DE1493363A1 - Schwefel enthaltende Lincosamin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. Walter Β«α

Alfred Hoeppener Dr. Hans Joachim WoIH

Dr. Hans Chr. Beil „ , _ _ _ _Λ _

Jrt «,M.-Höehe»

TtUU* 3QlOM

Unsere Nr. 11543

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VSTA)

Sohwefelenthaltende Lincosamin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung "betrifft schwefel enthaltende Lincosamin-Derivate der allgemeinen Formel

¹X /

SR₂

CH

H-C-OH

HO-C-H ι

HO-C-H

H-C-OH

¹ H H-C-N-R₃

H-C-OR ι

CH₅

worin R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R-, und R„

909822/

-Z-

C-, - bis G₁₈-Älkylgruppen, eine Benzyl- oder 2-Thenylgruppe und Rz ein Wasserstoffatom oder eine Aoylgruppe einer Cp - bi C-, p-Carbonsäure bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Her stellung.

Die unter diese allgemeine Formel fallende 6-Amino-6,8-dideoxy-D-erythro-D-galacto-aldehydo-octosederivate (Formel II) sowie deren 7-0-Methyl- und N-Acylderivate (Formel III) werden im folgenden kurz als Lincosamin-Merkaptale, Celestosamin-Merkaptale, N-Acyllincosaniin-Merkaptale und N-Acylcelestosamin-Merkaptale bezeichnet, je nachdem ob es sich bei der zugrunde liegenden Amino-Octose um 6-Amino-6,8-dideoxy-D-erythro-D-galacto-aldehydooctose oder 6-Amino-7-0-methyl-SjS-dideoxy-D-erythro-D-galacto-aldehydo-octose handelt.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Merkaptal der allgemeinen Formel

SR.

CH

H-C-OH
ι

HO-C-H

HO-C-H

H-C-OR

CH,

in der R, R_{1 un}d R₂ die obige Bedeutung haben und R₄ und R^ C₁- bis C₁₂ -Alkylgruppen darstellen, mit Hydrazinhydrat erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene Ver -

909822/1248

BAD OBiGINAL

bindung mit einem Anhydrid oder Halogenid einer ^G2 ~ ^cip " Carbonsäure umsetzt.

Anstelle des Säurechlorids oder Säureanhydrids kann auch ein reaktiver Ester verwendet werden, wie z.B. p-Nitrophenyl-benzoat, p-Nitrophenyl-Toluat oder dergleichen.

Das erfindungsgemäöe Verfahren kann durch folgendes Fonnelschema veranschaulicht werden, wobei Ac der Acyl rest einer C₂ - bis C₁₂-Carbonsäure bedeutet und R , R₁,

vorgenannte Bedeutung besitzen.

R₁S

SR.

CH

H-C-OH

HO-C-H

HO-C-H
H-C-OH

R₁S
¹

R₁S

SR

CH t

H-C-OH HO-C-H

HO-C-H

H-C-OH 1

H-C-NH

H-C-OH

HO-C-H t

HO-C-H 1

H-C-OH 1

H-C-I-Ac 1

H-C-OR

909822/1249 ^σΗ3

(in)

Beispielsweise setzt man zur Herstellung von Lincosamindimethylmarkaptal der nachfolgenden Formel (IV) N-(trans-4-'Propyl-l-methyl-L-prolyl)-lincosamin-dimethylmerkaptal der
Formel

HzCS SCH.

V ·

H-C-OH

HO-C-H

HO-C-H ι

H-C-OH

H-C-NH "

H-C-OCH, t

H₅

mit Hydrazinhydrat unter Erhitzen um.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln II und III sind aktive Antibiotika. Lincoeamin dimethyl-merkaptal £ ö-Amino-ö^-dideoxy-D-erythro-D-galactoaldehydo-ootose-dimethylditnioacetal "J der Formel:

H,CS SCH-

⁵ \ ^y * CH ι

H-C-OH ι

HO-C-H t

HO-C-H ι

H-C-OH

H-C-NH₉

H-C-OH

¹ (IV)

inhibiert Staphylococoue aureus, Staphylococcus albus wie

909822/1248

auch Alternaria solani. Ebenso sind andere Verbindungen der Formeln II und III, in denen R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, aktiv gegen Staphylococcen und andere Mikroorganismen.

Die antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen II und III kann ausgenutzt werden zur Reinigung von Spitälern und Wohnräumen, medizinischen und bakteriologisch einge setzten Instrumenten, in bakteriologischen Laboratorien getragener Kleidung, sowie zur Reinigung von Fußböden, Wänden und Decken in Räumen, die absolut steril sein sollen. Ferner lassen sich die Verbindungen als Sprays auf Tomaten pflanzen anwenden, bei denen sie mikrobiell verursachte Krankheiten verhindern.

Die neuen Verbindungen eignen sich auch zur Her stellung anderer neuer Verbindungen mit verschiedenen Wirksamkeiten. Beispielsweise kann das neue N-Acetyllincosamin-dimethylmerkaptal (III, R*H; R₁-R₂-CH, ; Ac-Acetyl) zur Herstellung der technisch wertvollen Aminosäure D-Allothreonin verwendet werden, die man in bekannter Weise in D-Threonin überführen kann. N-Benzoyllincosamin-dimethylmerkaptal ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von N-Benzoyl-1-deoxylincosaminol, das durch Behandlung des N-Benzoyl-lincosamindimethylmerkaptals mit einem.Nickelkatalysator in absolutem Äthanol erhalten werden kann. N-Benzoyl-1-deoxylincosaminol inhibiert Triohophyton rubrum und Alternaria solani.

Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich die Merkaptale der 6,8-Dideoxy-6-(l,4-dialkyl prolylaminoJ-D-erythro-D-galacto-aldehydo-octosen der Formel I, die auch als N-(l,4-Dialkylprolyl)-lincosamin-(R«:H) oder N-(1,4-Dialkylprolyl)-eelestosamin-(Rs=CH₅) dialkyl-(bzw. benzyl- oder 2-thenyl)-merkaptale bezeichnet werden, werden synthetisiert durch Behandlung eines S-substituierten N-(l,4-Dialkylprolyl)-a-thiolincosaminids (R=H) oder N-(l,4-Uialkylprolyl)-tt-thiocelesto8aminids (R=CH,) der Formel Vt

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(ν)

in der R, B₇, und R₁- die obige Bedeutung besitzen und R, Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl darstellt, mit einem Alkylmerkaptan mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder mit Benzyl- und 2-Thenylmerkaptan. Einzelheiten dieser Synthese sind in den folgenden Präparaten wiedergegeben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Merkaptal eines N-(l,4-Dialkylprolyl)-lincosamins oder N-(l,4-Dialkylprolyl)-celestosamins der Formel I mit Hydrazinhydrat erhitzt. Man wendet das Hydrazinhydrat im allgemeinen im Überschuß an, in Mengen von 1 bis 50 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat pro 1 Gewichtsteil des Ausgangsmaterials I. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise mehrere Tage, wobei eine Umsetzung zwischen und 8 Tagen bei der Rüokflußtemperatur des Reaktions gemisches bevorzugt wird. Das gewünschte Produkt II wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Abdampfen des Hydrazinhydrats bei vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, absolutem Äthanol, 2-Propanol oder dergl..

Die N-Acylderivate dieser Merkaptane der Poimel III werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzung des

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Merkaptale II mit einem Säureanhydrid oder Säurehaiogenid oder mit einem reaktiven Eater, wie z.B. einem Chlornitrophenyl-benzoat, duroh welches die Benaoylgruppe eingeführt wird. Arbeitet man mit Säureanhydriden, so können Lösungs mittel wie Methanol oder absolutes Äthanol, Diozan, Tetrahydrofuran oder dergl. verwendet werden, während in Gegenwart von Säurechloriden die Reaktion vorteilhafterweise in basischem, nicht-wässrigem Lösungsmittel, wie z.B. in Triäthylamin, Pyridin oder dergl. vorgenommen wird, oder in einer wässrigen basischen Lösung, indem man beispielsweise mit Benzoylchlorid in wässrigem Natriumhydroxyd arbeitet. Die Säureanhydride werden bei obiger Umsetzung im allgemeinen bevorzugt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I werden er halten durch Behandeln der Antibiotica der Formeln VI, VII und VIII mit einem Merkaptan oder durch Herstellung synthetischer Antibiotika der Formel II, die dann mit einem Merkaptan umgesetzt werden.

Die Antibiotioa der Formeln VI, VII und VIII sind:

OH,

SCH,

H OH

H OH

Lincomycin (VI)

Lincomycin C (VII)

909822/1248 original inspected

-ο

N-

CH,

H₅CO-C-H

H C-N

fi.

