DE1493842A1

DE1493842A1 - Verfahren zur Herstellung von die beta-Rezeptoren des Sympaticus hemmenden Verbindungen

Info

Publication number: DE1493842A1
Application number: DE19621493842
Authority: DE
Inventors: Mcloughlin Bernard Joseph
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1961-12-22
Filing date: 1962-12-21
Publication date: 1969-07-24
Also published as: BE626435A; GB990061A; CH428768A; NL287142A; CH434294A; US3253034A; CH428767A; FR3010M; CH427849A

Description

PATENTANWÄLTE

DR-INQ. H. FINCKE

DIPL-INQ. H. BOHR «, DEZ 1962

DIPL.-INQ. S. STAEQER ' ''

M 19 065 - at/po
Oase Iio„ Pf, 15 80»

Beschreibung

i.ur Patentanmeldung

dor Firma :.mporial Chemioal Industries Ltd., London

betreffend

"Yein'ahren zur Herstellung von die· ß-\ ezeptoren Av* Sympatieus hemmenden Verbindungei "

Prioritäten χ No. 46 055/61 - 22. Des ember 1961

und - 28* No"v amber 1962

alle Orossbritannien.

Die Erfindung betrifft die Herstellung vcn aromatischen Verhindungon, .-Insbesondere Benzolderivaten, nit wertvollen therapuutiaohen 3igenschaften» Beispielsweise blocken die Verbindungen die Aktivität, die man den /i -Rezeptoren des Sympaticue zuschreibt (ß-adrenergio blocking activity)

Bekanntlich hemmen bestimmte Bensolderivate, 3.B. l-(3,4-Dichlorphenole2~iaopropylaminoäthanol, die Aktivität der ß-Rezeptoren des Sympatious (ß-adrenergic blocking aktivity), jedoch haben sie den Haehteil, dnsa sie auch

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ale Sympaliconimetioa wirken und insbesondere den Herzmuskel anregen·

Sb wurde festgestellt, dasa verwandte BanzoLderivate,?.. B. l-(2-Chlor-4-«-methylphenyl)-2--isopropylarai.noäthanol, l-(2-0hlor~5~iaethylphenyl)-2~iBopropylaBinoäthanol und l-(2-Chlor«4-methylphenyl)-2-tert.-butyLamlno?ithanol, die ß-Rezeptoren des Sympaticus hemmen, jedoch keine sympatioomLiaatlsche^v Aktivität aufweisen und daher wertvolle therapeutische Mittel darstellen.

Somit stellt die Erfindung Benzolderivate dt r allgemei nen Formel

iW W

HOH-CH₂-HH¹It²

In der R ein Halogenatom ist und einer der Substituenten X und IT Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest und der andere ein Alkyl- oder ein Alkoxyrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein niedrigmolokulrrer Alkylrest und R₂ ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verfügung«

Der Substituent R, kann z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder ButyIrest sein.

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BAD ORIGINAL

Ιθγ Sutetituent U₀ kann z.B. ein ceradlcettißer oder verzweigter Alkylrest mit höchstens 10 Kohlen5toffatomen sein, z.3. tan Äthyl-, n-Propy}-, 1'aopropyl·-, eek«-Butyl-, iBobutyl· , tertp-Butyl- oder Pentylrest. Dar Substituent K« kann gegebenenfalls z.B. durch einen Arylrest, wie einen Theny!rest, oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen subatituiert sein.

Per Subeiituent R kann z.B. ein Chlor- oder Bromaton eein, ur.ri die Substituenten X und Y, die gleich oder verscbijden ooin können, können s.B. MethyL-, Äthyl-, Vothoxy» oder Äthoxyreste sein. Besondere vertvolle Verbindungen sind z.B. l-(2-Chlor-4-nethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, l-(2~Chlor-5-Bethylphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, l-(2-Chlor-4-»ethylphenyl)-2-tert.-but??.aminoäthanol und l~(2-Ohlor-4—methyl phenyl) -2-( 2-hydxro*y-l, 1-dimethyläthyl )-aminoäthanol.

Die erflnlungsgemäBsen Salze können siah e,B. von anorganischen Säuren, nie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure« oder von organischen Säuren, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure oder Citronensäure ableiten.

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*» CL <5β

Cemäss eit.oiE weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren r.ur Eeratellung der genannten 3enzolderivate zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Yerbiudung der allgemeinen Fo/.mel

in der R, X und Y die oben angegebene Itedei.tung besitzen und A die Gruppe -OH « CHg oder die Gruppe -CHOHCH₂Z *st, :ui der i« rin Halogenatom bedeutet, oder Gemische solcher Verbinaunrori, mit einem Amin äer allgemeinen itormel

HNR₁R₂

in der R₁ und S₂ die obenangegebene Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt _o

Daß erfint'Ungsgomässe Verfahren kann in Gegenwert eines Verdünnungsmittels oder Lbsungsmittale, z.B. Äthanol, durchgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden»

Die als Ausgangsmatarial verwendete Verbindung oder das Gemisch von Verbindungen kann durch Reduktion des entsprach«) nöen Phenacylhalogenide mit Hilfe eines Metallhydrides, ZoB. Natriuaborhydria, in Gegenwart von Äthanol hergestellt werden.

