DE1493448A1

DE1493448A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit therapeutischer Wirkung

Info

Publication number: DE1493448A1
Application number: DE19631493448
Authority: DE
Inventors: Frederick Grossmith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1962-04-24
Filing date: 1963-04-24
Publication date: 1969-04-17
Also published as: AT249262B; BR6348346D0; BE631221A; ES287354A1; GB1044301A; NL291857A; FR3418M

Description

DH. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VO8SIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE .8 MÖNCHEN 23 · 8 I E Q E 8 8T R A88 E 28 . TELEFON 34W67 . TELEGRAMM-ADRESSE! IN VENT/M DNC H EN

U93U8

^Ρ1* 93-M8.6 30. Aüguet 1968

(B Tl 626 IVb/lgqtt)

BBECIIAM GROUP LIMÜPED ■ Brentford, Middlesex, England

"Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit
therapeutischer Wirkung"

Prioritäts 24o April 1962_? Grossbritannien Anmelde-Nr,,: 15 429/62

Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Erzeugnisse und hat insbesondere zum Gegenstand Ghelatkomplexe von Salicylsäure und/oder Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder Gentisinsäure
(Hydrochinonearbonsäure) entweder für sich allein oder in Bin-ό dung mit Glukonsäure oder anderen Ok-Hydroxysäuren und mit ver-

oo schiedenen Metallen.

^ Die neuen Verbindungen sind bestimmt zur Verwendung in analgö« σ> tlsehen und antipy:fctisohen Präparaten, welche verwendet werden gegen Kopfweh_? Muskel- und Nervenschmerzen und bei der Behänd-

...U Welle UnterlaafifiJArty f1 Ab·. 2 Nr. 1 Sttz 3 dee

' Es ist ein Nachteil der oralen Verabreiohung von'Aspirin? dass es einen Reizeffekt auf die Magenschleimhaut ausübt, obwohl seine Wirkung wesentlich weniger ungünstig ist als diejenige von Salicylsäure =·-> ausgenommen bei empfindlichen Personen. Acetyl= salicylsäure ist in steigendem Masse kritisiert worden, da sich gastrische Störungen Und lokale Blutüberfüllung gezeigt haben infolge Berührung von Aspirinteilchen mit der Magenschleimhaut. Die Neigung zu Blutungen bei Aspirinanwendung, setzt seiner Anwendung als antirheumatisches und harntreibendes Mittel scharfe Grenzen, da bei der Behandlung von Hheumatismus und verwandten Zuständen die Dosierung hoch und langdauernd sein muss.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen? welche die analgetischen und sonstigen therapeutischen Eigenschaften von Aspirin aufweisen* aber auch eine günstige Wirkung auf die Mundschleimhaut und die Magenschleimhaut ausüben.

Es ist bekannt, dass Natriumgluconatoaluminate und chelatierte Hydroxoaluminate anderer (X-Hydroxysäuren als lösliche Pufferantaalde bei der Behandlung von gastriseher Übersäuerung verwendet werden können.

Es ist nun gefunden worden, dass in diesen Verbindungen Gluconsäure ganz oder zum £eil (je nach der Verbindung) durch Aspirin* Salicylsäure oder Gentisinaäure ersetzt werden kann. Es können Verbindungen hergestellt werden, in welchen verschiedene Molverhältnisse yon Salicylsäure, Aoetylsalicylsäure oder Gentisin-

909816/0716

"3- U93A48

säure zn Glueonsäure angewandt werden* Die Prüfung der mit Aspirin hergestellten Verbindungen zeigt, dass es Salicylatekomplexe siiid_P in welchen das Aspirin entacetyliert worden ist, wobei der verdrängte Acetylrest dem Aluminium (oder einem anderen zentralen Metallatom) koordiniert ist und eine Hydroxogruppe ersetzt*

In geeigneten Verbindungen.kann die chelatierende Säure ganz aus Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure bestehen; diese Verbindungen sind aber nur stabil entweder (a) unter stark alkalischen Bedingungen, wie sie bei Anwesenheit überschüssiger Hydroxylionen vorliegenj, oder (b) wenn ein Teil des chelatierenden Liganden in der einfachen Form vorliegt, in welcher die Hydroxylgruppe ihr Proton nicht verloren hat* z.B. wenn er als überschüssiges Natriumsalicylat vorliegt»

Bie Aluminiumsalicylatoohelate existieren offenbar nur bei Anwesenheit überschüssiger Hydroxylionen öder chelatierender saurer Ionenarten, und es ist gefunden worden, dass schon eine so geringe Menge, wie 5 i> Gluconsäure (in der Form von Gluconato= aluminat) oder einer anderen geeigneten o(->Hydroxysäure (wie chelatiertes Aluminat) das Salieylatoaluminat stabilisiert und ermöglicht, dass dieses in fester Form hergestellt werden kann..

Di Stabilität der gemischten Salicylato-Gluconatoaluminate ohne Anwesenheit von überschüssigem Alkalihydroxyd und bei annähernd neutralem pg-Wert (beispielsweise 3) sowie die hohe !löslichkeit vieler dieser Präparate steht im ausgesprochenen Gegensatz.au den. Eigenschaften der Salicylatoverbindungen allein,,

909816/0716 ' BAD ORIOINAL *

und dies ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung.

Zusätzlich zu der Eigenschaft, dass sie analgetische Verbindungen darstellen_f sind die Stoffe auoh Antacide, und im allgemeinen ist es erwünscht- grössere Mengen von Gluconsäure (oder einer anderen Säure mit Ausnahme von Salicylathydroxysäure) einauverleiben als in einer 19 * 1 «Verhält nis-Verbin=· dung vorliegen_f ura sowohl die Löslichkeit der Verbindung zu steigern als auch sicherzustellen, dass eine Menge des Präparates, das 5 Ms 10 Gran Aspirin enthält, eine starke Pufferwirkung auf saure Magensäfte ausübte

Unter der Voraussetsung, dass das Verhältnis von Salicylsäure au Gluconsäure nicht allau hoch ist, sind die Verbindungen sehr stark löslich und können einen beinahe neutralen Pg-Wert haben. Eine der 4ϊ1-Aspirin—zu-Gluconsäure-Verbindungen hat beispielsweise eine Löslichkeit von der Grössenordnung von 50 Gew„-=$ (etwa 65 Gew./Vol.~sQ, und der pg-Vtert einer 30 #igen Gew^/Vol,-Lösung ist 6,6» Ein Präparat τοη der 1:1-Aspirin-zu Gluccnsäure-Verbindung kann hergestellt werden, um beispielsweise 5 oder 7,5 Gran Aspirin auf dem Teelöffel (4 ecm) zu sichern.

Wenn ein oder awei Teelöffel (5 bis 15 Gran Aspirin) zu einem ■ künstlich zusammengesetzten Magensaft mit 100. ecm n/lQ-Salzsäurs" zugesetzt werden_p wird der p_H~Wert auf 3 bis 4,5 erhöht. Salicylsäure kann aus der klaren Lösung durch Benzolextraktion gewonneia werden«, Wenn im Gegensatz hierzu äquivalente Mengen Matriumsalisylat zu einem ähnlichen sauren. Saft gegeben werden, erhält

man reiohliche und grobe MiedersßhXäge von Salicylsäure. Mit

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BAD ORlOfNAL

Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sollte sich mit Salicylsäure in Lösung "bei einem p_H~Wert von 3 bis 4- eine loyale milde Wirkung ergeben und die Absorption rasch erfolgen.

Die Erwartungen sind bestätigt worden durch Tierversuche, welche zeigen, dass die Verbindungen analgetische Wirkung entsprechend ihrem Aspiringehalt aufweisen^ und dass sie keine Magen-Barm-Blutungen herbeiführen. Einige dieser Verbindungen gemäss der Kr= findung und ihre Präparationen sind sehr stabil im Gegensatz zu verschiedenen bekannten schäumenden Präparationen, die durch Reaktion während des Auflösens Satriuraaspirin bilden sollen., Biese Präparationen unterliegen der Hydrolyse der Aspirinkomponente während der Lagerung, was oft au vollständigem Verlust der Aktivität des schäumenden Trägers und au einem Verlust der Geniessbarkeit führt, welche von der Anwesenheit von reizfreier Salicylsäure und Essigsäure herrührt»

Es ist gefunden worden, dass ausser den Natriumsalieylatohydroxoaluminaten Salicylatohydroxometallchelate hergestellt werden können, in welchen Calcium und Magnesium anstelle von Aluminium vorliegen.