C-H

OH H

S-CH₂-CH₂OH

H OH

Celesticetin (VIII)

Lincomycin (VI) wird erhalten durch Fermentation mit Streptomyces lincolnensis var. Lincolnensis nach der Vorschrift des U.S.-Patents 3.086.912; es wird dann in sein Hydrochlorid über-führt.

Celesticetin (VIII) ist erhältlich durch Fermentation unter Verwendung von Streptomyces oaelistis gemäß der Vorschrift von U.S. Patent 2.928.844.

Lincomycin C (VII) wird, wie in folgenden Präparat 1 beschrieben, erhalten;

Präparat 1; Lincomycin C und dessen Hydrochlorid.

Fermentation :

Ein Erd-Schrägnährboden mit Streptomyces lincolnensis ' var. lincolnensis NRRL 2936 wurde verwendet aur Inokulierung von mehreren 500 ml Erlenmeyer-Kolben, von denen jeder 100 ml eines Nährmediums mit folgenden Bestandteilen enthielt:

Yeajatolax +
ölukose-monohydrat N-Z-Amin B⁺*

10 g 10 g 5 g

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Leitungswasser zum Auffüllen auf 1 1 .

+ Yeastolac ist ein Proteinhydrolysat von Hefezellen.

⁺⁺ N-Z-Amin B ist enzymatisch abgebautes Casein von • Sheffield .

Der pH-Wert des Ausgangsmediums vor der Sterilisierung betrug 7ι3· Die Vorzüchtung erfolgte sodann während 2 Tagen bei 28⁰C auf
250 U.p.M. arbeitete.

2 Tagen bei 28⁰C auf einer Gump-Schüttelmaschine, die mit

In jeden von dreißig 500 ml. Erlenmeyer-Kolben wurde ein 5 ?4-iges Inoculum der obigen Vorzüchtung (5 ml) eingegeben. Die Erlenmeyer-Kolben enthielten zunächst jeweils 100 ml des folgenden Fermentationsmediums:

Glukose-monohydrat 15 g

Stärken 40 g

Molassen 20 g

Wilson's Peptone Liquor No. 159⁺ 10 g

Corn Steep Liquor 20 g

Calciumcarbonat 8 g

Specköl 0,5 ml

Leitungswasser zum Auffüllen auf 1 1.

Wilson's Peptone Liquor No. 159 ist ein Präparat von enzymatisch hydrolysierten Proteinen tierischen Ursprungs.

Zum Zeitpunkt der Inokulierung wurde DL-Äthionin zugegeben, unter Erzielung einer Endkonzentration von 2 mg/ml.

Nach 4-tägiger Fermentation bei 28⁰C auf einer Gump-Schüttelmaschine mit 250 U.p.M. wurde die Gärung abgebrochen. Das Produkt zeigte 200 mcg/ml im Test gegen S. lutea (siehe nachfolgende Beschreibung) an. Der Gesamt feststoffgehalt der Gärprodukte lag bei etwa 20 g/Liter.

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. ■ ■ - ίο - ■ · .

In gleicher Weise wurden Fermentationen mit L-Äthionin oder DL-Äthionin anstelle von DL-Äthionin durch geführt.

Reinigung;

255 1 einer Gärbrühe, entstammend einer Fermentation in Gegenwart von DL-Äthionin wurden filtriert, gegebenenfalls unter Verwendung eines Filterhilfsmittels. Der Mycelkuchen wurde mit Wasser gewaschen, worauf das Mycel verworfen wurde. Das FiItrat und Waschlösungen (275 l) wurden 45 Minuten lang mit 12,5 kg Aktivkohle und 2,5 kg Diatomeenerde verrührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde verworfen. Der Filterkuchen aus Kohle wurde mit 60 1 Wasser gewaschen, und das Waschwasser wurde verworfen. Dann wurde mit 70 1 20 5&-igem wässrigem Aceton gewaschen und auch dieses Aceton wurde verworfen. Danach wurde der Filterkuchen zweimal mit je 100 1 90 %-igem wässrigem Aceton eluiert. Die Eluate (215 1) wurden vereinigt und auf 18 1 konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 50 #-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt und dreimal mit je 20 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte (60 l) wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 7_f14 g eines öligen Präparates erhielt, das Lincomycin und Lincomycin C in gleichen Mengen, beide in Form der freien Base, enthielt. Dieses Präparat wurde sodann in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde in 100 ml 1-normalem methanolischen Chlorwasserstoff gelöst. Die methanolische Lösung wurde unter Rühren mit 3,2 1 Äther vermischt. Das dabei ausfällende farblose rohe Lincomycin-Hydrochlorid und Lincomycin-0-Hydrochlorid wurde abfiltriert und getrocknet; die Ausbeute betrug 7,14 g und das Produkt zeigte im Test gegen Sarcina lutea 940 mog/mg.an. (Der Test gegen Sarcina lutea wird auf Agar durchgeführt, welches mit pH-7,0-Phosphatpuffer (0,1 M) auf einen pH-Wert von 6-8 gepuffert ist. Ein Einheitsvolumen (0,08 ml) der das zu testende Material enthaltenden Lösung

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wird auf eine 12,7 ml Testplatte aufgebracht, die dann auf eine mit dem zu testenden Mikroorganismus beimpfte Agar-Platte gelegt wird.) Durch Dünnschichtenchromato graphie wurde festgestellt, daß Lincomyein-Hydroehlorid und Lincomycin C-Hydroohlorid in etwa gleiohen Mengen vorlagen.

7,0 g rohes Lincomyein-Hydrochlorid, hergestellt gemäß Präparat 1, wurden in 20 ml Wasser und 20 ml Butanol gelöst, und mit 1-normaler HOl auf pH 4,2 eingestellt, worauf die Lösung in einem Gegenstromverteilungsapparat bei 1000 Übergängen aufgeteilt wurde. Durch Dünnschichtenchromatographie konnte festgestellt werden, daß die Fraktionen in den Röhrchen 135 bis 190 Lincomycin C ent hielten. Diese Fraktionen wurden vereinigt, die Lösung wurde eingeengt und einer Gefriertrocknung unterworfen, wobei man 2,44 g Lincomycin C-Hydroehlorid erhielt, das gegen Sarcina lutea einen Gehalt von 1400 mcg/mg anzeigte. 500 mg dieses Präparatee wurden in 2 ml Wasser, 1 ml Methanol und 100 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das FiItrat wurde mit Äther gemischt, bis sich Kristalle zeigten. Das Gemisch blieb bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen, worauf kristallines (kubisch) Lincomycin C-Hydrochlorid von der überstehenden Lösung durch Dekantieren abgetrennt wurde. Die Kristalle wurden aus 1 ml Wasser, 1 ml Methanol, 80 ml Aceton und 20 ml Äther umkriBtalli Biert. Man erhielt 250 mg kristallines (kubisch) Lincomycin C-Hydrochlorid. Durch Abdekantieren entfernte überstehende Flüssigkeit blieb bei 5°C 4 Stunden lang stehen. Kristallines Lincomycin C-Hydrochlorid (Nadeln), die dabei ausfielen, wurden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an nadeiförmigem kristallinem Lincomycin C-Hydrochlorid betrug 150 mg.

Die synthetischen Antibiotica der Formel IX s

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Τ»

H H

TT "

H O

CH,

I-

BD-C-H

H
N

•C-H

(ΐχ)

in der R, R₄ und R₅ die obige Bedeutung besitzen und Methyl, ithyl oder 2-Hydroxyäthyl darstellt, werden auf fol gende Weise erhalten:

Stufe 1: Synthese des Aminozuckeranteils aus den Fermentationsprödukten VI, VII und VIII;

Stufe 2* Synthese der 1,4-Dialkylproline;

Stufe 3: Kondensation des Aminozuakeranteils mit den Dialkylprolinen unter Bildung eines synthetischen Antibiotikums der Formel IX.

Behandelt man eine Verbindung der Formeln VI, VII, VIII oder IX mit einem Alkylthiol mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschließlich, mit Benzylmerkaptan oder 2-Thenylmerkaptan, so bildet sioh das Ausgangsmaterial der Formel I. Die Herstellung dieser Produkte wird in folgenden Präparaten erläutert»

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(1) Die Aminozucker:

Präparat 2 t Methyl-u-thlolinoosaminid.

HO-C-H

ι
H₂N-C-H

H OH

Methyl-ö-amino-ö.e-dideoxy-l-thio-D-eryth ro-(X-D-galacto-oetopyranosid (Methyl-u-thiolincosaminid).

Eine Lösung von 40 g Lincomycin (U.S.-Patent 3.086.912) in 20 ml Hydrazinhydrat (98-100 ?6-ig) wurde 21 Stunden lang am Rückfluß gekocht; sodann wurde überschüssiges Hydrazinhydrat im Vakuum unter Stickstoff bei Dampfbadtemperatür entfernt, wobei ein Bückstand verblieb. Der Bückstand, der eine pastöse Kriatallmasse darstellte, wurde abgekühlt, mit Acetonitril versetzt und gerührt, bis die Kristalle suspendiert waren. Die Kristalle wurden danach abfiltriert und mit Acetonitril und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Baum temperatur erhielt man 21 g (84 %) weißes kristallines Methylu-thiolincosaminid. Die Umkristallisierung erfolgte aus heißem Dimethylformamid unter Zugabe eines gleichen Volumens A'thyl engl ykoldimethylä ther.