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BAD OWdNAL

Genäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Be.izolderivate zur Verfügung gestellt, das dadurch cekonnzeiiiiinet ist, dass man eine 'Airbindung der alicemeinen FormeL

in der R, H^, R₂» X und Y die οboη angegebene Bedeu -tung besitzen, oder ein Salz diener Verbindung redu -ziert-.

Die Reduktion kann z,B, mit Natriuraborbydrid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels odor Lösungsmittels, z. Q. Äthanol oder wasserhaltiges Methanol, oder z_oB₀mit Hilfe einas Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium auf Kohlenstoff, und Wasserstoff in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Äthanol oder wasserhaltigem Methanol, durchgeführt werden.

Gemä3s einem weitorem Merkmal de:? Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Benzolderivate zur Verfügung gestellt, in denen R« ein Wasserstoffatom und R₂ die obea angegebene Bedeutung hat;, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Poreel

y—« V-BCH₂HH₂ oder y—<[ ^x>—COCH-IOH

In der R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben

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und B die Gruppe -CD- oder CHOH- 1st, untor reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylrerbindung der allgemeinen formel

R₅R₄CO

in der R^ oln WussoB3toffatom oder ein Alkyl rest und R* en. 11 gegebenenfalls durch einen Arylreet cdei durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierter Alkylrest Ιοί, zur UriBetzuög bringt _o

ist ersichtlich, daso die Verbindung der allgemeinen

BCH₂IH₂

χ

Formel

in der R, X, Y und B die obenangegebene Bedeutung besitzen, in eitu aus z.B. der Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt werden kann, in der R,X und Y die obenangegebene Bedeutung haben, und anschlieseend oder unmittelbar mit der Carbonylverbindung der allgemeinst! formel

B,RC0

zur Reaktion gebracht werden kann, in der R, und Rj die obenangegebene Bedeutung haben·

Geeignete Beste R₅ und R. sind Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Butyl- und Phenoäthylreste₀

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BAD

])ie gerannten reduzierenden Bedingungen kennen e.B. in der Recultion lcatalytiscbe Hydrierung, z.X· Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysatora, bestehen· Die genannte katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels,wie Äthanol, und/oder in einem überschuss der ala Ausgange material verwendeten Carbonylverbindung, z.B. Aceton, durchgefthrt werden_o Sie katalytieohe Hydrierung kann bei Ata οε phärendruck oder erhöhten Druck und bei Rauatempere ti r oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden«

Gemäss einem wetteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren eur Herstellung der Bensolderirate sur Verfttgung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet let, dass man eine Carbonylrerbindung der allgeaeiaen Formel

in der R, X und Y die obenangegebene Bedeutung besitzen und F₅ der Aldehydrest -OHO oder ein Rast der allgemeinen Formel CH(OR₆)QR₇ ist, in der Rg und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasseratoffatoae oder Al'^lreste bedeuten, unter reduzierenden Bedin-

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fungen mit einem Amin der allgemeinen Pormal in der R₁ und R₂ die obenangagebene Bedeut ing besitzen, odei einen Salz dieser Verbindung zur Umsetzung bringt·

lie genarnten reduzierenden Bedingungen körnen in der katalytischen Hydrierung, z.B. Hydrierung In Gegenwart eines Piatinkatalysatora, bestehen. I)Ie katalytisohe Hydrierung kann in einen inerten Verdünnungsmittel od3r Lösungsmittel, z.B. Äthanol, d lrchjef ührt werden. Lio katalytische Hydrierung kann b )i Atmospärendruck ader erhöhtem Druck und bei Raumtemperatur oder ernö lter Temperatur durchgeführt 'terdon· Die Reduktion kann andererseits auoh mit Hatrium'oorhydrid in einem liebten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Hetuaiol oder Äthanol, bei einer Temperatur von O bis 25°3 durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, z.B. sind sie Antagonieten bestimmter Wirkungen des Adrenalla auf den Horzmuskel und sie sind daher wertvoll zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterlenerkrankungeno

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BAD

t stellt die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen zur Verfugung, die als Wirkstoff eines oder lehxere Benzolderivatf jier allgemeinen formel

i# der R, R₁, R₂, X und Y die oben angegeben 3 Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindungen im ieraiach mit unf.iftißen, pharmazeutisch verträglichen Verlünnungsnit teln oder Trägern enthaltene

Geeignete Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Kapseln, wässrige ocer ölige Lösungen, wässrige oder 31ige Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige LöBunger oder Suspensionen und diepergierbare Pulrer.

Die Erfindung wird duroh die nachstehenden Eaiapiele welter erltutert. Teile bedeuten Gewichteteile.