Demgemäss schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel

^Mx [y _{3 1} _{w y{)} ]

in welcher M Magnesium,» Calcium, natrium? Kalium oder den Ammoni umrest bedeutet, während M⁵ Aluminium> Magnesiums, Bisen oder

9 0 9 8 16/0716 BAD A

U93448

-ist und AO daß SaXioyiafcoMaentation

r-

O

Q

2 —

oder das 5~Hydroxysalicylatoion darstellt, entweder allein oder zusammen mit einem Ion oder mit Ionen aus der Gruppe _t. bestehend aus den Bidentationen» die gebildet v/erden von den Monocarbonsäuren $-Hydroxysäuren mit der Formel

~ 2-

- GH-R

in welcher R GH·* oder

ist_ssov/ie den Tetradentationen, gebildet aus Weinsäure und Zitronensäure mit den Formeln

und

-5

in welchen χ eine Zahl τοη 1 bis 5_; J die Einheit für Bidentat«=·

ionen und 2 für Tetradentationen, w eine Zahl von 0 bis 4ο ζ eine Zahl ron 1 bis 4 bedeuten und η für Bidentationen 2 ist, falls die-Wertigkeit τοη M gröseer ist als 1 und die Einheit ist, in allen anderen Fällen^ während 1 die Wertigkeit von M:n, n. die Wertigkeit von H^f und ν eine Zahl von 0 bis δ ist, wob^i ■d:'--":3es Vorfahren dadurch gekenn τ. c-iohnet i.gt, dass saure,, neutrale

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oder basische &■=Hydroxysäuresalze der Metalle M und IV in Lösung zur Beaktion gebracht werden,,

Wenn AO eine Mischung von Ionen ist, ist zu beachten» dass entweder auf eine Mischung von chelatierenden Säureionen in den komplexen Anionen oder auf ein Gemisch von komplexen Anionen Bezug genommen wird. Die Erscheinung der Polymerisation durch Olation ist wohl bekannt und die Art der erfolgenden Eeaktion kann wie folgt dargestellt werden:

OH H₂O,

n-1

HpO \

Al=

OI

-OH

Air

Es ist ersichtlichj» dass die Reaktion die JBliminierung von Aquogruppen umfasst_? welche den Aluminiumionen in dem Monomeren koordiniert sind (oder Aluminiumionen am Ende der Kette bei dem kontinuierlichen Prozess der Olation)«, Die verdräng=- ten Wassermoleküle können Jedoch in "äusseren Sphären" der Aluminiumionen verbleiben« So gibt in dem nachfolgenden Beispiel 3 die kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionengewichts einen Hinweis auf ein Binäres, aber der Aschengehalt ist in etwas besserer Übereinstimmung mit einem Molgewicht, das auf Wasser-Zurückhaltung auf den Stand des Monomeren hindeutet.

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sad

Weiter geht Wasser, das demjenigen entspricht, dessen aus koordinierten Molekülteilen bei Bildung des Dimeren erwartet -süjlrdi aus der Verbindung bei einer Temperatur von 60° verlören_s' während das restliche Wasser erst bei einer wesentlich MSlieren Temperatur verloren geht= Dies© Neigung ist auch bei deii Möheren Polymeren von chelatierten Gluconatoaluminateh festgestellt ^t? worden. Me gemischten Salicylate- und G-luconatoverbindungen zeigen in ihrer lccyesteopischen Schätzung, dass viele Q&r Ί:3>" . Salicylsäure ^luconsäure-VerMndungen Diniere sind,* wah2?e4l& die 4:1-= und höheren untersuchten Verbindungen Monomere sinä«.

In den grösseren Salicylatokompiexen von praktischem Interesse ist das Verhältnis von chelatierender Säure au Metall lsi oder nicht viel höher_s und bei diesem Verhältnis ist die Koordinationszahl %on Aluminium 6_{0 ; ;};

Was die Tollständigen Gluconatoaluminate anbetrifft, wurde gefunden, dass Lösungen von gemischten Salicylatogluconatover-"bindungen fast keine Reiswirkung auf die Mundschleimhäute ausüben, was auf tatsächliche Abwesenheit freier Aluminiumionen hindeutet.

Andere Hinweise auf die Komplexbildung sind folgende:

1. Viele der Verbindungen haben eine hohe Löslichkeit, welche in scharfem Widerspruch steht zu der Unlöslichkeit von AliHainium= \ salicylat und Aluminiumaspirin und der verhäitnismässig; geringen Löslichkeit von Aspirin und Salicylsäure·

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BAD ORlQlNAt.

~*~ 149344a

2» Bei Pg 10 bilden sich, keine Niederschlage, wenn Ammonium-Chlorid und Ajflmoniunihydroxya au Lösungen der Verbindungen zugesetzt werden, wenigstens im Konzentrationsbereich, von 0,02 bis 0,1 Molo Ähnliche klare Lösungen ergeben sich in den meisten Fällen, wenn Natriuiafluc>rid zu Lösungen der Veiv bindungen im gleichen Konzentrat iorisbereieh zugesetzt wird. .

3. Kryoskopische Bestimmungen der Molgewichte zeigen deutlich, dass die Lösungen keine Mischungen einfacher Ionen enthalten, welche niedrige durchschnittliche Ionengewichte haben würden«, Diese Bestimmungen und die sonstigen Uhtersuchungsdaten sind in guter Übereinstimmung mit den den Verbindungen zugeschriebenen Formeln»

Kryoskopisehe Schätzungen der durchschnittlichen Ionengewichte und ühtersuehungsdaten im Vergleich mit den erwarteten Werten sind für einige der Beispiele in Tabelle I zusammengestellt.

Struktur '

Kach den kryoskopisehen und>Analysendaten wird angenommen, dass die Strukturen der in der Anmeldung beschriebenen Verbindungen folgenden Typen angehören:

(i) Alles Salicylatomonomere (eine Komponente der Produkte von Beispielen 1» 2 und 4)„

9 0 98 1 8/0^ 1 6

Ilabelle I

Kryoskopische und Analysen-Daten Pur Beispiele 1 bis 5 (a)

Bei- j spiel j j ' ! i 1	Polymerisat	festge- cs-f-p'S 1 +	Durchschn. Ionen- gewicht	Yerlust "De im üirgeknen Yakuum	Analyse **	Asche j * *	Na	Al	Salicyl säure *	säure \| *	Mg , *
i i	i* xonszu·= stand, (kryo- skopisch)	oder er wartet	145,0 i4i_Po ■■	1,74 2,84	37,3 3O_s5 j ϊ	11,3 1O₅ 9.	8,72 8,51' :	19,0 21,8	"Ii "* Ti \ 9 9:.' j
1- S	Monomeres Dimeres	fest- ge st ο erwar tet	134,1 139,0	3,1 2,9	. 30,6 28,8 , ■ !	8,9 9,0	8,8	28,2 36,1	" S ν ι i ι
■? i V·· 3 4 ^	Monomeres	fest- gest. erwar tet	181,8 179,0	6,14 5,8	28„Q 28„8	9_?2 : Sp2	8,1 8/7	19,6 22,2		5-;$
	Mmeres	fest- gest. erwar~ tet	104 s,8 108,0	1,5 1,7	·41?·9 36,1	. 14,2 12,8	IX₉O 10,0	48,0 48ρ6
	ί Momomeres. I	fest- gest. erwar™ tet	78,6 82,1		43,4 37,^ιβ⁺	14,5 16,8		13,8 16,8
J Monomeres I HaOH I-	fest™ gest^ erwar tet.

**) Es stad Sceine /inaly-sendeten für Glusonsäure angegeben.«. Eine Methode stellt sur Verfugung_f aber Salicylsäure scheint, zu stören»

Dieses "wurde'gefällt und festgelegt als Katriuffimagnesiumuranylaoetatο

Aluminium Die Verbindungen warden nass verascht und ' 'Aluminium wurde bestimmt nach der Methode ... · . _Ä . ; der jßri'tish Pharmacopoeia für Aluminiumhydroxid-

Magnesium Geschätzt durch fcomplexometrische (volumiitri—

i s^he) Analyse nach Veraschen der Verbindungen und Lösen in Säure. ;

'Salicylsäure' Extrahiert aus saurer Lösung mit Chloroform,

■■:■ i > '■-

■ das dann in Anwesenheit einer geringer Mtmge j I'errialuminiumamnicniummonechl ürace tat aiii Puffer abgedampft wurde» Ss wurde mehr Fiffer zugesetzt und die optische Dichte gemessen bei

530 "μ* ;

Essigsäjire llestilliert aus einer schwefelsauren lösung in Standardalkali und zurücktitrieri.

