 6t q, \ i '04 done \ "& 1. oo'f 4. IOZ'IIU1 .. EMI40.5 EMI40.6 admit a mrcaptan, MSM, see 1 tst a radio! t.UÍl1 1n.t'r1. \ U ', interior alkylt substituted with one or lu.'ra410 & UX oho181e among the radicals hydroxy, carboxy, C1W4r1' \ lr) oarborql ..! EMI40.7 (e) a amidothiocarbamoyl-g, am1no <t '1 -, o 3r' bed 1 of # EMI40.8 hydrogen or a carboxyl group, alk'nylt 11 \: 4) .- 18u1 '. cycle* <Desc / Clms Page number 41> EMI41.1 i c; 1 1 I, (x2i. .. .... ra aa,kyle, et m .et un nombre entier de 1 à 5 ...,. - 0\, ": EMI41.2 X et m ont la cienif loation indiquée p"8 h.ut. Lkanorle inférieur, thïoalkanoyloi ou (.lryène(3,,euhâ.gi EMI41.3 l 1 R2 ! l ofi eet CH-OH-0 1,1 0 o est égal 0 ou et lea / \i-A-OH.-OX -.A.-OH2-0X : '-,¯, ' , ' ;{ H5 R '(,' .... E- EMI41.4 symbole. Il ait R2 9 R3 Ruz, R5 1 . 116 et X out 1'. 81p1:t1oa;1cI'1I Indiquées plus loin, nul ceigne 48' l th1dgn. du un rad10al EMI41.5 alkyle intérieur, alkyle Inférieur substitué pair =-troupe EMI41.6 e.m1nO. halogène ou un groupe 'trihaloua6thyle. '9' EMI41.7 (X3)m a1kf:Lth:J.o. .. .... ra aa, kyle, and m. and an integer from 1 to 5 ...,. - 0 \, ": EMI41.2 X and m have the cienif loation indicated p "8 h.ut. Lkanorle lower, thïoalkanoyloi or (.lryène (3,, euhâ.gi EMI41.3 l 1 R2! l ofi eet CH-OH-0 1.1 0 o is equal to 0 or and lea / \ iA-OH.-OX -.A.-OH2-0X: '-, ¯,', '; {H5 R' ( , '.... E- EMI41.4 symbol. It has R2 9 R3 Ruz, R5 1. 116 and X out 1 '. 81p1: t1oa; 1cI'1I Indicated below, null girdle 48 'l th1dgn. from a rad10al EMI41.5 inner alkyl, substituted lower alkyl pair = -group EMI41.6 e.m1nO. halogen or a trihaloethyl group. '9' EMI41.7 (X3) m a1kf: Lth: J.o. If ..Onll1\- ot1 i' d,.1p. de 1 ltht4foc'ne. <m EMI41.8 halogéne ou un radical alfcylt intérieur# ph6nylthio, pyrro11dino. p1pirid!no ou mor ol1Uo et EMI41.9 (%3) m 1 **'}j; - Ott X5 a la 014lutîoation ihdiquêê plus haut witt, ' - où X5 là eijiûttion indiquée plus haut, E2 . EMI41.10 désigne de l'hydrogène, un halogène ou un radical trihalomé. EMI41.11 thyle, hydroxy, a.ky7,e Inférieur, alkoxy inférieur, alkyltM.o inférieur alkyl inférieur, substitué par un groupe trihaloaé- EMI41.12 ( it?. If ..Onll1 \ - ot1 i 'd, .1p. of 1 ltht4foc'ne. <m EMI41.8 halogen or an interior alkyl radical # ph6nylthio, pyrro11dino. p1pirid! no or mor ol1Uo and EMI41.9 (% 3) m 1 ** '} j; - Ott X5 has the 014lutîoation ihdiquêê above witt, '- where X5 there eijûttion indicated above, E2. EMI41.10 denotes hydrogen, a halogen or a trihalomé radical. EMI41.11 thyl, hydroxy, a.ky7, e Lower, lower alkoxy, lower alkyltM.o lower alkyl, substituted with a trihalo-group EMI41.12 (it ?. )m 1 -1 1 1 - thyle, oarboxyla, alkylthio - o X5 et a ont la ei" EMI41.13 gn.f3oatian indiquée plus haut$ pyryolidijuo, pipérldino ou morpholino, eyoloallcyle, allqrlûycloalkyle et <Desc/Clms Page number 42> EMI42.1 Ô |- o& et m ont les significations 4u4î4u4t plus \--/ ' haut et /' ¯4-t od e et ci ont fon #ignifioâtioni indi- su V# / quées plus haut, R3, R4, R5 et R6 désignent de l'hydrogène* EMI42.2 un halogène ou un groupe trihalométhyle, alklle 1ntfrieul', alkoxy inférieur, earboxyalkoxy, hydre%1. ) m 1 -1 1 1 - thyle, oarboxyla, alkylthio - o X5 and a have the ei " EMI41.13 gn.f3oatian indicated above $ pyryolidijuo, pipérldino or morpholino, eyoloallcyle, allqrlûycloalkyle and <Desc / Clms Page number 42> EMI42.1 Ô | - o & and m have the meanings 4u4î4u4t plus \ - / 'high and /' ¯4-t od e and ci have fon # ignifioâtioni indicated above, R3, R4, R5 and R6 denote hydrogen * EMI42.2 a halogen or a trihalomethyl, alkyl 1 entfrieul ', lower alkoxy, earboxyalkoxy, hydra% 1 group. n1tl'O, a011JJ11no et les deux symboles R attachée 4 des atome* de carbone adjacente du noyau, benzdnique cyclique auxquels ils vont attachée, un noyau carboxyolique à 5 ou 6 chainons, A est de l'oxygène ou du soufre, X est un radical hydroxy, -OU ou N design* un métal alcalin ou alcaline-terreux ou un radical amine. alkexy, EMI42.3 ,R7 o R et H8 désignant de 1 'hydrogène au un :.41001 -X%Rb (e)x alkylt icêtiturs ô met '1.' . 111. 1 , ediquit plus haut; n1tl'O, a011JJ11no and the two R symbols attached to 4 of the adjacent carbon atoms of the ring, cyclic benzdnic to which they go attached, a 5 or 6 membered carboxyolic ring, A is oxygen or sulfur, X is a hydroxy radical, -OR or N design * an alkali or alkaline-earth metal or an amine radical. alkexy, EMI42.3 , R7 o R and H8 denoting from one hydrogen to one: .41001 -X% Rb (e) x alkylt icêtiturs ô met '1.' . 111. 1, ediquit above; ou bien R7 et R8 Pointât avec l'atone d'asots auquel EMI42.4 ils sont attaohdo un groupe hêtérooô11que, p,b11dtno. pipdo 1\9 ridino ou morpholino et -ttH-H-a9 ou B7 décigne de l'hydrogène ou un radical alkyle intérieur, 2,- Procédé suivant la revendication A, caractérisé en ce que le symbole! représente de l'oxygène et le symbole X représente un groupe -OH. or R7 and R8 Pointât with the asot atone to which EMI42.4 they are attaohdo a heterooid group, p, b11dtno. pipdo 1 \ 9 ridino or morpholino and -ttH-H-a9 or B7 denotes hydrogen or an interior alkyl radical, 2, - Process according to claim A, characterized in that the symbol! represents oxygen and the symbol X represents an -OH group. 5.- Procédé de préparation d'un composé de formuler <Desc/Clms Page number 43> EMI43.1 caractérisé en ce qu'en fait réagir un composé de formule: EMI43.2 ave o un mercaptan, RSH, dans lequel R est un groupe 2-amino- 2-aarboxy-alkyle inférieur, alkyle inférieur, phényl- alkyle EMI43.3 7 inférieur et 2- (ga!3iiia'<-l '<>giutftffiyl)-'2"(W oarT3oxyBétiîyleerbamoyl)- e'tihy3e, X est un halogène ou un radical tri3.m ou alky- le inférieur at désigne d< l'hyârsgine, un haloakat 9U ua groupé tïihfllota<5thyle ou âlï3.< inféïiôufé 4#o rrocidé de préparation dfun attde -(lUtitlt.ué* ijhio) 5.- Process for preparing a compound to formulate <Desc / Clms Page number 43> EMI43.1 characterized in that in fact react a compound of formula: EMI43.2 ave o a mercaptan, RSH, in which R is 2-amino-2-aarboxy-lower alkyl, lower alkyl, phenyl-alkyl EMI43.3 7 lower and 2- (ga! 3iiia '<- l' <> giutftffiyl) - '2 "(W oarT3oxyBétiîyleerbamoyl) - e'tihy3e, X is a halogen or a tri3.m or lower alkyl radical at denotes d < hyârsgine, a haloakat 9U ua grouped tïihfllota <5thyle or âlï3. <inféïiôufé 4 # o rrocide of preparation dfun attde - (lUtitlt.ué * ijhio) àGylphno3tyac î'îiiìua ou d'un acide (tbia'6lia caractérisé en se qu'un mercaptan EMI43.4 est mis en réaction avec