Beispiel 1

10 Teile eines Gemisches von 1-(2-ChIor^-methylphenyl) -2-bromäthgnol und C2-Ghlor-4-methylphenyl)-itbyl«noxyd, hergestellt auf die nachstehend geschilderte Weise, wer» den in 180 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 18 Teilen Isopropylamin 4 Stunden unter HUcfcfluaa gekooht·

- 10 -009830/1382 bad

Hierauf wird das Reaktionsgemisoh unter τβΐ minderten» Druok zur Trockene eingedampft und der ölii e Rückstand mJ.t {>0 feilen verdünnter wässriger Sali;eäuie aufgerührt« Das Gemisch wird mit 300 Teilen ithar in diei getrennten Pt>rtium»n oxtrahiert. Die sauere wässrige Phase wird hi^rnuf durch vorsichtige ^ußabe von 25 Teilen 1On V7asr.j7i.ger Natronlauge alkalisch gemacht und das GeniBch mit 300 Teilen Xther in drei getienntsn Portionen extrahiert. Die Ätherextrakte werden Yereicigt, mit Teilen Watser in drei Anteilen gewaschen und über waeaerfreim Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlöeung w:>.rd hierauf zur ^roikene eingedampft und can erhält ,l-(?"( hlor-4-methylphenyl)-2-iBoprcpylaainoäthanol.

Diese Verbindung wird in 100 Teilen Ithtr galöet und allmählich unter Rühren mit ohlorwasöeretoffhaltlf·« Xther vereetzt, bis ein geringer Oberechuee an Chlorwasaerstoif vorliegt. Dae Oeaisch wird filtriert. Die hinterbleibende ?estsubstanB wird aus eines Gemisch vcn Äthancl und Xthylacetat umkrietallisiert. Man erhält das l-(2-Chlor-4-mothylphenyl)-2-iaoprjpylaeinoäthanol-r-ydrochlorid vom Pp 172 bis 174 0.

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BAD ORIQiNAL

]>aB all i.uBGangsiraterial rerwendete Gemisca von l-(2-Ch3.or-4-cethylpbenyl)-2-bromäthanol und (2-0hlor-4-«e~ thylphenyD-Bthylenoxyd kann folgendermaaean hergestellt werden«

Sine Lösung von 10 Teilen 2-Chlor-4-methylphenaoylbro· mid in 12$ Teilen Äthanol wird gerührt und rasch alt 2 Teilon Natriumborhydrid rereetat. Die Temperatur wird unterhalb 25°C gehalten· Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bsi 10 bis 20⁰C gerührt und hierauf auf Bis gegoseen. Das wässrige Gemisch wird vorsiobtL.g sdt Bssigsäure angasäuert und hierauf alt Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wird Bit 100 Teilen gesättigter Hatriuabioarbonatlöaung in 4 Anteilen und hierauf mit Waeeer gewasohea und anscbliesseifl ttber wasserfreiem latriua» sulfat geärooknet. Die Xtherlöeung wird sur Trookene eingedampft. Man erhält ein Reduktionaprodukt, das aus der gewtnuchten Mischung tob 1~(2-Ohlor~4««eth7lphenyl) -2-broet.thanol und (2-Chlor-4-«ethylphenyl)-athylenpxyd besteht.

Beispiel 2

Bine Lösung tob 4,5 Teilen 2-Chlor-i-HMthylphenylglyoxal in 80 Teilen Äthanol wird mit θ Teilen Ieopropylaain behandelt. Man lässt das Gemisch 15 Minuten bei

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bad O

10 bis 20⁰C stehen. Hierauf werden raech 1,5 feil« Iatriumborhydrid zugesetzt,wobei man die temperatur- un -terhalb 25⁰C hält. Paa Gemisch wird eine weitere Stunde bei 10 bia 20⁰C gerührt und hierauf auf Sie gegoesen»

! Dae wässrige Gemisch wird Toreiohtig sit Essigsäure und anschlieesend mit rerdünnter Salzsäure angesfiuert· Das sauere Gemisch wird mit 300 feilen Ither in 3 Anteilen extrahiert und die wässrige Lösung aufbewahrt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Salsstture gewascher und die vereinigte wässrige Lösung und die sauren Weschlöeungen werden mit 10 η Hatroalauge alkalisch gesucht. Das alkalische Gemisoh wird mit 300 teilen Äther in 3 Anteilen extrahiert. Sie vereinigten Ätherextrakte werden mit fässer gewaeohen, Über Vatritx·» Bulfat getrocknet und bot Trockene abgedampft. Man er» hält das l-(2-Chlor~4-methylphenyl|-2«iaop?opylsAiao» ~* äthanol. Diese Verbindung wird in 50 Seilen Ither gelöst und allmählich mit einer mit fhlorwasjeretoff gesättigten ÄtherltJeung unter Rühren und Kühlen verestert, bis ein geringer überschusa an Ohlorwaeserntoff vorliegt. Das GemiBsh wird abfiltriert und die eurUokbleibende festsubstanz aus einer Misohung von Xthanol and Xthylaeetat umcristallisiert. Man erhält das l-(t-Chlor-4- methylpheayl)-2-IsQpropylaminoÄtbanol-nydroohlorid vom ?p 172 bis 174°C.