4- Al₉O^ o-äer MgO =*· überschüssiges Alkali als Fa₂CO^

9Q9816/07 BAD ORIGINAL· ^;

Hat rtumsalioylato~ dihydroxoalaiBinat III

(ii) Die Struktur eines gemischten Salicylatogluconato« Dimeren (Beispiel 5)° '

Dinatriumsalicylato=

minat III

R ~ ^G4^Hq°4

rollatandigaiig des Glueonatoliganden

^G6^H10°7

Bie hohe Löslichkeit und das Fehlen einer ads tr ingierenden Wirkung ermöglicht die Herstellung von oral einzunehmenden SyrupprSparaten und von brausenden Geraischen_P wie in einigen Beispielen beschrieben-

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.,

Beispiel 1 - ,

Herstellung eines gemischten Acetatosalicylato/GluconatoalufflinatSj in welchem das Verhältnis von Aluminium zu Säuren bei 1 : 03; o,5 liegtο "

909816/07 16 BAD ORIGINAL

Verwendete Materialien:

Trockenes Natriumaluminat

93,8 $ (Efa₂O:Al₂O₃ ^ 1_?24) 79_f27 g

Aspirin 72,06 g

Glueono-delta-Laeton 71*2 g

Satriumhydroxyd 8,52 g

Arbeitsweise:

Ie Das trockene Matriumaluminat wurde während 30 Minuten zu 140 ecm kaltem destilliertem Wasser unter Htihren zugesetzt.

2ο Das Grlucono-delta-Laeton wurde in 80 com Wasser, soweit notwendig unter Erhitzen auf einem Wasserbad, gelöste

5. Die Natriumaluminatlösung wurde in die Glueonsäurelösung eingegossen und eine kleine Menge eines Filtrierhilfsmittels wurde zugesetzte Die Suspension wurde dann auf dem Filter abgesaugt. (Bemerkung: Das trockene liatriumaluminat enthielt Eisen « 0,07 f Fe₃O,„)

4» Die Lösung wurde in einen Becher auf einem Wasserbad übergeführt, und das Aspirin wurde unter Htihren zugesetzt, als die Temperatur 60° bis 70° betrug.

5ο Das Natriumhydroxyd wurde .in wenig Wasser gelöst und zu der Bauptmenge zugesetzt■, nachdem das Aspirin sich vollständig gelöst hatte»

Die Lösung wurde dann im Vakuum bei 60° zur Trockne Terdampft.

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CIA«

Durchschnittliche Formel in monomerer form

Molgew» > 317,19

Struktur

1. Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgrades* Die Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionen gewichts ~ 145_β

Wenn "χ" ~ der Zahl von Aluminiumionen in dem komplexen Anion

1,5 x + 1

χ «

Dies deutet auf ein Salicylatoraenomeres und ein Crluconät(ddimer es hin'«*

Das Dimere ist -"- "

Al|^II(OH)₆(C₆H_loO₇)₂ J 2H₂O

(Das Monomere würde ursprünglich 1 H₂O pro Molekül enthalten haben») Dies ergibt für die Salicylatoverbindungs

2Na
Diese zeigt 9 Ionen und ein durchschnittliches Molgewicht

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f Λ

U93448

ΐφο.97

beobachtet ~ 145
an»

3. Wenn zwei HgQ von dem Gluconatodiraeren bei 60° im Vakuum verloren gehen, bedeutet dies:

36ο032 χ IQQ _ä £ 84 #
1268,76

beobachtet » 1*74 #

Die Verbindung'umfasst daher ein Gemisch von 1 Mol 5etranatrium—bis^gluconatohexahydroxodialuminat III 4· 2 Mol Natriumsalieylatoacetatohydroxoaluminat III.

Eigenschaften:

Aussehen =■ bisquitgefärbte ,'· feste Körper

(Bemerkung: wahrscheinlich zuzuschreiben der Anwesenheit von Eisenspuren) Löslichkeit bei 23°>80 $> (Gewicht/Vol.} Pg-We.rt der Lösung ■= eine 40 #ige Gewo^/Volo-Lösung hat einen p_H=Wert von 10^6.

Beispiel 2

.■•V -' . ■ :T ■ -

Herstellung eines 4:1 Aspirin-zu^Glueünsäure chelatiertem Hydroxoaluminats.

Diese Verbindung vrarde hergestellt dursh eine ähnliche Arbeitsweise _f wie in Beispiel 1 beschrieben^ aber unter Verwendung der

B0 9^1^/0716

BADORIGtNAL -

folgenden Mengen der Rohmaterialien:

Üroekenes Katriuinaluminat

93? 8 36 (Ua₂O;Al₂O₅ « 1,24)

Aspirin

Glue ono-de1ta-Lacton

Durchschnittliche Formel in moncmerer Form:

J. Xi. / Λ ία· f\ S (f\ η r\ \ ■

125 g 205 g 5Og--

Molgew. = 306,6?

Durchschnittliches Ionengewicht - '~ 3.36,9 beobachtet « 1-34;

Struktur
■ 3AIs Monomere liegen vors

6 Na + 4

AI¹¹¹CC₇H₄O₃)(CH₅COO)(OH)(Hj

L*

_;ΙΙΪ

Al^1xx{C₆H₁₀O₇)(OH)₅(H₂O)

Eigenschaften

Aussehen - ein schwaohrosa bis weisses festes Korn Löslichkeit bei 23° - etwa 65 $ (Gew./Vol.) der Lösung - eine 40 #ige Lösung Gew_e/Vol. hat einen"

von 6_P6_O

9-098 16/JQ7 18 " BAD ORfÖINAL

H93U8

Beispiel 3

Herstellung eines gemischten Salieylatoglueonatoaluminats von ähnlichem Aliuninium~>zu~>Säure~Verhältni3 wie in Beispiel 1» aber mit niedrigerem Natriumgehalt,

Verwendete Ausgangsmaterialien: Trockenes Natriumaluininat

93,8 £ (3&₂Ο:Α1₂Ο₃ « 1_?24) 125 g

Aspirin 118g

Glueone-delta-Iaeton 117 g

Die Arbeitsmethode war ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen. Durchschnittsformel in nionomerer Form:

III

<°6^H1O^O7⁾O,5^(C7^H4^O3⁾O,5^(CH3^OOO)O_F5

Molgew. » 311_?44

Struktur

Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgrades

Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionengewichts s 181j8

Wenn "x" ** der Zahl von Aluminiumionen in dem komplexen Anion

311 χ

1,24 x + 1

* 182

χ « 2_?13

Dieses Resultat zeigt ein gemischtes Dimeres von der durchschnittlichen Formel

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1*

na.r

,III

Al^(C₆H₁₀O₇HC₇H₄O₃)(CH₃COO)(OH)₃.₄₈

(H₂O)₁

Molgew. » 622,88 ■ an„

Durchschnittliches lonengewicht ~ festgestellt

622„88

tin

« 179,0 ~ 181,8

Wenn die 2 H₉O beim Erhitzen auf 60 im Vakuum verloren gehen,

feeträgt der Verlust an Gewicht ff

5*78 56

Beobachteter Verlust bei 60° im Vakuum ~ 6,14

Im Hinblick auf das Na:Al-Verhältnis sind die Komponenten:

•2

2H₂O

und 12Na?

»III

Molgew. = 612,33

(C₆H₁₀O₇)(C₇H₄O₃)(CH₃COO)(OH)₄(H₂O) Molgew. = 634_?32

Eigenschaften

Aussehen - heli-bisquitfarbige, feste Körner Löslichkeit bei 23° - >80 # Gew₀/Vol₀

der Lösung - eine 4-0 ^ige Gew₀=/Vol.-=Lösung hat einen Pg-Wert von 6,7 -

909816/0716 BAD

*) Das Nag^Dimere kann hergestellt werden_s indem man

Aluminium!sopropoxyd (oder aktives Aluminiumhydroxyd) anstelle eines Teils des Natriumaluminats einführt,

Beispiel 4

Herstellung eines gemischten Salicylato/Gluconatoaluiainates,-in welchem das Molverhältnis von Salicylsäure zu Gluconsäure 95:1 ist. .