un acide (ealkylideneaeyl)phencxya oétique ou un acide (e'-alkylidneaoyl)phenylme]MaptOMëtique< 5, composée choisis dans la classe comprenant 1'aoide 0-(eubatitud-thio)acylphénoxyacétique et l'acide p-(5Ubstitué-thio)aoylphényltneroaptoaoétiq.ue, ainsi que leurs sels, esters et amides. àGylphno3tyac î'îiiìua or an acid (tbia'6lia characterized in that a mercaptan EMI43.4 is reacted with (ealkylideneaeyl) phencxya oetic acid or (e'-alkylidneaoyl) phenylm] MaptOMetic acid <5, a compound selected from the class consisting of ooid 0- (eubatitud-thio) acylphenoxyacetic acid and p- acid. (5Ubstitué-thio) aoylphenyltneroaptoaoétiq.ue, as well as their salts, esters and amides. 6.- Composes suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau phényle contient au moins 1 et pas plus de deux substituants du type halogène attaches dans les positions ortho et méta par rapport au radical acyle, <Desc/Clms Page number 44> EMI44.1 70. 6.- Compounds according to claim 1, characterized in that the phenyl ring contains at least 1 and not more than two substituents of the halogen type attached in the ortho and meta positions relative to the acyl radical, <Desc / Clms Page number 44> EMI44.1 70. Coapo) cuisant la retondiontion 1, ô&r otrfri*4 en ce que le noyau phényle Contient au moins un et pM p3.M de deux substituant alkyle Intérieur attachés dans IVs pelletions ortho et méta par rapport au radical acyle@ @ composés suivant la revendication 1, caractérisé EMI44.2 #Alot que le radical thiooub8tîtu4 provient doua ïùaptaft de armult ït-elî dans laquille il est l'un tttloaux ouvrant acide <d)cylne(infyi<ur))n*bonylph<no9tyMiq'a<'t acide alkyéto .tdit) hia.krx ) aarb,rrph#i alkyle Intérieur hydroxy alkyle inférieur, EMI44.3 oarboxy allcylt iairieurt X "- ataino alkyle iafdrieur, i" phényl alkyle inférieur, Coapo) curing the retondiontion 1, ô & r otrfri * 4 in that the phenyl ring contains at least one and pM p3.M of two interior alkyl substituents attached in IVs pelletions ortho and meta to the acyl radical @ @ compounds according to claim 1 , characterized EMI44.2 #Alot that the thiooub8tîtu4 radical comes doua ïùaptaft from armult ït-elî in the lacille it is one tttloaux opening acid <d) cylne (infyi <ur)) n * bonylph <no9tyMiq'a <'t acid alkyéto .tdit) hia .krx) aarb, rrph # i Interior alkyl hydroxy lower alkyl, EMI44.3 oarboxy allcylt iairieurt X "- ataino alkyl iafdrieur, i" phenyl lower alkyl, alkényle inférieur cycloalkyle Inférieur phényle earboxy phényle inférieur EMI44.4 allcanoyli inférieur ou beaBoyIw. lower alkenyl cycloalkyl Lower phenyl earboxy lower phenyl EMI44.4 lower allcanoyli or beaBoyIw. 9.- composés de formule EMI44.5 dans laquelle il est égal à 1 ou 2. <Desc/Clms Page number 45> 9.- compounds of formula EMI44.5 where it is equal to 1 or 2. <Desc / Clms Page number 45> 10.- Compose de formule! EMI45.1 dans laquelle n .et égal à 1 ou 2. 10.- Composed of formula! EMI45.1 in which n. and equal to 1 or 2. 11.- Composés de formule! EMI45.2 dane laquellen est égal à 1 ou 2. 11.- Compounds of formula! EMI45.2 dane laquellen is equal to 1 or 2. 12.- Composés de formule. EMI45.3 dans laquelle n est égal à 1 ou 2. EMI45.4 12.- Compounds of formula. EMI45.3 where n is equal to 1 or 2. EMI45.4 13.