Methyl-u-thiolincosaminid besitzt einen Schmelzpunkt von 225-228°C; optische Drehung f a J ψ ι + 276° ( c 0,768 Wasser);

optische Drehung pKa« s 7,45.

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Analyse; Berechnet für CgH₁ gNO,-S:

Cj 42,7; H: 7,56; Ni 5,53; S: 12,66; Gefunden»

Ci 42,6; H: 7,49; N: 5,75; S: 12,38.

Präparat 3: Äthyl-u-thiolincosaminid.

CH,
ι J

HO-C-H

ι
H₂F-C-H

HO

H OH

2 g Lincomycin C-Hydrochlorid wurden in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe eines Anionenaustaushherharzes in Hydroxydform auf 9,5 eingestellt. (Verwendung eines Anionenaustauscherharzes, das erhalten wurde durch Chlormethylierung von gegebenenfalls mit Divinylbenzol vernetzte» Polystyrol, quatärnisiert mit Trimethylamin oder Dimethyläthanolamin; siehe Kunin, Ion Exchange Resins, 2. Auflage, (1958), John Wiley and Sons Inc., S. 84, S. 88, S. 97). Die alkalische Lösung wurde sodann der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man einen Bückstand erhielt, der in 50 ml Hydrazinhydrat (98-100 %-ig) gelöst wurde, worauf 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht wurde. Die Lösung wurde sodann im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit dreimal je 10 ml Acetonitril verrührt. Unlösliche Bestandteile wurden gesammelt und getrocknet, wobei man 900 mg Feststoff erhielt. Eine Lösung von 600 mg des getrockneten unlöslichen Materials in 4 ml Dimethylformamid (die Lösung wurde

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unter Erwärmen vorgenommen) wurde filtriert, und das FiI-trat wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das dabei ausfallende kristalline Äthyl-u-thiolincosaminid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 500 mg Produkt.

Äthyl-u-thiolineosaminid besitzt einen Schmelzpunkt von 191-195⁰C; optische Drehung /äj J⁵ ι + 258° (ο- 0,76, Wasser); pKa¹ «7,17.

Analyse: Berechnet für C^B^HDgSs

Ci 44,93; H: 7,92; Nt 5,24; Ss 11,99;

Os 29,92.

GefundemCt 44,09; Hs 7,91; Mt 5,24; Ss 11,32.

Präparat 4t

2-Hydroxyäthyl-thiocelestosaminid.

H₅CO-C-H

H₂H-C-H

SCH₂-CH₂OH

H OH

Ein Gemisch aus 5 g (0,0094 Mol) Celesticetin (Beispiel 3, U.S. Patent 2.928.844) und 25 ml (Überschuß) Hydrazinhydrat wurde 21 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Über schüssiges Hydrazinhydrat wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde aus 35 ml absolutem Äthanol kristallisiert.

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Man erhielt 1,2 g weiße Kristalle von 2-Hydroxyäthyl-thiocelestosaminid-hydrazinsolvat, die bei 98-108 C schmolzen. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhielt man 0,65 g Produkt mit einer optischen Drehung £~^a-7 d ^{: + 2}^ (c = 0,8 Wasser); das IR-Äbsorptionsspektrum in Nujol' ergab folgende Frequenzen·. 3400, 1630, 1600, 1460, 1450, (Sch), 1305, 1275, 1260, 1200, 1115, 1085, 1055, 1010, 978, 950, 925, 910, 873, 800-820, 705, 690 und 680 cm"¹ . Das Äquivalentgewicht betrug 161, mit zwei basischen Gruppen mit pKa-Werten im Bereich von 7,5.

Analyse; Berechnet für C₁₁H₂^NOgS.NgH^:

C: 40,11; H: 8,26; N: 12,76; S: 9,74. Gefunden: C: 40,15; H: 8,04; N: 11,69; S: 9,56.

Eine Lösung von 2 g 2-Hydroxyäthyl-thiocelestosaminidhydrazinsulvat in 30 ml Dimethylformamid wurde zu einen Volumen von etwa 10 ml eingeengt und dann mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt. Äther wurde zugegeben, bis Trübung eintrat, worauf sich 500 mg 2-Hydroxyäthyl-thiocelestosaminid abschieden. Das kristalline Material zeigte eine optische Drehung /~a_7 _D · + 262° (o =c 1, Wasser); IR-Absorptionsspektrum: 3400 (Sch), 3250, 1600, 1400, 1325, 1310, 1290, 1240, 1195, 1160, 1150 (Sch), 1110, 1100, 1075, 1045, 1038, 1005, 980, 920, 895, 825, 796, 740, 711 und 6<
trug 298, pKa-Wert 7,2.

Analyse: Berechnet für

825, 796, 740, 711 und 690 cm""¹ . Das Äquivalentgewicht be-

C: 44,43; H: 7,80; N: 4,71; S: 10,78. Gefunden: C: 44,20; H: 7,78; N: 4,97; S: 10,68.

(2) Synthese der 1,4-Dialkylproline.

Diese Synthese kann unter Verwendung des bekannten 4-Ketoprolins als Ausgangsmaterial nach folgendem Reaktionsschema vorgenommen werden: 909822/12Δή

— χι —

^Rfi

1°

.N

Wittig Reagenz

COOH

(X)

	H I	2	A r POOH	H2 +	Pd/"
			' \j\J\jrL (XIII)
/
\)		H2	+ Pd
[ CH

COOH

^R7 (XI)

?6

CH.

COOH

(XII)

C=O

Rn und
H₂/Pd

H ι

R₈-C-R₉

-U · N

CH,

R₇

00H

(XIV)

909822/1248

- lö -

In obigen Formeln bedeutet R,- eine Schutz wirkung ausübende Hydrocarbyloxycarbonylgruppe, die hydrierend abgespalten werden kann, und R« Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen einschließlich, während Bg und Rg Wasserstoff oder Alkylgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellen.

Als Ausgangsmaterial kann L- oder D-Prolin verwendet werden, und der einzuführende 4-Substituent kann in eis- oder trans-Stellung zur Carboxylgruppe stehen; die Konfigurationen in 2- und 4-Stellung sind in obigen Formeln daher durch Schlangenlinien wiedergegeben.

Zu den eine Schutzwirkung ausübenden Hydro carbyl oxy carbonylgruppen, die hydrierend abgespalten werden können, gehören insbesondere die Benzyloxycarbonylgruppen folgender Formel

Il

OH₂OC-

in der I Wasserstoff, eine Nitro- oder Mexhoxygruppe, Chlor oder Brom bedeutet. Beispiele solcher Gruppen" sind der Carbobenzoylrest, der p-Nitro-, p-Chlor-, p-Methoxy-, und p-Brombenzyloxycarbonylrest. Ferner gehören dazu Phenyloxycarbonylgruppen der Formel:

Il

OC- ·

in der X₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet; Beispiele solcher Reste sind der Phenyloxycarbonyl-, p-Tolyloxycarbonyl- und p-Athylphenyloxycarbonylrest, der Allyloxycarbonylrest und dergleichen.

909822/1248

Zum Schutz können auch andere Substituent en, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden können, verwendet werden, wie z.B. der Triphenylmethylrest, der Benzyl- oder p-Nitrobenzylrest.

Das vorstehende Verfahren umfaßt die Behandlung eines l-Hydrocarbyloxycarbonyl-4-ketoprolins (X) mit einem Wittig-Reagens, gewöhnlich einem Alkyliden-triphenylphosphor»n (vgl. Wittig et. al., Ber. 87, 1348 (1954); Trippett, Quaterly Reviews, XVII, No. 4, P. 406 (1963)), wobei das entsprechende 4-Alkyliden-l-hydrocarbyloxycarbonylprolin (Xl) erhalten wird; Hydrierung des Prolins (XI) in Gegenwart eines Platinkatalysators unter Bildung des entsprechenden 4-Alkyl-lhydrocarbyloxycarbonylprolins (XIl); Hydrierung der Verbindung XII in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung des entsprechenden 4-Alkylprolins (XIII); Behandlung der Verbindung XIII mit einer Carbonylverbindung RqCORq und Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung des entsprechenden 1,4-Dialkylprolins (XIV).

Das 4-Alkyliden-l-hydrocarbyloxycarbonyl-prolin (XI) kann auch in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert werden, wobei man direkt das 4-Alkylpyrolin der Fonnel XIII erhält.