- 13 -• 09130/1362 bao

Das als A iegangematerial verwendete 2-Chloi-4-methylphenolglyo::a ·. kann folgendermassen hergestelH werden s

ü,4 Teile 2-Chlor~4-methylacetophenon werden In einer Mischung von 50 Teilen Dioxan und 4 Teilen Wasser gelöst und mit 5,5 Teilen Selendioxyd versatat. Die Mischung wird gerührt und während 3 Stunden auf 90 bie ICO⁰O erhltst. Nach dem Abkühlen wird die Mischung abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Brück zur Trockene eingec¹ napft. Der HUokstand wird in 60 Teilen Äthar gelöst und die Xtherlöeung wird sweioal mit 20 Teilen gesättigter Natriumbioarbonatlösung, dann mit 20 Teilen Wasser gewaechen, über wasserfreiem Natriumsulfat jetrocknet und zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält las 2-Chlor-4-methylpbenyl£X7ozal vom Siedepunkt 94 bis 96^ÖC/O,6 mm Hg.

Beispiel 3

Sine Lösung von 6 Teilen 2-Chlor-4-metbylphonyl£lyoxal in 100 Teilen Äthanol wird mit 10 Teilen te -t.-ButyIamln behandelt und hierauf mit 2 Teilen »atr uaborhydrid nach dem la Beispiel 2 beschriebenen Verfahren redueiert. Das Produkt wird in ähnlicher Weise isoliert. Man er-

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-U-

halt daß l-(2-Chlor-4-methylphenyl)-2-tert· -butylaainoäthanol. lieDe Verbindung wird Ια 50 Teilen Xther gelöst und unter Rühren mit einer alt Oxalature gesättigten Xther· lösung allmählich veraetst, bis die Ausfall ing Yollständig ist. Das Gemisch wird abflltriest und der f ?ste Rückstand"" aus einer Mischung von Aoeton und Methanol umkristallisiert. Man erhält das l-(2-Chlo*4-oethylph«nyl)-2-tert.-butylaminoäthanol-oxalat rom Vp 245 bis 246⁰O (Zere.).

Beispiel 4

Bine Lösung von 2,48 Teilen 2-Cblor-4-«ethylptaenacylbromid in 50 Teilen trockenem Itber wird gerührt aod auf O⁰C gekühlt, während man tropfenweise 1,46 'üeile I-lfethylisopropylaain ausetat. Bas Oealaob wird «ine Stunde gerührt, 2 Stunden stehengelassen und hierauf abcfiltriert· Das Filtrat wird unter rereinderteai Druok but frookene eingedampft. Man erhält das 2-Chlor I'thyphenjl-laopropylmethylaainoaethylketon. Die·· TeTbinduag wird In 40 Teilen Xthanol gelöst und auf O⁰C abgekühlt. De« 0·- nisoh wird gerührt und in kleinen Anteilen mit 0,8 Teilen Natriumberhydrid rereetet. Ansobliessend wird das Gsaisoh eine weitere Stunde bei 10 bis 20⁰C gerührt und hierauf das Produkt auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise isoliert, 'lan erhält das l-(2-Chlor-4-«<rthylph«ryl)-2-isopropylmathylaflilno&tbanol. Biese Verbindung wird In

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BAD

50 Teilen Äther gelölt und unter Rühren alt einer «It Chlorwaaseratoff gesättigten ÄtherlBsung tropfenweise yereetst, Mb ein geringer überschuss an Ohlorwaeseretoff vorliegt. Das Oeniech wird filtriert uad der feste HUc lest and atm einer Mleohung von Äthylaoetat und Äthanol uakxiotalliaiert. Mac erhält dae l-(2-0hlor-4-metbylph€ail)-2-ieopropyleethylaBinoäthanol~hydroohlorid rom Pp 169 bie 17O°C (Zers·)·

Beispiel 5

Eine Löeuaf von 8 Teilen 2-Oblor-4*»eth3rlplieaylfljoxal Id 100 Teilen Äthanol wird alt 2,4 Teilen 2-Aaiao-2-aetbylpropancl behandelt· Bas Oeaiaoh läeet nan 15 Minuten bei 10 bis 20⁰C atehen« Herauf wird da· Oeal*ob mit 1,5 Teilen latriumborbydrid naob de» ie ^iepiel 2 beaohriebenen Terfahren redualert und da· produkt in äbnlloher Welae Isoliert. Ma» erbllt daa l-(2-Chlor-4-m*thylpheoyl)-2-(2-bydro»x-l,l-di«ethyläthyla«lno)-äthanol. Diese Terblndnof wir« la 90 Teiles Äther gelöst und mit einer mit Oxelstture gesättigten Ätherlö-QUQg allmMfalioh unter Rühren Teroetet, bis die Ausfällung volIbtandig let. Das Oemleoh wird abflivriert und der RUckstaid au« 50^igem wansrigeη Äthanol uafcriatal-1leiert. Mai erhält das l-(2-Chlor-4HMthylphenyl>€-(2bydrozy-l, 1-dJaoethyläthylamino)-äthanol-ozalat το«

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Pp 218 bie 219⁰C (Zertf*)