- Acide -ohloro.4-,-2.or'G,.açmot5rx.. th10mêth71.7butf:t71) phdnoxyaoétique.. : # ¯ 14.- Acide 3-diohloo4 ''"abr.na , ¯ . * .-.-' 4th11)th:LométhylJbutyryl's phénox&oét:f.qu8. -{' x .5' <Desc/Clms Page number 46> EMI46.1 15 # Acide 2,.d3métïrâ.AJ,?"2..aterhoçy <thyi)tbleaéthyl<I17butyïylJpWnojcyfto<tiautt :,>: , , . 13.- Acid -ohloro.4 -, - 2.or'G, .açmot5rx .. th10mêth71.7butf: t71) phdnoxyaoétique ..: # ¯ 14.- Acid 3-diohloo4 '' "abr.na, ¯. * .-.- '4th11) th: LomethylJbutyryl's phenox & oet: f.qu8. - {' x .5 ' <Desc / Clms Page number 46> EMI46.1 15 # Acid 2, .d3métïrâ.AJ,? "2..aterhoçy <thyi) tbleaethyl <I17butyïylJpWnojcyfto <tiautt:,>:,,. 16.- Composai de formule: EMI46.2 Il**. Compose de formule EMI46.3 EMI46.4 le.- Aoide .eh.ara.4w,"-(3oropy.h.oi#hCat bU1i1ra..7ph'noe.o6tiqUe. 16.- Compound of formula: EMI46.2 He**. Formula compound EMI46.3 EMI46.4 the.- Help .eh.ara.4w, "- (3oropy.h.oi # hCat bU1i1ra..7ph'noe.o6tiqUe. 19.- Produit d'addition do glutathione et d'un acide saâ,Cylidne-aoy7.)phnoxytaéicua, oet acide rlpon4an1 , la formule : EMI46.5 dans laquelle n est égal à 1 ou 2. 19.- Adduct of glutathione and an acid saa, Cylidne-aoy7.) Phnoxytaéicua, oet acid rlpon4an1, the formula: EMI46.5 where n is equal to 1 or 2. 20.- Produit d'addition de glutathione et d'un acide EMI46.6 (<<-alky11dène-aoyl)phénoXYBoétique, cet acide répondant à la formule: EMI46.7 <Desc/Clms Page number 47> EMI47.1 dans laquelle n eot égal à 1 ou 2. , ... : VOu-S # 21.-. Produit d'addition d9tonèW4< (<t-<tHcylideacyl ) ph<noxyac<tiqu$ tet oide répondant à-la '.formuler "% "" ''> # EMI47.2 EMI47.3 dane laquelle cet égal à , Qu 2 . v ; < 22. ¯ Produit d'addition de. 20.- Adduct of glutathione and an acid EMI46.6 (<< - alky11dene-aoyl) phenoXYBoétique, this acid corresponding to the formula: EMI46.7 <Desc / Clms Page number 47> EMI47.1 where n is equal to 1 or 2., ...: VOu-S # 21.-. Adduct d9tonèW4 <(<t- <tHcylideacyl) ph <noxyac <tiqu $ tet oide responding to the '. Formulate "%" "' '> # EMI47.2 EMI47.3 dane which this equal to, Qu 2. v; <22. ¯ Adduct of. Las- (aa:llyrZi,dneayZhnoqraoéique, acide. répondant à la ,± formules ' .'.#':##..# #' # ¯' ..-:\' KJ- ù EMI47.4 EMI47.5 dans laquelle est égal â, 1, ou 2: 23.- Produit d'addition de g7.uahiane v ' Ad. 3- : oh.loro--(2-méthylnebuyxylj,noayoétig,ue. ; . : 24.- Composée de formule ":''.::²f:,:.:!:!;t\{::':':'<:' EMI47.6 EMI47.7 dans lamelle n est égal à 1 ou 2. <Desc/Clms Page number 48> Las- (aa: llyrZi, dneayZhnoqraoéique, acid. Responding to the, ± formulas '.'. # ': ## .. # #' # ¯ '..-: \' KJ- ù EMI47.4 EMI47.5 wherein is equal to, 1, or 2: 23.- Add product of g7.uahiane v 'Ad. 3-: oh.loro - (2-methylnebuyxylj, noayoétig, ue.;.: 24.- Compound of formula ": ''. :: ²f:,:.:!:!; t \ {:: ':': '<:' EMI47.6 EMI47.7 in lamella n is equal to 1 or 2. <Desc / Clms Page number 48> 25.- Composés de formule EMI48.1 EMI48.2 dnae lamelle S est égal à 1 ou 2. ,..,; .. :.. y.,. - . 25.- Compounds of formula EMI48.1 EMI48.2 dnae lamella S is equal to 1 or 2., ..,; ..: .. y.,. -. 26.- Acide 3-ahloxo4--nythiaiir,rrl.. phénoxyacétique, 26.- Acid 3-ahloxo4 - nythiaiir, rrl .. phenoxyacetic,
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