Die Hydrierung der Verbindung XI in Gegenwart eines Platinkatalysators liefert beträchtliche Mengen sowohl an cisals auch an trans-Isomer der Formel XII. Die Hydrierung der Verbindung XI in Gegenwart von Palladium führt zu Endprodukten, die hauptsächlich aus den cis-Isomeren bestehen, während die trans-Isomeren nur in Spuren vorhanden sind. Bei beiden Verfanren können die Endprodukte in reiner Form erhalten werden durch Umwandlung der resultierenden 1,4-Dialkylproline (XIV) in ihre Amide, chromatographische Trennung der Amide und Hydrolyse der getrennten Amide, wobei man die reinen Proline erhält.

909822/1241

U93363

Präparat 5; 4-Methylen-l-carbobenzoxy-L-prolin und dessen Dicyclohexylaminsalz.

Natriumamid wurde in üblicher Weise hergestellt aus 1.29 g (56inmol) Natrium in 170 ml flüssigem Ammoniak. Dazu wurden 20 g (56 mmol) Methyl triphenylphosphoniumbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur (24-26°C) gerührt, worauf der Ammoniak abgedampft wurde. Dem Eückstand wurden 150 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Äther und Tetrahydrofuran zugesetzt. Dann wurde 5-7 Minuten lang am Rückfluß gekocht, auf 26 C abgekühlt und mit 2,63 g (10 mmol) 4-Keto-l-carbobenzoxy-L-prolin /■patchett et al., J.Am.Chem.Soc., 79.185 (1957)J in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 1/2 stündigem Kochen des Reaktionsgemische am Rückfluß wurde abgekühlt, mit Äther und wässriger Bicarbonatlösung verdünnt und filtriert; der Äther wurde verworfen. Das Filtrat wurde angesäuert, mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden eingedampft, wobei man 2,2 g rohes 4-Methylen-l-carbobenzoxy-L-prolin erhielt.

Das rohe Produkt (2,2 g) wurde in Äther gelöst und mit 1,8 ml Dicyclohexylamin versetzt; dabei kristallisierten rasch 3,25 g (74,4 %-ige Ausbeute) an 4-Methylen-lcarbobenzoxy-L-prolin-dicyolohexylaminsalz aus. Die Kristalle schmolzen nach dem Trocknen bei 154-158 C; optische Drehung Ζ"^α7·η * + °»56° (c = 0,795, Chloroform).

Präparat Si cis-4-Methyl-L-prolin.

Eine Suspension von 20,9 g 4-Methylen-l-oarbobenzoxy-L-prolin-dicyclohexylaminsalz in 308 ml 5 96-igem wässrigem Katriumhydroxyd und 3.08 ml Äther wurde geschüttelt, bis alle Feststoffe sich gelöst hatten. Die Schichten wurden getrennt und jede wurde mit frischem Lösungsmittel zurückgewaachen. Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt, mit verdünnter Säure angesäuert und mit Äther extrahiert.

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-Zl-

Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 12,1 g (97,5 #) 4-Methylen-l-carbobenzoxy-L-prolin. Diese Säure wirde in 250 ml Methanol gelöst und über 2 g 10 %-igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 2,8 Atmosphären während 2,5 Stunden filtriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Reaktionsgemische erhielt man das eis-4-Methyl-L-prolin, das aus Methanol-Äther kristallisiert wurde. Schmelzpunkt 231-235°C.

Bei weiterem Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man das reine Produkt vom Schmelzpunkt 238-240⁰G.

Analyse: Berechnet für

C: 55,79; H: 8,59; N: 10,85. Gefunden: C: 55,39; H: 8,42; N: 10,78.

Präparat 7: cis-l,4-Dimethyl-L-prolin und dessen Dicyclohexylaminsalz.

6 ml Formalin und 1 g Palladium-Kohle-Katalysator (10 $> palladium) wurden dem gemäß Präparat 6 erhaltenen hydrierten Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf weitere 2 Stunden lang hydriert wurde. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende ölige Rüokstand (7,4 g) bestand hauptsächlich aus cis-1,4-Dimethyl-L-prolin und kristallisierte nicht. Er wurde in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol und Äther gelöst, wobei kristallines cis-1,4-Dimethyl-L-prolinhydrochlorid ausfiel. Es wurde abfiltriert und getrocknet. Das getrocknete Material schmolz bei 206 bis 215°C und

zeigte nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol und Äther einen Schmelzpunkt von 213-216⁰C.

Analyse: Berechnet für C₇H₁₅NO₂.HCl:

C: 46,80; H: 7,85; N: 7,80. Gefunden: C: 47,54; H: 7,81; N: 8,00.

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Präparat 8: 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin und dessen Dicyclohexylaminsalζ.

3,8 g Natriumhydrid wurden mit 75 ml Dimethylsulfoxyd auf 70-75⁰C erwärmt, bis vollständige Umsetzung eingetreten war. Naoh dem Abkühlen auf 20 G wurden 30,8 g Propyltriphenylphosphonium-bromid zugesetzt und die resultierende rote Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, um völlige Umsetzung sicherzustellen. Dann wurde eine Lösung von 5_f2 g 4-Keto-l-oarbobenzoxy-L-prolin in 15 ml Dimethyl sulfoxyd im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten lang zunächst bei 26 G und dann 4 Stunden lang bei 70 G gerührt. Dann wurde abgekühlt, mit 100 ml 5 #-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Piltrat wurde zweimal mit je 150 ml Äther gewaschen und der Äther wurde nach Rückextraktion mit Bicarbonat verworfen. Die Bicarbonatlösungen wurden vereinigt,mit 200 ml Wasser verdünnt und 4-normaler Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert, die vereinten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumsulfit, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,7 g eines festen, Rückstandes aus 4-Propyllden -1-carbobenzoxy-L-prolin.

Dieser Rückstand wurde in 18 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml Dicydohexylamin behandelt. Das kristalline Dicyclohexylaminsalζ (5,2 g; 55 %-ige Ausbeute), schmolz bei 154-157⁰C. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril wurde eine analysenreine Probe erh'alten, deren Schmelzpunkt bei 164-166⁰C lag; optische Drehung /~α_7τ) ϊ -8 (c = 0,3898, GHCl₅).

Analyse; Berechnet für 028^42^2^4*

C: 71,45; H: 9,00; N: 5.95. Gefunden: C: 71,77; H: 9,39; N: 5,1 .

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Präparat 9: cis-4-Propyl-L-prolin.

8 g (17 mmol) des Dicyclohexylaminsalzes von 4-Propyliden-1-carbobenzoxy-L-prolin wurden mit überschüssiger 1,5-normaler Natriumhydroxydlösung und Äther geschüttelt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Die Schichten wurden getrennt und jede wurde zurückgewaschen. Die wässrig alkalische Schicht wurde mit der Rückwaschiösung der Ätherschicht vereinigt und mit 4-normaler Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 4,8 g (97,8 %) 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin als Öl erhielt. Das Öl wurde in 200 ml Methanol über 1 g 10 %-igem Palladium-Kohle-Xetalysator zwei Stunden lang hydriert. Da die Umsetzung auf Grund einer Dünnschichtenchromatographie unvollständig schien, wurde nach Zusatz von 0,5 g frischem Katalysator nochmals 2 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Äther kristallisiert, worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von etwa 222°C (Zersetzung) zeigte. Es bestand aus cis-4-Propyl-L-prolin mit Spuren des trans-4-Isomeren.

Präparat 10; eis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin.

Dem bei der Hydrierung gemäß Präparat 9 erhaltenen Gemisch wurden 5 ml Formalin zugegeben, worauf 2,5 Stunden bei 3 Atmosphären in Gegenwart von weiteren 0,5 g 10 %-igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert wurde. Dann wurde abgekühlt, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde in Methanol gelöst, durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol-Äther kristallisiert, wobei man 2,82 g (80 #) cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201-206°C erhielt; optische Drehung /~«_7_D : -60° (c - 0,8344, H₂O).

909822V ma

Analyse:	Berechnet	für	C9H	17N(	N:	ei:	75.
	C: 52,04;	H:	8,	73;	N:	6,	44.
Gefunden:	Ci 51,72;	H:	8,	96;	6,

Das Produkt enthielt weniger als 2 $ des trans-Isomeren. Behandelt man cis-4-Propyl-l~methyl-L-prolin-hydrochlorid in wässriger Lösung mit Silberoxyd, entfernt dann so gebildetes Silberchlorid und überschüssiges Silberoxyd durch Abfiltrieren und dampft darauf das FiItrat ein, so erhält man cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin in zwitterionischer Form.

Präparat 11: l-Äthyl-cis-^-propyl-L-prolin.

Gemäß der unter Präparat 10 angegebenen Arbeitsweise wurden 5 ml Acetaldehyd dem Hydrierungsgemisch gemäß Präparat 9 zugegeben, worauf die Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator fortgesetzt wurde; dabei erhielt man das obige Produkt.