Beispiel· 6

Eine Lösung von 1 Teil Benzylidenacetcn in '..2 Teilen Äthanol wird ii einer Wasserstoffatmospäre oei Raumtemperatur und bei einem Druck von 1 at in Ge£eowa:rt von 0,2 Teilen Seigern PalLadlum-auf-Holzkohle-Katalysafcor (,eschüttelt, bia die Wa ^o erst off auf nähme aufhörte Biorau:* Herden 0,1 T<iile Plat tnoacyd und eine Lösung von 1 '^eIl 2-Cblor-4-mefiylphenyloxyiminomethyllceton in 16 Teilen i.than öl eugesjtzt. Das Gemisch wird in einer Wasserntofjatttospäre bei Raun· taniperati-ir und bei einem Druck von 1 at gee< hlittelt, bi? kein Wieseratoff mehr absorbiert wird« ]>ie Misohung wird filtriert und Aae Piltrat nird unter vermindertem Druck aur trocken« oingedaepft. Das Rohprodi kt wird mit 20 Teilen Äthylaoetat aufgerührt und filtriert. Der Rucketand wird aus Äthylacetat umkrietallisiert und man erhält das r-(2~Chlor-4-methylphenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)««äthanol vom ϊρ 153 biB 155°C).

Da-i3 als .rtU3{;angnmaterial verwendete 2-Chlor-4-methylphonyloxyminomethylketon kann folgende*maescn hergestellt werden :

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Eine Lösung von 16,8 Teilen 2-Chlor-4-m8thy!acetophenon in 150 Teilen einer mit Chlorwasserstoff gesättigten ÄtherlÖeung wird mit 11,7 Teilen Amylnitrit in kleinen Anteilen ltinerhalb einer Stunde unter RJhren versetzt. Eaa Gemi«3Cfi wird eine weitere Stunde gerührt und hierauf unter Rühren in eine Mischung vcn 50° Teilen zerstoseenea Eis und 250 Teilen 2n Natronlauge eingegossen. Die Äther3Chicht wird von der alkalischen wässrigen Schicht abgetrennt.. Beide Schichten «erden aufbewahrt. Die Ätherschicht wiod wiederholt mit Anteilen von 25 Teilen kalter 2n Natronlauge extrahiert, bia die ISxtrokte praktisch farblos sind, Die vereinigte alkalische Lösung Hai die Extrakte werden in Bis gekühlt und unter Rühren mLb konzentrierter Salzsäure vorsichtig versetzt, bis dar pH-Wort der Lösung 3 beträgt. Diese saure Lösung wird dreima} mit 80 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit 50 Τ_θϋβη Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiejt und man erhält das 2 Chlor-i-ri'ethylphenyloximinomethylketon vom Pp 142 bis 143⁰C.

Beispiel 7 Zu einer Lösung von ö Teilen 1- (2->Chlor-5-methylphenyl)-

2-bromäthar.ol in 80 Teilen Äthanol gibt man 12 Teile

90983.0/1362 BAd omo,_NA1.

IsopropylLamino Das Gemisch wird 3 Stunden unter Hüokfluss gekocht und hierauf unter vermindertem Druck zur Trool:ene «ingedampft_n Das Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert· Man erhält das l-(2-Chlor-5-methylphenyl)~2~isopropylaminoj/thanol, das nach ümkristalliaation aus Petroläther (Kp 60 biß 80⁰C) bei 98 bis 99°C achmilzt.

Das als /usgangsmaterial verwendete l-(2-Chlor-5-iaethylphei:yl)-2-bromäthanol kann folgendermassen hergestellt werden :

Eine Lesung von 10 Teilen 2-Chlor-5-methylphenacyl-. bromid in 80 Teilen Äthanol wird auf 10⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 2,5 Teilen natriumborhydrid in kleinen Anteilen versetzt, so dass die Temperatur unter 20⁰C bleibt. Das Rühren wird weitere 30 Minuten fortgesetzt. Hierauf wird die Mischung auf 200 Teile Sie gegossen. Eissigsäure wird tropfenweise zugegeben, bis keine weitere Gasentwicklung mehr auftritt. Hierauf wird rlas Gemisch freimal mit 60 Teilen Äther extrahiert«, Die vereinigten Ätherextrakt« werden zweimal mit 50 Teilen gesättigter Natriumbicarbonatlusung einmal mit 50 Teilen Wasser und hierauf zweimal mit 50 Teilen Kochsalzlösung gewaschen« Naoh dem Trocknen

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über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Äthnrlöeung zur Trockene eingedampft und der BUokstand au» Pe.roläther (Kp 60 bis 90⁰G) umkristallisert. Man erhalt das l-(2-Cblor-5-meth;srlphenyl)-2-bromäthanol vom Fj? 87 bis 88⁰C.