Verwendete Ausgangsstoffe:

Trockenes i*atriumai uainat

93_?8 £ (Ka₂OrAl₂O₃ - 1,24) 19,07 €

Grluconc-delta-lacton 1,78' g

Salicylsäure 26,242 g

Natriuflihydröxyd · ι .2,00 g

Arbeitsweise:

.1« Das Natriumaluminat wurde unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten in. 50 cöia Wasser gelöst«

Z, Das Glucono~delta-Lacton wurde in wenig Wasser gelöst,

3. Die Hälfte der Salicylsäure wurde in 1 1 siedendem Wasser gelöst.

4» Die filtrierte liatriumaluminatlösung wurde in; ein

von 100 ecm der Salicylsäurelösung und der Gresamtmenge der Gluconsäurelösung ausgegossen»

9098t6/Q71y6 .;

ÖAS

5o Die Lösung aus Arbeitsstufe 4 wurde allmählich au dem Rest der Salieylaäurelösung augesetat, bis Anaeichen einer Fällung von Aluiainxurahydroxyd festzustellen waren_p und in diesem Stadium wurde die restliche Hälfte der Salicylsäure in fester Form zugesetzte Wenn eine klare Lösung erhalten worden war_y . wurde der Rest der Lösung gemäss Punkt 4 zugegeben.

6„ Das Hatriumhydroxyd wurde in wenig Wasser gelöst und dann zu der Hauptmenge der Lösung augesetzte Naoh dem Rühren ergab sich eine fast klare {sehr schwach trübe) Lösung_o Ein Teil der Lösung wurde im Vakuum bei 60° getrocknet und ein anderer Teil wurde in der Luft getrocknet»

Durchschnittliche Formel in monomerer Form:

1,5

Molgew-, β 270,00

Struktur Ungefährer Grad der Polymerisation Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Molgewichts « 104,8 Wenn ^Mx" die Zahl der Aluminiumionen in dem komplexen Anion darstellt

£12-5 - 104,8 ■ Q ,J- Jim TT Jim

x *' 0^929

Dies deutet auf ein Monomeres_o

9 0 9 8 16/0716 BAD

Die vorliegenden Verbindungen können dargestellt werden
durch die Formeln

Molgew, β 281,00

und Ia Al¹¹¹CAO)(OH)₂(H₂O)₂ Molgew. = 259_f02 .

worin AO - 95 ⁰A Salicylatoion und 5 °ß> Gluconatoion mit dem Durchschnittsgewicht 139>O ist» (Es ist klar, dass die SaIißTrlatoaluminate und Glueonatoaluminate getrennte Anionen
bilden.) .

Durchschnittliches Ionengev/icht beobachtetes durchschnittliches

. lonengewicht = 104,8

Eigenschaften

Aussehen - ein lederfarbiger bis schwach rosa körniger
fester Körper

Löslichkeit bei 23 - ofengetrocknetes Material

etwa 2,5 f° Gew./VoI_n

lu-ftgetrookhet etwa 7_f8 ^ Gew./VoI₀

der Lösung - der p^-Wert einer 2 1/2 $ Gew_o/Vol.-Lösung =» 10,2

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Beispiel 5 (a)

Herstellung eines gemischten Acetatosalicylato·=

gluconatomagnesats„

Verwendete Ausgangsstoffe s

Magnesiumoxid 10,08 g

Katriumhydroxyd 30,00 g

Qlucono-delta-Lacton 44,50 g

Aspirin 22,52 g

Arbeitsweise

Das Grlucono=delta-Laeton wurde in 200 ecm destilliertem Wasser gelöst und auf 80° erhitzte Portionen von Magnesiumoxyd und As= pirin wurden abwechselnd zugesetzt ₉ um eine möglichst klare lösung zu erhalten. Natriumhydroxyd wurde in etwa 100 ecm destilliertem Wasser gelöst und zu der Hauptlösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann bei 60° in Vakuum zur Trockne verdampft.

Durchschnittliche Formel in dimerer Forms

Na₆

(C₆H_lpO₇)₂(C₇H₄O₅)(CH₃COO)(OH)_:

Molgew. ■ 821 ₉ 07

Die kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionengewichts ist 78,6, was deutlich weniger ist als ein Monoraeres und auf eine Mischung von Ionen hindeutet. Unter Berücksichtigung der allgemeinen Koordinationszahl von Magnesium, nämlich 4> handelt es sich wahrscheinlich um folgende Verbindungen:

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H93U8

J₃)(OH₅OOO)(OH)'

■{- Na,

+2NaOH

Eine solche Mischung würde 10 Ionen aufweisen und das durch- '. schnittliehe lonengewieht wäre 82,1 . Beobachtetes Ionengewicht « 7b,6

Beispiel 5 (b)

Das in Beispiel 5. (a) beschriebene Präparat wurde erneut hergestellt mit der Übäaäerung? dass der Natriumhydroxydgehalt auf 20j.00 g herabgesetzt wurde. Dies entspricht einer Herabsetzung von 2 NaOH und man würde von dem Präparat erwarten, dass es ein Gemisch der beiden Komplexen Verbindungen ergibt,unter Weglassung des überschüssigen Natriumhydroxyds.

Man erwartet also folgende Komponenten:

.11

Mg-^(C₇H₄O₃)(CH₃COO)(OH)

Na,

11

<°6^Ηιο°7>;

Molgew.

282,50

Molgew. = 458,58

Berechnetes durchschnittliches Ionengewicht

741.08

Beobachtetes Xonengewicht

123,51 82/7

Man sieht, dass die kryoskopische Schätzung des Ionengewichte nur um wenig höher ist als bei Beispiel 5 (a)_f obwohl die vier einfachen Ionen, welche aus· den beiden Molekülen des Natriumhydroxyds stammten, vermutlich eliminiert waren₀ :

909816/0716

Ferner wurde der p^-Wert einer 60 $igen Lösung zu 11,3 gefunden» welcher Wert höher ist als derjenige einer 00 $igen Lösung des Materials aus Beispiel 5 (a)„ -welcher 11,0 betrug. Diese Tatsachen lassen einen niederen Stand von Komplexbildung erwarten _f wodurch die Möglichkeit zur Bildung eines Gemisches von inneren Komplexen und einfachen Ionen gegeben ist, welche freies Hatriumhydroxyd enthalten» z.B.

^: (C₇H₄O₃MH₂O)₂

Mg¹MO₆H₁₀O₇) (H₂O)₂

GH₅GOO

■f- GH₂OH(CHOH)₄GOOcNa -f 2 NaOH

Die Lösung dieses Gemisches würde 10 Ionen oder Moleküle mit dem Durchschnittsgewicht ^84*7 enthalten. Beobachtetes kryoskopisch.es Gewicht « 82,7

Eigenschaften

Aussehen - weißer, körniger_f fester Körper Löslichkeit bei 23° £60 $ Gew„/Volo

p„-Wert der Lösung - der p^-Wert der 60 ?6igen GeWo-VVol.-

Lösung 1st 11,3.

Wenn eine Menge des Gemisches, welche das Äquivalent von 10 Gran Aspirin enthielt, zugesetzt wurde zu 100 ecm n/10-Sälz— säure, wurde kein Niederschlag gebildet, während ein ähnlicher Versuch - unter Verwendung einer äquivalenten Menge Natriiimsalicylat - einen starken Niederschlag von Salicylsäure ergab, Hit dem komplexen Gemisch trat keine Fällung auf, bis die Konzentration der 100 com Säureflüssigkeit auf 0,4 η HCl erht-ht wade.. 909816/0716

Beispiel 6

Herstellung eines gemischten Salicylatogiusonatocalcates.

Verwendete Materialien?

Calciumhydroxid H_f8 g '

Natriumhydroxyd 1O₅₁O g

Glueono-delta-Lacton 53,4 g

Salicylsäure 13,8 g

Arbeitsweise

Das Glucono^delta-Lacton wurde in 200 ecm destilliertem Wasser gelöst und auf 80° erhitzt<, Portionen von Calciumhydroxyd und Salicylsäure wurden abwechselnd zugegeben _? um die Lösung so klar als möglich zu halten. Natriunihydroxyd wurde in etwa 100 com destilliertem Wasser gelöst und zu der Stammlösung zugegeben» . Die Lösung wurde dann bei 60° in Vakuum zur Trockne verdampft.

Die verwendeten Materialien entsprechen einer Zusammensetzungs

^Ca

11

Molgew* = 4-74,34- Molgew. =416,30

Berechnetes durchschnittliches lonengewicht - 148^44 Beobachtetes lonengewicht - 91^3

Auch dieses Resultat deutet wiederum hin auf einen niederen Grad der Komplexbildung, weshalb freies Natriumhydroxyd bestehen bleibt, ζ.Β»

9 09816/0716

«6 -. U93448

^L (O₇H₄O₅ Xh₂O)₂

-ä- 2 OH₂OH(CHOH)₄ο000.Ia + 2 NaOH

Es sind wiederum 10 Ionen oder Moleküle vorhanden vom durch schnittlichen Gewicht » 99,3 ■ Beobachtetes kryoskopisch.es Ergebnis =91,3

Eigenschaften:

Aussehen ■=> kann konzentriert werden zu einer klaren,

fast trockenen Gallerte

Das Material ist nach Verdampfen zur Trockne unlöslich, löslichkeit bei 23° - 75.5* Gew./Vol. PjT der Lösung - eine 12 $ige Gew_o/?0l»-Lösung hatte einen p„->Wert τοη 11_?3°

Beispiel ?