Präparat 12: l-Propyl-cis-4-propyl-L-prolin.

Nach der unter Präparat 10 angegebenen Arbeite weise wurden 5 ml Propionaldehyd einem Hydrierungsgemisch gemäß Präparat 9 zugesetzt, worauf die Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator fortgesetzt wurde; dabei erhielt man das obige Produkt.

Präparat Ij: l-Butyl-cis-4-propyl-L-prolin.

Nach der unter Präparat 10 angegebenen Arbeite weise wurden 5 ml Butyraldehyd einem Hydrierungsgemisch . gemäß Präparat 9 zugegeben, worauf die Hydrierung in Gegen-

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wart eines Palladium-Kohle-Katalysators fortgesetzt wurde; dabei erhielt man das obige Produkt.

Präparat 14: l-(l-Pentylhexyl)-ois-4-propyl-L-prolin.

Nach der in Präparat 10 angegebenen Arbeitsweise wurden 5 ml Dipentylketon einem Hydrierungsgemisch gemäß Präparat 9 zugegeben, worauf die Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator fortgesetzt wurde; dabei erhielt man das obige Produkt.

Präparat 15: cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolinamid und trans-4-propyl-l-methyl-L-prolinamid.

Ein Gemisch aus 3,09 g (15 mmol) cis-4-Propyl-lmethyl-L-prolin, das geringe Mengen des trans-4-Propyl-l-L-prolins enthielt, 9,5 ml Tributylamin, 100 ml Acetonitril und 40 ml Aceton wurde gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Der auf 10 C abgekühlten Lösung wurden sodann 2,05 ml Isobutylchloroformiat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang im Eisbad gerührt, worauf 15 ml Aimnoniumhydroxyd zugegeben und nochmals 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum destilliert, bis ein Rückstand erhalten wurde, der mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde; die Ätherextrakte wurden verworfen. Die angesäuerte wässrige Fraktion wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde an Silikagel (500 g) chromatographiert unter Verwendung von wässrigem 80 '/o-igem Aceton als Eluierungsmittel; es wurden jeweils Fraktionen von 15 ml aufgefangen. Wie durch Dünnschichtenchromatoüraphie erkenntlich, wurden Fraktionen aus fast reinem ciü-4-Propyl-l-methyl-L-prolinarnid und Fraktionen aus einem Gemisch aus eis- und trana-lsomer erhalten. Die letzteren Fraktionen wurden nochmals chromatographiert, wobei man eine kleine Men^e an im wesentlichen reinem trans-4-Propyl-l-methyl-

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BAD ORIGINAL

L-prolinamid vom Schmelzpunkt 113»5 - 115»5 G erhielt; opti

L-prolinamid und eine gröi3ere Menge an Gemisch aus trans- und cis-Isomer erhielt. Das Gemisch wurde erneut chromatographiert und die fast reines trans-Isomer enthaltenden Fraktionen wurden mit den vorhergehenden Fraktionen des reinen trans-Isomers vereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden aus Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 10 g des trans-Isomer en von etwa 85 #-iger Reinheit (durch Dünnschichtenchromatographie ermittelt) erhielt; optische Drehung £ *J ψ : -91° (c = 0,833, H₃O).

Die nahezu reines cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolinamid enthaltenden Fraktionen wurden aus Äthylacetat-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man das reine cis-4-Propyl-l-methyl L-prolinamid vom Schmelzpunkt 113»5 sche Drehung /~*_7_D · "⁸^⁰ (c = 0,841,

Analyse: Berechnet für GqH-,gNO^:

G: 63,49; H: 10,66; N: 16,46; Gefunden : C: 63,41; H: 10,76; N: 16,28.

Präparat 16; cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin-hydrochlorid. aus cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolinamid.

400 mg cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolinamid wurden mit 22 ml 20 %-iger Salzsäure am Kickfluß 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge warmen Methanol aufgeschlämmt und filtriert, um Ammoniumchlorid zu entfernen. Dem Filtrat wurde sodann Äther zugesetzt und nach dem Abkühlen schied sich ein weißer Festatoff ab. Nach viermaligem Kristallisieren aus Äthanol wurde das cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolinhydrochlorid erhalten, das, wie gemäß Präparat 10, durch Behandlung mit Silberoxyd in cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin überführt werden kann.

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Präparat 17: trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolin -

hy d r ο chi ο ri d.

Gemäß der Arbeitsweise von Präparat 16 wurde trans-4-Propyl-1-methyl-L-prolinamid mit Salzsäure hydrolysiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Präparat 18: cis-4-Propyl-l-methyl-L-prolin und trans-4-

propyl -1 -methyl -L-prolin.

5 g 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin in 200 ml Methanol wurden über 1 g eines 7 9^-igen Platin-Dowex-1-Katalysators bei 2_t8 Atmosphären Wasserstoff hydriert. (Dowex ist ein stark basisches Anionenaustauseherharz, das durch Mischpolymerisation von substituierten Styrolen mit Divinylbenzol erhalten wird). Nach 3-stündiger Hydrierung wurden 5 ml Formalin und 1 g 10 #-iger Palladium-Kohle-Katalysator zugesetzt und die Hydrierung wurde weitere 2 1/2 Stunden bei 3 Atmosphären durchgeführt. Die Katalysatoren wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, wie unter Präparat 10 beschrieben, in das Hydrochlorid überführt und mehrmals aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man ein Gemisch der Hydrochloride von eis- und trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolin, letzteres in etwa 30 #-iger Ausbeute, erhielt.

Gemäß der unter Präparat 15 beschriebenen Arbeitsweise wurde das Gemisch zerlegt durch Umwandlung der 1-Methylproline in die Amide und Behandlung des Amidgemischs (siehe Präparat 16) unter Erzielung von reinem eis- und reinem trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolin.

Gemäß der unter Präparat 18 angegebenen Arbeitsweise können auch andere 1,4-Dialkyl-proline hergestellt werden, wie z.B. trans-4-Methyl-l-methyl-L-prolin, trans-4-Xthyl-l-methyl-L-prolin, trans-4-Butyl-l-methyl-L-prolin,

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trans-4-Pentyl-l -methyl -L-p rolin, trans-4-Heptyl-l-methyl L-prolin, trans-4-Octyl-l-methyl-L-prolin, trans-4-Decyl-1-methyl-L-prolin, trans-4-Dodecyl-l-methyl-L-prolin, trans-4-Butyl-l-octyl-L-prolin, trans-4-Hexyl-l-dodecyl-L-prolin, trans-4-Dodecyl-l-äthyl-L-prolin, trans-4-Undecyll-(l-propylpentyl)-L-prolin, cis-4-Butyl-l-äthyl-L-prolln, cia-4-Butyl-l-propyl-L-prolin, cis-4-Pentyl-l-propyl-L-prolin, cis-4-Hexyl-l-butyl-L-prolin, cis-4-Heptyl-lpentyl-L-prolin, cis-4-Decyl-l-(l-butylpentyl)-L~prolin, cis-4-Dodecyl-l-(l-pentylheptyl)-L-pralin und dergleichen.

Die obigen Verfahren eignen sich ferner zur Her stellung der 1,4-Dialkyl-D-proline bei Verwendung von 4-Keto-D-prolin als Ausgangsmaterial unter Schutz des Prolinstickstoffs durch eine Hydrooarbyloxycarbonylgruppe, wie dies für L-Prolin an Hand von F ormel VIII dargestellt wurde. Beispiele für so erhältliche 1,4-Dialkyl-D-proline sind: trans-4-Propyl-l-methyl-D-prolin, trans-4-Butyl-läthyl-D-prolin, cis-4-Propyl-l-methyl-D-prolin, ois-4-Hexyl-1-butyl-D-prolin, trans-4-Dodecyl-l-decyl-D-prolin, cie-4-Decyl-l-hexyl-D-prolin und dergleichen.

(3) Die Kondensation des Aminozuckers mit einem 1,4- ^ Dialkylprolin.

Die Kondensation des Aminozuckers mit einem bestimmten 1,4-Dialkylprolin erfolgt gewöhnlich durch Umsetzung des 1,4-Dialkylprolins, in Lösung in ein Trialkylamin enthaltendem Acetonitril, mit Isobutylchlorfoitniat und anschließend mit dem Aminozucker. Diese Umsetzung wird in den folgenden Präparaten näher erläutert.