Beispiel 8

Eine Suspension von 0,05 Teilen Platinoxyd in 16 Teilen Äthanol wi»d in einer Wasserstoffatraosphä:?e boi Raumtemperatur und üinem Druck von 1 at geschüttult, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Eine Lösung von 0,5 Teilen 2-Chlor-4-meihylphenyloximinomethylketon l.n 10 Teilen Aceton wird zugegeben und das Gemisch wird in Wasser-Stoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 at geschüttelt bis die Wasserstoff auf nähme £:ufhört. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Troogene eingedampft. Man erhält das l-(2-Chlor4-methylphenyl)-2-isopropylc.minoäthanol· Diese Verbindung wird in 10 Teilen Äther gelöst und die ÄtherSÖBung \;irä unter Rühren mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Ätherlösung tropfenweise versetzt, bis Chlorwasserstoff in geringem Oberschuss vorliegt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert₀ Man erhält das l-(2-Chlor-4-aettoylphenyl)-2-ieopropylaminoäthanol-hydrcichlorid vom Pp 172 bie 174⁰Co

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ί Beispiel 9

Eine Löeung von 5 Teilen 2-0hlor-4-methox_yph inylglyoxal in 80 Teilen Äthanol wird mit 8 Teilen Isopripylamin behandelt und das Gemisch wird hierauf mit J.,2 Teilen Hatriumborhyd?id geraäss Beispiel 2 reduziert· :)as Produkt

: wird in ähnlicher Weise isoliert; man eraält dae l-(2-Chlor-4~mat^!aoxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol_f das nach Umkristallisation aus Petroläther (Kp 60 bis 8O⁰O) bei 79 bis 80⁰C schmilzt.

DaEi als Aue gangsraaterial verwendete 2-Chlor-1--metboxyphenjdglyo?al kann folgendermassen hergestellt werden : 5,5,Teile 2-0hlor-4-methoxya»etophenon werde ι in einer Mischung ve η 30 Teilen Dioxan und 1^5 Teilen Wasser geltet und mit 3,3 Teilen Selendioxyd versetzt, Dae Gemisch wird gerührt und 4 Stunden auf 90 bis LOO⁰C erhitzt, hierauf abgekühlt und filtriert· Das Piltrat wird unter vermindertem Druck aur Trockene eingedampft» Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält das 2-Chlor-4-methoxyphenylglyoxal₀

Beispiel IC

Eine Lösung von 5,2 Teilen 2-Chlor»4-äthoxyphenylglyoxal in 80 Teilen Äthanol wird mit 8 Teilen Isopropylamin versetzt und hierauf das Gemisch mit 1,2 Teilen Natriumbor-

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hyarid gemSse Beispiel 2 reduziert. Das Prod ikt wird in ähnlicher Woiee isoliert; man erhält daß l-( '-Chlor-4-äthoxyphenyld-2-isopropylarainoöthanole Diese i Produkt wird in 50 Pollen Äther gelöst und die L;>3un.< wird unter Rühren nib einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Ätherlösung allmählich versetzt, bis Chlorwasserstoff in geringem Überschuss vorliegt. Das GernLoch wird filtriert und dar feste Rückstand aus Ä'thylaoeta¹'; umkristallisiert. Man srhält das l-(2-Chlor=4-äthox,/phe iyl)~2-iaopropylaminoäthanol-hydroohlorid vom Pp 155 b s 136⁰C,

Das als Aus jangsmaterial verwendete 2-Chlor- !--äthoxy·- phanylßlyoxil kann folgendermaseen herge;3tel .t werden ι

5,9 Teile 2-Cblor~4-äthoxyacetophenon werden in einer Mischung von 35 Teilen Dioxan und 2 Teilon Wasser gelöst und mit 3,3 Teilen Selendioxyd vernetzt Das Gemisoh wird gerührt und 4 Stunden auf 90 bis :.00°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, filtriert und unter vermindertem Dru<?k einge~ dampft ο Man erhält das 2~Chlor~4~methoxyphen2^rlglyoxal.

-

BAD

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(!hloi -4-äthoiyacetophenon kann folgendermassan hergestelli; weiden t

Blne Lösung von 15»7 Teilen 3-Ch3.orphenytoi in 50 !eilen Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren nit IS Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorld versetzt, Dar Rühren f o:rfc jesetat und das Gemisch in eitu-m 1 isbad auf 10⁰C

t. Ί, 9 Teile Acetylchlorid wer.en i ropf enweiee :L.i solcha : Gesohwindigkeit zugegebisn, dass die Chlorv/issers ;o:?f entwicklung gelinde verlauf 1;« Di?s Gemisch wird bei ^.aumtomperatur 30 Minuten gerührt und hierauf weitere 30 Minuten unter Rückfluss gelinde gekocht« Das Gemisch wird abgekühlt und langsam auf ein Gemisch W) η 500 Tollen zorstosseneiB Bis und 30 ^Teilen konzentrier- ;ar Salzsiiure gegossen« Das saure Gemisch vird dreimal mit 60 Teilen Chloroform extrahiert» D:.o vereinigten Chlorofornextrakte werden zweimal nit !>0 Teilen einer ?.0^igen Nitronlaugelöeung, mveici&l mit :>0 7_eilen Wasser gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. 3)as Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert· Man erhält dao 2-Chlor-4-äthoxyaeetophenon vom Siedepunkt 154 bis lii6°0/14 mm