Herstellung eines Salicyiatogluconatomagnesa-is

Verwendete Materialien:

Magnesiumoxyd 10,8 g

Natriumhydroxid 20,01 g

Glucono-delta~Lacton 44,54 g

Salicylsäure 34,53 g

,-Arbeitsweise: .

Die.für dieses Präparat verwendete Herstellungsweise stimmt überein mit der in Beispiel 5 (a)^ 5 (b) angewandten,· mit der Änderung^ dass das bei den Beispielen verwendete Aspirin durch Salicylsäure ersetzt wurde ο

909816/0716

rt

Die verwendeten Ausgangsstoffe entsprechen einer Formel

Molgewicht

PuranschnittIiehes lonen-

gewicht

Beobachtetes Ionengewicht

β 4-00,54 « 133,51

* 95,2

Wiederum wird ein Gemisch /von Verbindungen von geringer Komplexität angedeutet, z»Bo

Il

Mg·¹ (G₆H₁₀O₇) (H₂O)₂

(OH)COO. Na + NaOH

Die Anwesenheit von 5 Ionen oder Molekülen in der lösung wird angedeutet durch das durchschnittliche Gewicht - etwa 91 Beobachtetes kryoskopisehes Gewicht . ™ ' 95^2.

Bei diesen Präparaten wird gezeigt_f dass die Magnesium=- und Calciumsalicylatochelate mit oder ohne Gluconsäure nur unter alkalischen Bedingungen stabil sind_? d_oh. die Anwesenheit überschüssiger Hydroxylionen führt zu einera höheren Grad der Komplexbildung» Als weiterer Beweis hierfür wurde zusätzliches liatriumhydroxyd zu einer Lösung des Materials gemäss Beispiel 7 im Verhältnis von 1 Mol KaOH auf 1 Mol der Verbindung mit dem Molgewicht 454_r6 zugegeben* Es kann angenommen werden? dass die

folgende Reaktion abläuft:
C₆H₄(OH)COOoNa + HaOH +

(H₉O)

₂O)₂

+ NaOH (Extra= Mol)

K C₇H₄O₃)

NaOH

Molgew..= S(H, 25 ₉₀9₈ 16/071 6 BAO ORlÖINAt.

*·- . H93U8

Erwartetes durcJiachnittliches lonengewicht - - = 98^92 Beobachtetes kryoslcopisciies lonengewicht . ~ 98,45

Eigenschaften?

Aussehen ■*» weisser, körniger Festkörper Löslichkeit bei 23° i80 % GgWo/VcIo p„ der Lösung - der pw-Wert einer 53 $igen Gew„/VoI₀==

Lösung betrug 11*35»

Beispiel 8

Herstellung eines vollständigen Salicylatoaluminats.

Verwendete Materialien!

Trockenes ITatriumalurainat ₇

93_P8 ia (Na₂OrAl₂O₃ « l_f24) 19_s07 g

Salicylsäure 82_?87 g

Üatriumhydroxyd · 14_P08 g

Arbeitsweise

Io Das Natriumaluniinat wurde in 100 ecm Wasser gelöst und zwecks Entfernung von Eisen filtriert.

2. Das Katriumhydroxyd wurde in 100 ecm Wasser gelöst und 48f6 g der Salicylsäure wurden zugesetzt und gelöst. Dann wurde die NatriumaluminatlÖeung zu diesem Gemisch zugegeben»

3o Die restliche Salicylsäure wurde dann zugesetzt unter Rühren, das bis zum vollständigen Lösen fortgesetzt wurde,

4. Die Lösung wurde im Vakuum bei 60° zur Trockne verdampft, die verwendeten Materialien entsprechen einer Verbindung von der Formel:

909816/0 716

Al

Molgewicht = 504j 25

Durchschnittliches Ionengewicht « 126,06

beobachtetes durchschnittliches

Ionengewicht ~ 107*8

Wiederum sind die experimentellen Ergebnisse in Übereinstimmung mit einem niederen Grad von Komplexbildung, nämlich

JII

A1^XXX(C₇H₄O₃)₂(OH){H₂O)

oder das empirische Äquivalent

+ C₆H₄(OH)COCITa

Al^XiJ-(AO)₂{AOH)

ο H«0 + NaOH

Diese Formulierungen entsprechen 5 Ionen Tom durchschnittlichen Gewicht « 107$ 9 in Lösung.
Beobachtetes lonengewieht - 107₉8o

Aus diesen Resultaten ergibt sich, dass die vollständigen Aluminiumsalicylatochelate nur bei Anwesenheit von freiem Hydroxydion oder bei einem niederen Grad der Komplexbildung gebildet werden, wobei ein Teil des Salicylates kein Bidentat-(AO)-Ion bildet»

Wie bei Beispiel 7 wurde zusätzliches Natriumhydroxyd zugegeben zu einer Lösung des Materials nach Beispiel 8 im Verhältnis von 1 Mol NaOH auf 1 Mol der Verbindung mit dem Molgewicht 504,25. Es wird angenommen» dass die folgende Reaktion eintritt:

9 0 9816/0716 BAD ORJGiNAt

. A1^I3:I{O₇H₄O₅)₂(OHKH₂O) * C₆H₄(OH)COO₀-Na

III

IaOH Na₅ Al^{x 1}^ (C₇H₄O₃J₃ Molgew. = 504p25

2H„0

Durchschnittliches lonengewicht (SrinatriumtrisgluconatO aluißinat III + IaOH) « 544^26 _Qn -,

Beobachteter kryoskopischer Wert ~ 88_?6<.

Eigenschaften:

Aussehen «-- ein fast weisser, körniger Festkörper Löslichkeit bei 23° - etwa 12 ?6

Pu- der Lösung «= der p^-Wert einer 12 ^igen Lösung

betrug 9/7

Beispiel 9

Herstellung eines AcetatosalicylatoaluminatSa

Verwendete Materialien: Trockenes Natriumaluminat

93,8 i> (Na₂OtAl₂O₃ « 1,24) 19,07 g

Aspirin 36,03 g

Hatriumhydroxyd , 14t08 €

Arbeitsweise

1= Das trockene latriumaluminat wurde in 100 ecm Wasser gelöst und zwecks Entfernung von Eisen filtriert«

2* Das latriurahydroxyd wurde in 100 ecm Wasser gelöst und die Gesamtmenge des Aspirins wurde dann in der Natriurahydroxyd*= lösung aufgelöst.

jq W071 6 BAD ORtQIMW.

■-»- 1.493U8

Darauf wurde die' NatriumaXuHiinatlösung zu der in Stufe 2 hergestellten Lösung

4o Die Lösung wurde bei 60° in Vakuum aur irockne verdampft.

Die verwendetsn Materialien entsprechen einer Verbindung von der Formel

Ha₃

Al¹¹ * (GH,COO) (C₇H, O,) (OH).,

₄O₃

Molgewicht » 342 ₁ 16

Durchschnittliches lonengevieht ™ 85?54 ■ Beobachtetes lonengewicht · - 54?9

Das experimentelle Ergebnis kann ei'kü.ärt werden auf der. Grundlage eines geringeren Gr-ades der Komplexbildung bei Anwesenheit von freiem Natriumhydroacyd, nämlich ,

r I₀ . -

( Al^11X(G₇H₄O₅){CH₃COO){H₂O₅)j +3 KaOH

Dies entspricht 7 Ionen oder Molekülen in Lösung mit dem durch·= schnittlichen Gewicht - 56.2,

Kryoskopisches Gewicht =54-_r9.

Eigenschaften:

Aussehen - ein fast weisser_f körniger Festkörper mit

geringer rötlicher Tönungο Löslichkeit, bei 23° - etwa 4 $

Ptj der Lösung -- der p^-Wert einer etwa 4 $igen Lösung betrug 11,3.

909816/0716

Herstellung·einer HydroxoaluminatchelatverMndung von Weinsäure und Salicylsäure,

Verwendetes Material:

IroGkenea Natriumaluminat

93_f8 $> {>Ia_o0;Al«O, « 1,24) 19,07 g

Weinsäure IS₁-01 g

Salicylsäure 13»81 g

Arbeitsweise

I₀ Das trockene Watriumaluminat wurde in Wasser gelöst und

zwecks Entfernung von Eisen filtriert« Dann wurde die Lösung auf 600 ecm verdünnte

2c Die Weinsäure wurde in 500 ecm heissem V/asser gelöst*

3ο Die Salicylsäure wurde in 800 ecm siedendem Wasser gelöst.