Präparat 19 t Methyl-N-(cis-4-hexyl -1-methyl-L-prölyl)-a-thiolinoosaminid-hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 2,47 g (12 mmol) cis-4-Hexyl-l-methyl· L-prolyl-hydroohlorid und 7,6 ml (16 mmol) Tributylamin in 80 ml destilliertem Acetonitril wurde gerührt, bis sämtliche

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Feststoffe gelöst waren. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit 1,54 g (12 mmol) Isobutyl chlorformiat versetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 3 g Methyl-u-thiolincosaminid (12 mmol) in 60 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde im Eisbad und dann 3 Stunden bei 26 C gerührt. Danach wurde das Acetonitril im Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde sodann lyophilisiert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Chloroform versetzt und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen wurden lyophilisiert und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mehrmals mit Chloroform ausgelaugt und die Chloroformlösung wurde an 200 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert, wobei man Fraktionen von je 375 ml sammelte und zum Eluieren ein System aus 3.2 1 Skeilysolve B-Hexanen und 0,8 1 Äthylacetat im Behälter A und eine Lösung aus 0,8 1 Methanol und 2,56 1 Skellysolve B-Hexanen -0,64 1 Äthylacetat im Behälter B verwendete. Die aufgrund der Dünnschichtenchromatographie als Material im Bereich von Lincomycin enthaltend erkannten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst. Bei der Zugabe von Aceton fiel rohes Methyl N- (cis-4-hexyl-l-methyl-L-prolylJ-u-thiolincosaminidhydrochlorid aus, das folgende Formel besaß:

Gl"

°6^H13

sch.

H QH

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2 g Methvl-N-(cis-4-hexyl-I-methyl-L-prolyl)-athiolin-cosaminid-hydrochlorid, in 100 ml Wasser gelöst, wurden mit 2 g Silbercarbonat behandelt. Das Gemisch wurde dann dreimal mit Butanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum destilliert, wobei man einen Hückstand erhielt, der in Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 1 g Aktivkohle behandelt und filtriert, das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde kristallisiert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man Methyl-N-(cis-4-hexyl-l-methyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid erhielt.

Präparat 20: Methyl-N-(trans-4-butyl-1-methyl-L-prolyl)-

u-thiölincosaminid und dessen Hydrochlorid.

Zu einer Lösung von 6,3 g trans-4-Butyl -1-methyl-L-prolin in 175 ml destilliertem Acetonitril, auf 0°G abgekühlt, wurden 3,46 ml Triäthylamin und danach 3,34 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 C ( + 3 ) 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 6,2 g Methyl-tt-thiolincosaminid in 85 ml Wasser zugegeben wurde; das Reaktionsgemisch wurde dann 0,5 Stunden bei 0 C und 1 Stunde bei 25°G gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und mit genügend verdünnter Salzsäure gelöst, worauf das so erhaltene Hydrochlorid durch Zugabe von Aceton ausgefällt wurde. Bei Wiederholung dieses Verfahrens erhielt man reines Methyl-N-(trans-4-butyl-l-methyl-L-prolyl )-athiolincosaminid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 139-141°G.

Nach der Arbeitsweise gemäß Präparat 20 wurde auch das entsprechende ci3-epimere Methyl-N-(cis-4-butyl-lmethyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid-hydrochlorid in kristalliner solvatisierter (4,95 % Wasser) Form mit einem Erweichungspunkt von 108⁰C und einem Schmelzpunkt von etwa 189°0 erhalten.

Nach der unter Präparat 19 angegebenen Arbeitsweise können auch andere Alkyl-N-(l,4-dialkylprolyl)-a-

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thiolincosaminide und 2-Hydroxyäthyl-N-(I,4-dialkylprolyl)-α-thiocelestosaminide hergestellt werden durch Umsetzung der betreffenden 1,4-Dialkylproline, in triäthylaminhaltigem Acetonitril gelöst, mit Isobutylchlorformiat und danach mit Methyl- oder Äthyl-u-thiolincosaminid bzw. 2-(HydroxyäthylJ-T-methoxy-u-thiolincosaminidi 2-hydroxyäthyl-uthiooelestosaminid). Beispiele für so erhältliche Ver bindungen sind:

Methyl-N-(trans-4-methyl-l-methyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-ß-äthyl-1-methyl-L-prolyl)-tt-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-prolyl-l-butyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-octyl-l-äthyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-decyl-l-butyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-undecyl-l-hexyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4 -dodecyl-l-isopropyl-L-prolylJ-a- thiolinooeaminid;

Methyl-N-(cis-4-methyl-l-octyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-propyl-l-äthyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-hexyl-l-dodecyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-pentyl-l-nonyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-äthyl-l-undecyl-L-prolyl)-tt-thiolincosaminid; Methyl-N- (trans-4-pentyl-l-decyl-D-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-propyl-l-methyl-D-prolyl)-u-Shiolincosaminid; Methyl-N-(trans-4-äthyl-l-propyl-D-prolylJ-a-thiolincosaminidj Methyl-N-(trans-4-hexyl-l-dodecyl-D-prolylJ-tt-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-methyl-l-octyl-D-prolyl)-a-thiolincosaminid; Methyl-N-(cis-4-octyl-l-methyl-D-prolyl)-u-thiolincosaminid; Methyl-N-(ei s-4-decyl-l-äthyl-D-prolyl )-tx-thiolincosaminid; ithyl-N-(trans-4-äthyl-l-methyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Äthyl-N-(trans-4-propyl-l-methyl-L-prolyl)-u-thiolincoeaminid; lthyl-N-(trans-4-butyl-l-äthyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; ithyl-N-(trana-4-hexyl-l-octyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; lthyl-N-( trans-4-dodecyl-l-methyl-Ii-prolyl )-a-thiolincoaaminid} Äthyl -N-( cis-4-me thy 1-1-methyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid; Äthyl-N-( cis-4-propyl-l-äthyl-L-prolyl )-u-thiolincoeaminid; Äthyl-N-(cis-4-butyl-l-methyl -L-prooyl)-a-thiolincosaminid; Äthyl-N-(cis-4-pentyl-l-äthyl-L-prolyl)-u-thiolincosswinidj Äthyl-N-(cia-4-hexyl-L-propyl-L-prolyl)-u-thiolincosaminid;

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JC.

Äthyl-N-icis-^heptyl-l-propyl-L-prolylJ-a-thiolincosaminid; Äthyl-N-(cis-4-octyl-l-prppyl-L-prolyl)-u-thiolineosajninid; Äthyl-N-icis-^dodecyl-l-hexyl-L-prolylJ-a-thiolincosaminid; Äthyl-N-icis-^dodecyl-l-methyl-D-prolylJ-u-thiolincosaminid; ithyl-N-(ciB-4-methyl-l-decyl-D-prolyl)-u;-thiolincosaminid; Äthyl-N-(cis-4-propyl-l-octyl-D-prolyl)-a-thiolinoosaminid; Ithyl-N-( cis-4-octyl-l~propyl-D-prolyl)-a-thiolincosaminid; Jithyl-N-(cis-4-tiutyl-l-hexyl-D-prolyl)-a-thiolincosEflBinid; Äthyl-N-(cis-4-nonyl-l-heptyl-D-prolyl)-u-thiolincosajninid; Äthyl-N-(trans-4-methyl-l-äthyl-D-prolyl)-u-thiolincosaminid; Ithyl-N-(trana-4-äthyl-l-methyl-D-prolyl)-α-thiolincosaninid; Äthyl-N-( trans-4-propyl-l-decyl-D-prolyl )-a-thiolincoBajninid; Äthyl-N-(trans-4-butyl-l-nonyl-D-prolyl)-u-thiolincosaminid; Äthyl-N-(trans-4-hexyl-l-octyl-D-prolyl)-a-thiolincosaminid; Xthyl-N-(trans-4-deoyl-l-dodecyl-D-prolyl)-α-thiolincoeaminid; Äthyl-N- (trans-4-dodecyl-l-undecyl-D-prolyl) -a-thüDlincosaminid; 2-Hydroxyäthyl-N-(tranB-4-propyl-l-äthyl-L-prolyl)-a-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-( trans-4-butyl-l-ä1äiyl-L-prolyl )-u-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-pentyl-lmethyl-L-prolyl)-a-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-hexyl-l-propyl-L-prolyl )-u-thiocelestoBaminid; 2-Hydroxyäthyl-N-(trans- 4-octyl-l-deoy 1-L-prolyl )-uthiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-deoyl-lmethyl-L-prolyl)-a-thiocelestoBaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-( trans-4-dodecyl-l-äthyl-L-prolyl)-u-thiocelestos8ininid, 2-Hydroxyä thyl-N-(cis-4-methyl-l-äthyl-L-prolyl )-u-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(ei8-4-äthyl-1-methy1-L-prolyl )-(jc-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyä thyl-N- (cis-4-propyll-methyl-L-prolyl)-a-thiocelestoBaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(ciB-4-butyl-l-methy 1-L-prolyl )-a-thlocelestoBaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(ois-4-hexyl-l-dodeoyl-L-prolyl)-o-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyä thyl -N- (cis-4-ootyl-l-butyl-L-prolyl)-athioceleatosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-propyl-1-äthyl-D-prolyl)-a-thiocelestosaminid_f 2-Hydroxyäthyl-N-(trant-4-propyl-l-niethyl-D-prolyl )-a-thiocel estoeeainid, 2-Hydroxyäthyl-N-(tranB-4-hexyl-l-octyl-D-prolyl )-u- thloctltBtoeaminid, 2-Hydroxyt thyl-N- (trane-4-hep tyl -1-hexyl-

909822/1240

D-prolyl)-u-thiocelestosaminid, ß-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-decyl-l-nonyl-D-prolyl)-u.-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-itrans^-undecyl-l-propyl-D-prolylJ-u-thiocelestoaaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(trans-4-dodecyl-l-äthyl-D-prolyl)-α-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-4-propyl-l-methyl-D-prolyl)-α-thio eeles to saminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(ci s-4-buty1-1-methyl-D-prolyl)-a-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-A-pentyl-l-äthyl-D-prolyl)-u-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-A-hexyl-l-undecyl-D-prolyl)-u-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-4-heptyl-l-dodecyl-D-prolyl)-u-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-4-decyl-l-methyl-I>-prolyl)-a-thiocelestosaminid, 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-4-dodecyl-l-äthyl-D-prolyl)-u-thiocelestosaminid und dergleichen.