-909830/1362 _BA0

Beispiel ,11

Ein Oemiaci von 50 ^Teilen l-(2-Chlor-4"UHthvlphenyl)-2~ ijopropylaoinoäthanol, 125 Teilen Maies^ärk«, 270 Tel -lon CaleiUKiphospJJat und 1 Veil Magne8imitate* rat wird verpresst und das verpreeete Material wird hierauf durch ein 16-Mae«hensieb granuliert_o ^Dao granulierte llatorial w:.rd hierauf in an sich bekannter Weise ^zu Tabletten ve rpresst.lian erhält Tabletten, die etwe 50 mg bis et» Wf. 750 ra£ Virlcstoff enthalten und die zur oralen Verabreichung fir therapeutische Zwecke geeignet 3indo

Dfr Wirketeff kann durch 50 ^eIIe l~(2»Chlor -5-methylpher;yl)-2-ieopropylarainoäthanol oder durch 50 Teile 1-(2-Chlor-4-methylphenyl)-2-tert»-butylaminoäthanol ersetzt werdeno Man erhält in gleicher Waiee Tabletten, die etwa 50 bis etwa 750 mg Wirkstoff enthalten und die 8ish zur orilen Verabreichung eignen«

Beispiel.12

Nachstehend sind typische Rezepte zur Herstellung von Tabletten nach pharmazeutischen Standard-Methoden angegeben :

1. 1- (2"Chlor-4~ine thylf b e nyl)

-2-i8oprop^laninoäth8nol 200 mg Lactose 400 mg lO^ige wässrige Gelatinelösung 9 mg Maisstärke 55 mg fiaßneaiumfltearat 6 mg

2a l--(2-Chlor-4-methylphenyl)

-ii-isopropylaminoäthanol 100 mg

BADOR₁₀₁NAL 909830/1362

-24- U93842

100	mg
25
5
2.5	mg
50	mg
150	mg
25	Dg
5	mg

Lactose Maisst^ärke Gelatine Stearinsäure

3« l-(2-Chlor-4-methylphenyl)-2-isopropy -· laminoäthanol Lactose Maiantärke Talkum

Das l-(2 Dhlop4-mothylphenyl)-2-*ieoprcpylaminoäthanol wird mit eiuen inortea Verdünnungsmittel (!jactosejverniecht urä mit einem Bindemittel (Stärkeparite, Oelati= nelöaung oder Akazienscbleim) granuliert. Jiin Spreng -mittel (MlioBtUrke oder Alginsäure) wird nrt/t der gra -nuliertan Masoe^ Termiacht und hierauf mit einem Gleitmittel .'Mifinesiumetearat, Stearinsäure oder Talkum)rer-3etzt. ')B3 Gemisch wird in an eich bekannter Weise «u Tabletten verpreust. Man erhält Tabletten, die etwa 50 bis etwa 750 mg Wirkstoff enthalten, uad die sich zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke eignen.

Patentansprüche :

- 25 -

^909830/1362 BADO«,G.NA_L

Claims

~ 25 -

Patentansprüche;

1· Benzoldarivate der allgemeinen Formel

CHOHCh₂HR₁R₂

in der R ein Halogenatom, von den Subntitueiiten X und Y eier eine »: In Y/asseratoffatora oder ein Alkyl - oder Alkoxyreat und der andere ein Alkyl- oder /Ikoxyrest ist, !,ein Wö?i!3rst off atom odef ein niedrigmolekularer Alkyl rest und V^ ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest irit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Benzole?arivate nach Anspruch 1, dadurch ^ekennzeichr;et, dass ier Substituent R^ ein Methyl·_ο Ä;hyl-,Propyl- oder Butylrest iat„

5. Benzold3rivate nnch Anspruch 1 oder 2, dadurch ge~ kennzeichrat, dass der Subetituent R₂ ein g(3radkettiger oder verziraigter Alkylreat mit höchstens 10 Kohlenstoff^ atomen ist_a

A. Benzolderivate nach Anspruch 3, dadurch jekennaeiohr.et, dass der Substituent R« ein Xthy~·.-, η 'ropyl^sopropyl-, ca ic. Butyl, Isobutyl-, tert.-Buty) oder I'entyl-

originAL ^2β

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rast ieto

5· Benzolderivate nach Anspruch 3 oder 4_t c.adurch gekannzeioh iet, dass der Alkylrest durch einr oder mehrere Hydroxylgruppen oder eine Phenylgr.'uppe eubatituiert is te

6. Benzollerivate naoh Anspruch 1 bis '5, dadurch go kennzeich iot, daaa der Subatituent R θ Lu Chlor- oder Bromatom ist.

7. Benzol lerivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, dass die Subytituenten C und Ί. Methyl-, Äthyl-, Γjthoxy- oder Äthoxyreete Bind.

8_P Die VcL'bindunüan 1- (2-Chlor-4-me thy !phenyl )-2"isopropyomiroäthanol, l-(2-Chlor-5~Äethylphenyl)-2-iBoiropyeminoäthanol, l-(2-Chlor-4-methylphenyl)-2-tert.-butylaminoätlianol und l-(2-Chlor-4--methylphenyl)-2-· (2-hydroxy-1,1-d inethyfithyl)-aminoäthanol»

9. PharaiizeutiBch verträgliche .'laise nach Anspruch I₁ dadurch £okennzeichnet, dass die HydrochloriUe, Hydrotromide, Phonphato, Sulfate, Oxalate» Lactate, Tarträte, Acetate, Salicylate oder Citrate sind.