4. Die Weinsäurelösung wurde langsam zu einer Natriumalurainat·= lösung zugesetzt und darauf folgte die Zugabe der Salicylsäurelösungo

Während dee Zusetzens vmrde laufend gerührt.

Die Hauptmenge des Wassers wurde unter Vakuum abdestilliert und das Trocknen wurde in Vakuum bei 60 vollendet.

BADORIGINAL^90981670716

Durchschnittliche Formel in inunomerer Form:

Molgew, a 249,37

Struktur Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgrades K-ryoskopisehe Schätzung des durchschnittlichen Ionengewicht a ··-·■■ Wenn "χ" ~ der Zahl von Aluminiumionen in dem komplexen Anion

■■* 123

1,24 x ■+ 1

χ . ■ « 1,27 ■

Da der Tartratligand einen doppelten Ring bildet, wird mindestens eiii Dimeres erwartet. Daß obige Resultat deutet daher auf ein (Dartrat o-Dimeres und ein Salicylato-Honomeres hin» Die durchschnittliche formel entspricht sehr nahs

TTT, s ,

I₅ Al₄ 4 2 6 2 It Molgew. » 249^,59 x 4

.7H«0

Das erwartete Dimere und Monomere wurden sein:

Al,

III,

und

2 NaJ j L

1 6 / O 7 1 6

Durchschnittliches louengewicht ** L£-Z^*äl « . 124.8 Beobachtetee kryoskopischee Gewicht ~ 122.8

Eigenschaften:

Aussehen ~ ein fast v/eiaser, glasiger Festkörper Löslichkeit "bei 23° - ^ 75 $ Gew./Vol.

p„ der Lösung -- Eine 50 $ige Cev/„/ToIo -Lösung hat einen

von 9i4r

Herstellung einer Aramoniuraliydrosoaluminatohelattrerbindung von Zitronensäure und Salicylsäure

A3.uminiumchloridhexahydrat (98 "ß>) 15»4 g

Zitronensäuremonohydrat; 6,566 g

Salicylsäure 4,33 g

Ammoniumhydroxyd (SG 0,88) *,-579 g

Arbeitsweise

1« Das Aluminiumchlorid wurde in 200 ecm Wasser gelöst Tind Ammoniumhydroxyd wurde (ausätslich au der oben angegebenen Menge) bis zum p^-Wert 7 zugegeben»

2. Das Aluminiumhydroxyd wurde abfiltriert und gewaschen» bis es frei war von Eisenchlorid-

3<. Die Zitronensäure wurde in 300 ecm Wasser gelöst und das frische Aluminiumhydroxyd eingerührt». Dieses wurde durch schwaches jürwäriaen gelöst,

Das 'AtsiuoniuirdiydroXiya- wurde auf 50 ecm -verdünnt und au der Lö3ung. von AJ.urainiumhyaro2.yd. in Zitronensäure zugesetzt.

5«. Pie feste Salicylsäure wurde zugegeben und durch .erwärmen gelöst»

6,· Schli eisalich wurde die Lösung in "Vakuum bei 60° sur Trockne

verdampft«.

Durchschnittliche Formel in monciaerer JPc-rm: ''KH !· * /ii. * CVH 0«) ({< Il O j Molgew. = 268j67

Struktur

Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgrades»

Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionen-*

gewichts -- 126 _? 35

Wenn "x" -· der Zahl von Aliminiumi onen in äem komplexen Anion

Mi-JL .^. 126

s * :l,58

Da der Citratoligand einen Doppelring bilde'? und ein Diraeres die niedrigste .Srvarturig dar-stelliir- legt das vorstehende Resultat ein Gitratodiweres und ein SaÜcylatoraonomeres wie folgt nahe:

BADORIG.NAL 909816/0716

0?HO CI" S

(mi Δ

,III

36 H93U8

(C₆H₄0^)₂(OH)₂(H₂O)₂ und

2 M₄

Das durchschnittliche Xonengewicht » iüljjxÄi s 119? 4 Beobachtetes kryoskopisches Gewicht * 126_f4

Eigenschaften:

Aussehen: ■--= ein weisser_f körniger Festkörper

Löslichkeit bei 23° - etwa 3 # (Gew./Vol.)

p„ der Lösung - Der jw»Y/ert einer etwa 3 #igen Lösung ist 6,0. Reaktion mit liatriumiiydroxyd:

Bei Behandlung in der Kälte mit 3 η KaOH v/ird freies Ammoniak entwickelt.

Beispiel 12

Herstellung einer Kaiiurnhydroxoaluminatehelatverbindung von Zitronensäure und Salicylsäure„

Verwendete Materialien:

Aluminiunichloridhexahydrat (98 ^) 15,4 g

Zxtroneneäuremonohydrat 6,566 g

Salicylsäure 4,33 g

Kaliumhydroxyd 5»26 g

Die Herstellungsniethode war ähnlich der in Beispiel 11 be,3Chrie~ benen* wobei in Stufe 4 Kaliunihydroxyd für Ammoniumhydroxyd eingesetzt wurde«

Durchschnittliche Formal in monomerer Form:

909816/0716 BAD ORlQfNAL

Molgew. = 300„26

Struktur

Ungefähre Schätzung de3 Polymerisationsgradeβ; Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen lonengewichts

« .182_?4

Wenn "x" a der Zahl von Aluminiumionen in eiern komplexen Anion

5 χ. + 1

.182

« 6/7

Dies deutet auf einen Durehachnittspolymerisationsgrad von 7 hin. Die Verbindungen umfassen

K-

III,

III

6 H₂O und

Alg^J"^L(0₆H₄P₇)₃(0₇H_4>O₃.)₃(OH)₉(H₂O)₅ J ,

Das durchschnittliche lonengewicht- =s =■ Beobachtete kryoskopische Schätzung

182,7

182,4

Eigenschaften:

Aussehen - ein weiaiser i'estkörper mit schwach rötlicher

Tönung
löslichkeit bei 23° "t 80 # Gew_a/Vol₀ der Lösung - Die 80 #ige Gew./VoI₀-.Lösung hatte einen

rt von 7;6.

909816/0 7

Beispiel 1'5 - _:

Herstellung einer IfydroxoaluminatchelatYerbindung von Milchsäure und Salicylsäure*

Verwendete Materialien;

!Trockenes ilatriumaluminat

95,8 io (Ha₀O-.AX₉O, - 1,24} 19,07 g

im '.-~ J

Natriumhydroxyd 2,08 g

Milchsäure (88 jS Gewo/öewo) 20^48 g

Salicylsäure 27*62 g

Arbeitsweise:

I₀ Es wurde eine Lösung des Hatriuraaluminats hergestellt _t
filtriert und dann auf 250 ecm aufgefüllt,,

2 ο 50 ecm der Natriumaluminatlösung wurden zu der Milchsäure unter Rühren zugegeben₀

3ο Feste salicylsäure und JiatriumaluminatlÖsung wurden abwechselnd zugegeben, bis alles einverleibt war,

4ο Das Katriumhydroxyd v/urde in Lösung zugegeben.

5β Die Lösung wurde in Vakuum bei 60 zur Trockne verdampft.

Durchschnittliche Formel in monomerer Forms

Jfiolgew. =243,10

Struktur:

Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgrades

909816/0716

:; ■-,.;·;-; λ · -39- U93A48

Kryoskopisohe Schätzung des.durchschnittlichen Ionengewichts * 137,18

Y/enn "x" der Zahl von Aluminiutuionen in dem komplexen Anion

1 _f 5 χ ■ ·*■ 1

χ ■ ·-* 3,65

Dieses Resultat weist auf ein. vierfaches Polymeres hin» Formel;

Al

lf ^I

6H„0

f (C₅H₄0₃}₂{0₇H₄03
Jflolgew, = 972,4

Durchschnittliches Xonengewicht * $?² ? & 138_P9

Beobachtetes kryoskopisches Gewioht & 137_r18

Eigenschaften;

Aussehen - ein dunkelkrem.faxbiger» fester Körper

löalichkeit bei 23° - f 70 # Gew./Vol» Pjt- der lösung - eine 40 ?iige Lösung hat einen Pj,»Wert von

Beispiel 14

Herateilung einer HydroKoaluminatchalatverbindung von Gentisinsäure und Gluoonsäure

Trookenas Katriuraeluiainat

93,8 <ß> (Ha₂O₅AJL₂O₃ « X_?24) 19^07 g

2_?08 g

909816/0716

U93U8

Gentisinsäuretrihydrat 20,81 g

(Hydroehinenaarbonsäure-Trihydrat)

Glucona- "delta-Laoton It ,8 g

Arbeitsweise:

Ι» Die verwendete Arbeitsweise war identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen_? wobei aber Gentisinsäure anstelle von Aspirin eingesetzt wurde«

Durchschnittliche Formel in monomerer Form: ^}

^Kal 5

Molgew. = 305,14

Struktur: Ungefähre Schätzung des Polymerisationsgradess Kryoskopische Schätzung des durchschnittlichen Ionengewichts = 170,01

Wenn "x" ~ der Zahl der Aluminiumionen in dem komplexen Anion

305 x _17n

x - 3,4

Die experimentellen Daten entsprechen einem dreifachen ode:? vierfachen Polymeren mit etwa gleich guter Übereinstimmung. Im iiinblick auf die Feststellung des vierfachen Polymeren für di<* analoge Verbindung in Beispiel 13 ist diesem der Vorzug gegeben worden,, . , - ,·.