Synthese der Merkaptale gemäß Formel I.

Präparat 21:

N- (trans-4-Propyl -1-me thyl-L-pro IyI) · lincosamin-dimethylmerkaptal.

SCH,

SCH,

H-C-OH

ι
HO-C-H

ι
HO-C-H

H-C-OH H-OJ

H-C-OH ι

CH,

90982 2/1241

BAD ORIGINAL

In einem mit Troekeneiskühler versehenen 1-Liter Dreihalskolben wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure und 80 ml Methanthiol auf 0°C abgekühlt. Nach rascher Zugabe von 15 g Lincomycin C-Hydrochlorid (Präparat 1) wurde das Gemisch 5 Stunden lang heftig gerührt, mit einem Volumen Eiswasser verdünnt und zweimal mit 100 ml Methan extrahiert. Der Extrakt wurde verworfen und die salzsaure Lösui^g wurde durch Zugabe von 100 g Natriumhydroxyd-Pellets bei etwa 25 C teilweise neutralisiert. (Der Trockeneis-Aceton-Kühler erlaubte rasche Zugabe). Dann wurde Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat wurde mit 200 ml Chloroform versetzt, worauf durch Zugabe von 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung ein pH-Wert von 10 eingestellt wurde; dann wurde mit Chloroform extrahiert. Nach einer zweiten Extraktion mit Chloroform wurden die Extrakte vereinigt und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, worauf Emulgierung erfolgte. Die wasserhaltigen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei das gewünschte Produkt in die wässrige Phase überging, die sodann der Gefriertrocknung unterworfen wurde. Das dabei erhaltene Produkt wurde in 75 ml siedendem Aceton kristallisiert, wobei man 7,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 134-140 C erhielt. Nach einem zweiten Kristallisieren aus Aceton wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-Iiprolyl)-lincosamindimethylmerkaptal vom Schmelzpunkt 146 -O.48 C erhalten; optische Drehung £ u_7 _D i -33 (c * 1, Methylenchlorid).

Analyse; Berechnet für C, _QH,oN_o0/rS_o:

0* 50,19; H;8,42; N: 6,16; Ot 21,12; S: 14,10; gefunden; C: 40,15; Hi8,20; N; 6,16; S; 14,31.

Präparat 22; N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-lin-

cosamin-diäthylmerkaptal.

In einen Binliter-Dreihalskolben wurden 150 ml auf O⁰C abgekühlte Salasaure und 50 ml Äthanthiol, ebenfalls

909922/1241

BAD OWGtNAL

auf O⁰C gekühlt, eingebracht. Dem Gemisch wurden 15 g Lincomycin-Hydrochlorid zugesetzt. Nach 5-stündigem Rühren bei Baumtemperatur mit einem Magnetrührer wurde das Reaktionsgemisch mit einem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt und die Lösung wurde dreimal mit Skellysolve B-Hexanen extrahiert. Die Hexanextrakte wurden verworfen.

Der Hauptanteil der Säure wurde dann durch vor sichtige Zugabe von festem Kaliumhydroxy (ca. 100 g ) neutralisiert, wobei die Temperatur des gut gerührten Reaktionsgemische durch Kühlen mit einem Aceton-Trocken eis-Gemisch zwischen 20 und 30 C gehalten wurde. Das dabei sich bildende Kaliumchlorid wurde abfiltriert und gut mit Chloroform gewaschen. Die Waschlösungen und zusatz liches Chloroform wurden dem FiItrat (insgesamt etwa 150 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren durch Zugabe von 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 10 eingestellt. Die Chloroformachicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde sorgfältig mit Chloroform extra hiert. Die Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde bei 30°C im Vakuum einge dampft, wobei man einen halbfesten Rückstand erhielt, der dreimal aus Aceton umkristallisiert wurde und dabei farblose, flache Nadeln vom Schmelzpunkt 130-132°C ergab. Es wurden insgesamt 6,91 g (42,4 $>) N-(trans-4-propyl-l-methyl-L-prolyl)-lincosamin-diäthylmerkaptal erhalten.

Analyse: Berechnet für ^C2i^H42^H2°6³2*

C: 52,25; H: 8,77; N: 5,81; S: 13,29; gefunden! Ci 52,38; H: 8,71? Ni 5,93; S: 13,46 .

Präparat 23: N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-proIyI)-Iincosamindibutylmerkaptal und Gemisch aus N-(trans-4-Propyl-l-aethyl-L-prolyl)-lincosaminbutylmethylmerkaptalen.

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Zu einem aufgeschlämmten Gemisch aus 167 ml konzentrierter Salzsäure und 100 g Butanthiol (1,1 Mol) bei 0⁰C wurden 17 g (0,0384 Mol) Lincomycin-hydrochlorid zugesetzt. Nach kräftigem 5-stU.ndigem Rühren bei 10 C wurden 160 ml Eiswasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 200 ml Skellysolve B-Hexanen extrahiert. Die Hexanfraktionen wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde abgekühlt und mit festem Kaliumhydroxyd ver setzt, wobei die Temperatur zwischen 10 und 20 C gehalten wurde. Das sich dabei bildende Kaliumchlorid .wurde abfiltriert und zweimal mit je 200 ml Chloroform gewaschen, wobei die Chloroformwaschlösungen dem Filtrat zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2-normaler Natriumhydroxydlösung (ca. 110 ml) auf pH 10 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Chloroformschicht und Extrakte wurden vereinigt und dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde dann filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 11,5 g eines weißen Peststoffe erhielt, der bei Raumtemperatur in einem Gemisch ais einem Volumenteil Methanol und 9 Volumenteilen Chloroform gelöst wurde. Die Lösung wurde an 800 g Silikagel Chromatograph! ert> wobei man Fraktionen von je 50 ml auffing. Die ersten 800 ml eines Vorlaufs wurden verworfen, und auf Grund DUnnschichtenohromatographie-Untersuchungen wurden folgende Fraktionen vereinigt:

Fraktionen 14-16 (A)?
Fraktionen 19-23 (B);
Fraktionen 30-41 (C).

Jede dieser Fraktionen ergab beim Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiertes Material .wie folgt ι

Fraktion A wurde aue Aceton uakristallieiert, wobei' «an reines N-(tranB-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-lincoeeBin-

909822/1248

dibutylmerkaptal vom Schmelzpunkt 110-112°G erhielt; optische Drehung fa.J ^⁴ : -11° )o = 0,5654, Chloroform).

Analyse; Berechnet für ^G25^^I50^2^6^2ⁱ

Ci 55,73; H: 9,35; N: 5,20; S: 11,90; gefunden: C: 55,65; H: 9,78; N: 5,42; Sj 12,06.

Die Fraktion B wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man das gemischte Merkaptal, nämlioh N-(trans-4-Propyl-lmethyl-L-prolyl)-lincoaamin-methylbutyl-merkaptal in Form eines Gemische der beiden Diasterioisomeren vom Schmelzpunkt 120-130⁰C erhielt; f^J_J) : -18° )c « 0,9046, Chloroform).

Analyse: Berechnet für G₂2^H44^N2°6^S2^S

Ci 53,19; H: 7,93; H: 5,64; S: 12,91; gefunden: Ci 52,67; H: 8,01; H: 5,90; Si 12,87.

Die Fraktion C bestand aus dem Dimethylmerkaptal N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-lincosamin-dimethylmerkaptal, das identisch war mit dem Material gemäß Präparat

Präparat 24: N-( trans-4-A" thyl-1-methyl-L-prolyl )-lin-

cosamin-diootadeoylmerkaptal.

Gemäß der Arbeitsweise von Präparat 21 wurde Methyl-N-(trans-4-äthyl-l-methyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid mit Octadecanthiol und konzentrierter Salzsäure umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 251 N-(trans-4-Ootyl-l-äthyl-L-prolyl )-linoo8senindidodecylmerkaptal.