- 27 -909830/1362 _BAD ORIGINAL

10. Vorfahren zur Höreteilung der Benzolleri'ate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daee nan eine Verbindung der allgemeinen. Formel

in der R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene ledeutüng besitzen und A die Gruppe -CH - CH₂ oder die Gruppe

13. Verfahre! η zur Herstellung der Benzolderivate naoh Anspruch * ϋΐβ 8, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CHOHCH₂Z ii-t, in der Z ein Halogenatom ist, oder Gemische dieser Verbindungen mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₁I₂, in der R, und R₂ die In Austrieb. 1 angegebene Bedeutung besitzen, sur Umaetsung bringt.

11. Verfaliron nach Anepruob 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Verdünnungsmittel oder Luaungemittel rerwenOiet·

12. Verfahren naoh Anepruoh 11, dadnroh f.ekecnzeiohaet, ,

daae man aln Verdttnnungemittel oder Lueungemittel Xtha-

BAD ORIGINAL - 2Θ -

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in der R, R₁, R₂» X und Y die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung besitzen, ode* einSalz dieser Verbindung reduzierte

14. Verfahren nach Anspruch 13» tadurch gekonnzeichnet, dass man die Reduktion mit Natriumborhyirid oder mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator durchführt O

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Platin oder Palladium-auf-Kohle verwendet.

16. Verfuhren nach Anspruoh 13 bis 15, daduroh gekennzeichnet, lass man ein Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, daduroh gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel Äthanol oder wilssriges Methanol verwendet.

10., Verfahren zur Herstellung der Benzolderivate nach Anspruch I₁ in denen R^ ein Wasserstoffatom und R« die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dasa man eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 29 -

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BAD

—C03H-I0H

V/ " ^ΜΗ2™2 oder

V. ^ R

in der R, X und r die la Anspruch 1 angegebenί Bedeuturi£ besitzen und B die Gruppe -CO- oder-CHOH- iflt, unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

in der R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R₄ ein gegelenontallB durch einen AryIreet,odor eine oder mehrere Jiydi-oxylhruppen substituiert ar A:.kylreet 1st, zur X3.a3itzu.ng bringt·

19. Verfahre 1 nach Anspruch 18» dadurch g'jkenneeichnet, daoa die Subjtituenten R^ und R₄ Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, oder Phenäthylreste sind.

2Oo Verfahren nach Anspruch 16 oder 19» dadurch gekennzeichnet, dans man die Reduktion duroh katalytieohe Hydrierung durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekenrzeichnet, dass man als Katalysator einen Platinkatalysator verwendet«.

- 30 -ORIGINAL 909830/1362

22. Verfahren nach Anspruch 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass ittan ein Verdünnungsmittel ode:c Lösungsmittel verwendet.

23. Verfallen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet „dass nan als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel Äthanol oder Aceton verwindet„

24. Verfahren zur Herstellung der Bensio!derivate naoh Anspruch 1, ladurch gekennzeichnet, d&as nan aine Carbonyl··

verbindung der allgemeinen Formel X

^COH₅

ic der R, C und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R^ der Aldehydrest -CHO odar ein Rest der allgemeinea Formel CH(OR₆)ORy ist, in dar Rg und Rg, die gleioh oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Aikyireste bedeuten, unter reduzierenden Bedingungen mit eiiiom Amin der allgemeinen Formel HKR,R₂, in der R^ und H2diB in Anspruch 1 angegebeie Bedeutung besitzen, oö r·.* dessen Salz zur Umsetzung Dringt.,

25» Verfah?an nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,

-

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BAD ORIGINAL

dees man durch katalytisch· Hydrierung oder mit Hilfe νon Hatriumborhydrld reduziert.

26. Verfahren naoh Anspruch 25» dadurch gekennselch -net, dass man als Katalysator einen PlatInkatalyeator verwendet.

27. Pbornazeitieche Zubereitungen, enthaltend als

Wirkstoff eine oder mehrer· Benzolderirate der allge-

seinen Formel ν

~\ OHOHCH₂SR₁Ro

in der H, i·^, R^,, X und Y die In Anspruch 1 angegebe*- ne Bedeutung besitzen, oder ein Bolz dieser Verbindung, im Gemisch mit nichtgiftigen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern.

28. Zubereitung naoh Anspruch 27, In Form tob Tabletten, KapeeUn, wässrigen oder Ollgen Lösungen, wäaerigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wii .srigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern_o

29. Benzolderirate nach Anspruch 1 bis 9, und Verfahren zu ihrer Herstellung nach Anspruch 10 bis 26, wie ror-

ORIG,_NAL

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U93842.

etehead beschrieben, insbesondere unter Besugn&hii· auf die Beispiele 1 bis 10·

30. Pharmazeutieohe Zubereitungen naob 27 und 28» wi3 vorstehend besohrieben und unter Bezugnahme auf die Beispiele 11 und 12·

VOr Imperial Ohenioal Industries Ltd,

BAD ORIGINAL 909830/1362