90981 6/0716

Formel:

IM

AlJ*^x(C₇H₄O₄)₂(C₆H₁₀O₇)2(OH)₁₀ Molgew..- 1220,56

6 H„0

Durchschnittliches Ionengewicht «.,££|2χ5£ « 174;3 Beobachtetes kryoskopisches Gewicht - 170,01

Eigenschaften;

Aussehen - hellbrauner, körniger Pestkörper Löslichkeit bei 23°.- ^60 £ Gew./VoI₀ ρ« der Lösung ~ der p_H~Wert einer 40 #igen Lösung ist

10,15

Beispiel 15

Herstellung einer Magnesiumhydroxoalüminatverbindung von Salicylsäure und Gluoonsäure.

Verwendete Materialien:

Aluminiumisopropoxyd 25»53 g

Glucono=delta-Lacton (1) 22,25 g

Salicylsäure 17₉27 g

Glucono-delta-Lacton (2). 11,13 g

Magnesiumoxyd 5»04 g

Arbeitsweiseί

Das Aluminiumisopropoxyd (30 Maschen) wurde langsam zugesetzt zu einer Lösung des Gluaono~delta-Lactons (1), gelöst in 5 com destilliertem Waseer bei 80°» Das Gemisch wurde dann unter Rühren auf 80⁰C gehalten, bis die Lösung vollständig war.

^{v ;} 90 9816/07 1

2a Das Glucono-delta-Lacton (2) und die Salicylsäure wurden zusammen in etwa 50 ecm destilliertem Wasser bei 80° aufgeschlämmt, und das Magnesiumoxyd wurde zugegeben. Das Mischen wurde bei 80 während etwa 15 Minuten fortgesetzte

3. Das Gemisch aus Stufe 2 wurde langsam zur Lösung aus Stufe 1 zugegeben und die Temperatur wurde auf 80° gehalten» bis sich eine klare Lösung ergab.

Die Lösung aus Stufe 3 wurde in Vakuum bei 60° zur Trockne verdampft. ,

Durchschnittliche Formel in monomerer Form;
Mg

Eigenschaften:

Aussehen -= weisse, durchscheinende Plättchen
Löslichkeit bei 23° - Φ 60 # Gew./Vo!*
p„ der Lösung - Eine 40 #ige Lösung hatte einen

von 5,22ο

Beispiel 16

Herstellung einer Calciumhydroxoaluminatverbindung von Salicyl- und Gluconsäure.

Verwendete Materialien:

Aluminiumisopropoxyd 25»53 g

Gtlueono-delta-Lao-ton (!) 22,25 g

Salicylsäure 17,27 g

Glucono-delta-Lacton (2) 11,13 g

Oalciumoxyd 7,02 g

909816/071 6

Arbeitsweise;

1. Das Aluahinitimiscpropoxyd (30 r.asehen) wurde langsam zugesetzt zu einer Lösung deS G-luoono«=delta=-Lactons (1), gelöst in 50 com destilliertem Wasser bei 80 <» Das Gemisch wurde unter RUhren auf 80 gehalten, Ms vollständiges lösen erreicht war«

2ο Das Glucono-delta-Lacton (2) und die Salicylsäure wurden zusammen in 50 ecm destilliertem Wasser bei 80° aufgeschlämmt und dazu wurde Calciumoxyd zugesetzt. Das Mischen wurde bei 80 etwa 15 Minuten fortgesetzt.

5ο Das Gemisch aus Stufe 2 wurde langsam zu der Lösung aus Stufe zugegeben und die Temperatur wurde auf 80° gehalten, bis sich eine fclare Lösung ergab.

4· Die Lösung aus'Stufe 5 wurde im Yakuum bei 60° zur Trockne verdampft. ;

Durchschnittliche Formel in monomerer Form: Ca [a1^III(C₆H₁₀0₇}_1/5(C₇H₄0₃)(H₂0}J

Eigenschaften:

Aussehen - ein schwach roaa bis weisser fester Körper Löslichkeit bei 23° - 7,8 Gew./Vol. # der gesättigten Lösung - 4,9

9 0 9 8 16/0716

4*- 1493U8

Herstellung eines anaigetischen Syrups mit 7,3 Gran Aspirin pro Teelöffel (4 ccm)_n

Verwendete Materialien pro Liter Produkt:

trockenes Natriumalurainat

93*8 # (Na₂O:Al₂O₃*!,24) 125 g

Aspirin 118 g

Glucpno-delta-Laoten 117 g

Rohrzucker (Saccharose) 415 g

Arbeitsweise:

Das trockene Natriumalurainat wurde in 250 ecm Wasser unter Rühren gelöste

ο Das Glucono-delta-Lacton wurde in 130 ecm kaltem Wasser gelöst. "

3ο Die Natriumaluminatlösung wurde in die Glueonsäurelösung ausgegossen und nach Rühren während einiger weniger Minuten, wurden 2,5 g eines Filterhilfsmittels zugesetzt ₉ und die Suspension wurde zwecks Entfernung von Eisen und anderer unlöslicher Stoffe filtriert. Das Filtrieren erfolgte unter Vakuum unter Verwendung eines Filterpapiers von der Sorte 540.

4ο Das Aspirin wurde nun in die klare Lösung eingerührt und

nachdem es gelöst war, wurde der Zucker unter weiterem Rühren zugegeben.

Schliesslich wurde der Syrup, nachdem vollständiges Lösen erfolgt War, in geeigneter Weise gefärbt und abgeschmeckt und das Volumen mit Wasser auf 1 Liter aufgefüllt. Der erhaltene

909816/0716

Syrup war sehr wohlschmeckend und enthielt 7*5 Gran Aspirin pro Teelöffe-l-Dosis (4 ecm).

•Die Fähigkeit des Syrups, den sauren Magensaft zu puffern, wurde gewertet nach dem Antacidaktivitätstest von Gore, Martin und Taylor (J* Pharm. Pharmacol, 1953, 5, 686-691)? modifiziert unter Anwendung einer 4 ccnHDosis, Bei diesem Test wurde gefunden, dass der höchste erreichte p„~Wert 4>9 war und dass 11 ecm n-HCl zu Pj₁ 3 neutralisiert wurden« Dies ist eine säureneutralisierende Fähigkeit für eine Teelöffeldoais, die derjenigen vieler flüssiger Antacide, die auf dem Markt sind, überlegen ist,

Beispiel 18

Herstellung eines brausenden salzartigen Gemisches, das 5 Gran

Aspirin auf die Uinheitsdosis enthält.

Verwendete Materialien:

2 Gewichtsteile einer Verbindung, hergestellt aus:

Trockenem Aluminat 93,8 $> (Na₂OjAl₂O₅=I,24) 125 g Glucono-delta-Lacton 152 g

Aspirin 117 g

1,6 Gewichtsteile körniges Natriumbicarbonat
1,4 Gewichtsteile einer kristallisierten Weinsäure.

Die trockenen Komponenten wurden gründlich vermischt und in Säckchen verpackt, von welchen jedes 5 β des,. Gemische« enthielt, jedes Säckchen enthielt daher im Durchschnitt:

909816/0716

46- H93448

Analgetische Yarbindung 2 g Natriumbicarbonat 1,6 g

Weinsäure 1_Γ4 g

Wenn der Inhalt eines Säckchens in ein au einem Drittel mit Wasaer gefülltes Glas geeohüttet wurde, trat heftiges Aufbrausen ein unter Zurücklassun& einer klaren Lösung ohne Schaum. Der Geschmack war sehr angenehm und jede Dosis enthielt.das Äquivalent von 5 Gran Aspirin,

Beispiel 19

Herstellung eines gemischten Acetatosalicylatogluconatoferrata.

Verwendete Materialien:

Ferrosulfatheptahydrat 69,71 g

Natriumcarbonat 26,5 g

• Glucono-delta-Lacton 44,5 g

Aspirin 22,52 g

Natriumhydroxyd 30,0 g

Arbeitsweise:

Das Ferrosulfat wurde in etwa 300 ecm Wasser gelöst und das Natriumcarbonat, gelöst in einer gleichen Menge Wasser, wurde zugesetzt, um fferrocarbonat auszufällen. Das Ferrocarbonat wurde durch wiederholtes Dekantieren gewaschen, und dann wurde das ^: Glucono-delta-Lacton, gelöst in 200 ecm Wasser, und anschliessend . Aspirin in mehreren Portionen zugegeben. Sehliesslich wurde bei Beendigung des Loβens das Natriumhydroxyd, gelöst in etwa 100 ecm Wasser, zugesetzt. Die Lösung wurde in Vakuum bei 60° zur Trockne verdampft.

9098 16/0716

U93U8

Eigenschaften:

Aussehen - olivgrüner_s nicht kristalliner fester Körper löslichkeit hei 23° ~ etwa 3 f*

Bemerkung: Die zuerst hergestellte Löeung war etwa 10 und wurde zu einem klaren Syrup eingedampft_f bevor die feste Substanz sich abschied» Diese feste Substanz erwies sich als weniger löelich_f obwohl die Lösung· wiederum konzentriert werden kann«

einer 10 #igen Lösung « 12 „ 25 c

Beispiel 20

Herstellung von Natriuia-Gluconatosalicylatodiaquoaluminat III»

Verwendete Materialien:

Aluminiuinisopropoxyd 2Q_P42 g

Glueono-delta-Lacton (99 $>) 18_?00 g Salicylsäure 13»81 g '

Natriumhydroxyd 4,00 g

Arbeitsweise:

Das Aluminiumisopropoxyd (Korngrösse 30 Maschen) wurde langsam zugesetzt zu einer Lösung, die hergestellt war durch Auflösen des Glucono-delta-Laetons in 50 ecm destilliertem Wasser bei 80°β Das Gemisch wurde unter Rühren auf 80° gehalten» bis vollständiges Lösen eingetreten war,

2ο Das Natriumhydroxyd wurde in 30 ecm Wasser bei etwa 30° gelöst. Die Salicylsäure wurde in dieser Lösung aufgelöst.

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3« Die in Arbeitsstufe 2 hergestellte Lösung wurde zu der in Stufe 1 erhaltenen Lösung zugesetzt.

Die in der beschriebenen Weise hergestellte Lösung der Verbindung Natriuiiigluconatosalioylatotliaquoalurainat III zeigte nur eine beschränkte Beständigkeit,, aber eine weitere Zugabe von Ij,4 ^ Natriumhydroxyd (berechnet auf das Gewicht der trockenen Verbindung ) stabilisierte die Lösung und ermöglichte die Gewinnung in trockener Form durch Verdampfen in Vakuum bei 60°. Formel:

Na

,O₅-(H₂O)₂

Molgewicht 416,25

Strukturformel:

Na

H₂O

ßH·

0,

Al

0 =

H₂O

Als Ergebnis der Zugabe der zusätzlichen Menge Natrium·" hydroxyd enthielt das Produkt ein Gemisch aus einer überwiegen«· den Menge der Mononatriunrverbindung und einer geringen Mer.ge des nächst höheren Hydroxoanalogen - die Dinatriumverbindung. Ein zweites Präparat, das in stärker verdünnter Lösung (Gesamt" wasser 120 ecm) hergestellt wurde, war schon befriedigend ohne das zusätzliche Natriumhydroxyd.

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Eigenschaf ten ι

Aussehen - weißer, körniger Festkörper
Löslichkeit bei 23° - >50 # GeWo/Vol.

p_H einer 10 $igen Lösung «· a) mit zusätzlichem Natrium« . hydroxyd 5»5

b) ohne zusätzliches Natriumhydroxyd 4»65

Beispiel,21

Herstellung von Üinatriumacetatogluconatosalicylatoaquoaluminat III,

Verwendete Stoffe:

Aluminiumisopropoxyd 20,42 g

Gluconü-delta-Laöton (99 $) 18^00 g

Aspirin 18„02 g

Katriumhydroxyd 8-, 00 g

Arbeitsweise: Das AluminiuHiisopropoxyd (Korngrösse 50 Maschen) wurde langsam zugesetzt zu einer Lösung, die hergestellt war durch Auflösen des Glucono~delta-Lactons in 50 ecm destilliertem Wasser bei 80°o Das Gemisch wurde unter Rühren bei 80° gehalten, bis vollständiges Lösen eingetreten war»

2ο Das Natriumhydroxyd wurde in 50 ecm Wasser bei 30° gelöst. In dieser Lösung wurde das Aspirin aufgelöste

3ο Die nach Arbeitsstufe 2 hergestellte Lösung wurde zu der in Stufe 1 hergestellten Lösung zugegeben.

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4. Die Lösung wurde in Vakuum bei etwa 60° verdampft zwecks Gewinnung der festen Verbindung„

Formels

·(CgH₁₀O₇.C₇H₄O₃ ο CH₃COO.H₂O Molgewicht 480 _f 29

Eigenschaften

Aussehen - weieser, körniger Festkörper Löslichkeit bei 23° - >60 £ Gew./Vol. P_H der 10 #igen Lösung - 5,15.

Patentansprüche

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Claims

P a/fc en ta η s ρ r Ü ο h e

I₀ Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Chelatkomplexverbindungen der allgemeinen Formel

sowie den daraus abgeleiteten Polymer- und Kondensationsformen, in welchen M Magnesium/ Calcium, Natrium, Kalium oder Ammonium bedeutet; M⁸ Aluminium, Magnesium, Eisen oder Calcium ist; die Gruppe (AO) ein Salicylato-Bidentationo

oder ein S-Hydroxysalicylato-Bidentation und gegebenenfalls zusätzlich ein von Milchsäure oder Gluconsäure abgeleitetes JBidentation

CH-

0 B

gO. darstellt; die Gruppe (AO)⁵ ein von Wein= säure bzw„ von Zitronensäure abgeleitetes Tetradentation

mit H=CH^ oder -

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U93U8

< I

0 CH

0 CH

^₀-O = 0

bezw.

/ bedeutet und χ eine ganze Zahl von 1-5 einsohliesslich ist; ^gleich dem Quotienten aus der Wertigkeit von M und dem Suffix η ist; η für ein Metall M mit der Wertigkeit 1 den Wert 1 und für ein Metall M mit der Wertigkeit 2__cL_en Wert 1 oder 2 annimmt; m gleich der Wertigkeit von M ist; y für u^o den Wert 1 und für alle anderen Werte von u den Wert 2 annimmt"; ζ und w entweder O oder eine solche ganze Zahl bedeuten, dass der Ausdruck 2z + 4u. + «λ|χ + TCO.J wird? vorausgesetzt, dass ζ in wenigstens einem der den Komplex aufbauenden Chelate eine ganze Zahl und w j? ζ ist; γ JP my ~ Lx ist, ausgenommen den Fall? dass m~3

_f wenn

und der Ausdruck -

yfmv2)- £x w:lrd_f dadurch gekennzeichnet, dass stöchicmetri sehe Mengen der sauren., neutralen oder basischen Salze aus den Metallen M bzw_c M^: und den entsprechenden Oxycarbonsäuren in wässriger Lösung zur Reaktion gebracht und diese auf eine Temperatur zwischen 40 und 90^L erhitzt wirdo

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BAD ORIGINAL

2 ο Verfahren, nach Anspruch X₉ dadurch gekennzeichnet, dass die sauren, neutralen oder basischen Salze die Oxycärbonsäuren in situ aus den Metallen oder ihren Oxyden, Hydroxyden, Alkoxyden oder Carbonaten und der entsprechenden Oxycarbonsäure bzw. den entsprechenden Oxycärbonsäuren hergestellt werden.,

3 ο) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen, in welchen H ein Alkalimetall und M' Aluminium bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalialuminat und Acetylsalicylsäure und/oder Salicylsäure und/ oder 5=*Hydroxysalieylsäure, sowie gewünachtenfalls Milchsäure und/oder Glueonsäure und/oder Zitronensäure und/oder Weinsäure, in Lösung zusammengebracht werden«

4o) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Verdampfen des Beak ti onsgemi sehe s im Vakuum bei etwa 60° ein festes Produkt gewonnen wird ο

9098 16/07 16 BAD ÖRK3JNAL