Gemäß der in Präparat 21 angegebenen Arbeitsweise wurde

BAD

909822/1248

Methyl-N- (trans-4-octyl—1-äth.yl-Ii-prolyl)-α-thiolincosaminid mit Dodecanthiol und konzentrierter Salzsäure umgesetzt, ■wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 26:

N-(eis-4-Methyl-l~Qctyl~D-prolyl )-lincosaminditetradecylmerkaptal.

Nach der unter Präparat 21 angegebenen Arbeitsweise •wurde Methyl-N-(cis-4-methyl-l-öetyl-D--prolyl)-α-thiolincosaminid mit Tetradecanthiol und konzentrierter Salzsäure umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 27i

N-(trans-4—Propyl-l-methyl-L-prolyl )-lincosamin-dihexylmerkaptal.

Nach der unter Präparat 21 angegebenen Arbeitsweise wurde Äthyl-(trans-4-propyl-l-methyl-L-prolyl)-ct-thiolinoos aminld mit Hexanthiol und konzentrierter Salzsäure umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 28;

N-( trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )> oelestosamin-diundecylmerkaptal.

^H23°11^S

OH H-G-QH

HO-C-H

HO-C-H ι

H-C-OH

H-G-OGB

CH,

0 CH,

ι J

G N H

9018227

liaeh der unter Präparat 21 angegebenen Arbeits weise wurde 2-Hydroxyä thyl-N-(trans~4-propyl-l-methyl-L-prolyl)-a-thiocelestosaminid mit Undeeanthiol und kon zentrierter Salzsäure umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 29: Η-(eis-4-Butyl-l-äthyl-D-prolyl)-celestosaminidhexylmerkaptal.

Nach der unter Präparat 21 angegebenen Arbeitsweise wurde 2-Hydroxyäthyl-N-(cis-4-butyl-l-äthyl-D-prolyl)-

ix-thioeelestosaminid mit Hexanthiol und konzentrierter Salzsäure umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Präparat 30: N-(cis-4-Hexyl-1-äthyl-L-prolyl)-linco samin-

debenzylmerkaptal und Gemisch aus zwei isomeren N-(cis-4-Hexyl-l-äthyl-L-prolyl)-lincosamin benzylmethylmerkap tal en.

Haoh der unter Präparat 23 angegebenen Arbeitsweise wurde Benzylmerkaptan, Salzsäure und Methyl-N-(cis-4-hexyl-1-äthyl-L-prolyl)-a-thiolincosaminid umgesetzt, wobei B&n ein Produktgemisch erhielt, das chromatographisch in

(A) N-(cis-4-Hexyl-l-äthyl-L-prolyl)-lincosaminidbenzylmerkaptal;

(B) Gemisch aus zwei N-(cis-4-Hexyl-l-äthyl-L-prolyl)-lineosamin-benzyl-methyl-merkaptalen und

(C) eine kleine Fraktion aus N-(cis-4-Hexyl-1-äthyl-L-prolyl )-lincosaminidmethylmerkaptal

zerlegt wurde.

909822/1248

Präparat 31; N-(trans-4-Nonyl-propyl-D-prolyl)-lincosamin-

ditridecylmerkaptal und G-emisch aua zwei isomeren N-(trans-4-Nonyl-l-propyl-D-prolyl)-lincosamin-tridecylmethylmerkaptalen.

Nach der unter Präparat 23 beschriebenen Arbeitsweise wurden Tridecylmerkaptan, Salzsäure und Methyl-N-(trans-4-nonyl-l-propyl-D-prolyl)-tt-thiolincosaminid umgesetzt unter Bildung eines Produktgemischs, das chromatographisch zerlegt wurde in:

(A) N-trans-4-Nonyl-l-propyl-D-prolyl)-lincosamin ditridecylmerkaptal;

(B) ein Gemisch aus zwei H-(trans-4-Nonyl-l-propyl-D-prolyl)-lincosamin-tridecylmethylmerkaptalen, und

(C) eine kleine Fraktion aus N-(trans-4-Nonyl-l-propyl-D-prolyl )-lincosaminidmethylmerkaptal.

Präparat 32; N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-lincosamin-

diheptylmerkaptal und G-emisch aus zwei isomeren N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-lincosamin heptylmethylmerk aptalen.

Nach der unter Präparat 23 angegebenen Arbeits weise wurden Heptylmerkaptan, Salzsäure und Methyl-N-(cis-4-heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-u-thiolincosaminid umgesetzt unter Bildung eines Produktgemischs aus chromatographisch zerlegt wurde in :

(A) N-(cis-4-Heptyl-i-hexyl-D-prolyl)-lincosamin diheptylmerkaptal;

(B) ein Gemisch aus zwei N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-linoosamin-heptyl-methyl-merkaptal en, und

909822/1248

(θ) eine kleine Fraktion aus N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-linoosamindimethylmerkaptal.

Präparat 33i N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-

celestosamindibutylmerkaptal und G-emische aus zwei isomeren M-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )-celestosaminbutyl-2-hydroxyäthyl merkaptalen.

Nach der unter Präparat 23 angegebenen Arbeitsweise wurden Butandiol, Salzsäure und 2-Hydroxyäthyl N-(trans-4-propyl-l-methyl-L-prolyl )-u-celestosaininid umgesetzt unter Bildung eines Produktgemischs, das chromato graphisch zerlegt wurde in :

(A) N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-celestosamindibutylmerkaptal;

(B) ein Gemisch aus zwei N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-celestosamin-butyl-2-hydroxyäthylmerkaptalen, und

(C) eine kleine Fraktion aus N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-celestosamin-bis (2-hydroxyäthyl)-merkaptal.

Nach der unter Präparat 21 angegebenen Arbeitsweise können auch andere N-(l,4-Dialkyl-prolyl)-lincosaminmerkaptale und N-(l,4-Dialkylprolyl)-celestosaminmerkaptale hergestellt werden durch Umsetzung eines Methyl- oder Athyl-N-(l,4-Dialkylprolyl)-u-thiolincosaminids oder 2-Hydroxyäthyl-N-(l,4-Dialkylprolyl)-u-thiocelestosaminids mit einem O₁ bis O₁₈-Alkyl-, Benzyl- oder 2-Thenylmerkaptan in G-egenwart von Salzsäure. Als Beispiele so erhältlicher Verbindurgen seien genannt:

N- (trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl) -lincosamindihexylmerkaptal ;■

9 0 9822/1248 bad owginal

N- (trans-4-lthyl-l -methyl -L-prolyl) -lincosamindioctadecyl-. merkap tal; N-(trans-4-Decyl-l-tatyl -L-prolyl)-lincosamindioctylmerkaptal; N- (cis-4-Propyl-l-äthyl -L-prolyl )-lincmsamindiheptylmerkaptal; N-( trans-4-Pentyl-l-decyl-D-prolyl) -lincosamindidecylmerkaptal; N- (trans-4-Butyl-lmethyl -L-prolyl )-lincosamindibenzylmerkap tal; N-(Srans-4-propyl-1-methyl-L-prolyl )lincosamin di-2-thenylmeikaptal, N-(Trans-4-octyl-l-äthyl-L-prolyl) lincosamindidodecyl merkaptal, N-(Gis-4-hexyl-l-dodecyl-L-prolyl) lincosamindibutylmerkaptal, N-(OIs-4-butyl-l-äthyl-L-prolyl) celestosamindibatylmerkaptal, N-(Trans-4~heptyl-l-dodeoyl-D-prolyl)-celestosamindioGtylmerkaptal, N-(Trana-4-octyl-l-methyl-I)-prolyl) celestosamin di-2-thenylmerkaptal, l-(0is-4-h.exyl-1-"butyl-D-prolyl) celestosamindibenzylmerkap tal und der gleichen.

Nach der unter Präparat 23 angegebenen Arbeitsweise können durch Umsetzung eines ausgewählten Methyl- oder Äthyl-N-(I,4-dialkylprolyl)-a-thiolincosaminids oder 2-Hydroxyäthyl-N-(1,4-dialkylprolyl) -α- thioc ele s to saminids mit einem 0-, bis C-ja-Alkyl, Benzyl- oder 2-Thenylmerkaptan hergestellt werden. Solche Dialkylmerkaptale der Formel I, in denen R-, und R₂ verschieden sind, haben ein weiteres asymmetrisches C-Atom und treten daher als Gemisch von zwei Diastereoisomeren auf.

Als Beispiele solcher Verbindungen (als Isomerengemische vorliegend), die wie oben erklärt, erhältlich sind, seien genannt: N-(Trans-4-propyl-l-methyl-L-prolyl)lincosaminmethylhexylmerkaptal; N-(Trans-4-äthyl-l-methyl-L-prolyl, )lincosamin-methyl-octadecyl-merkap tal; N-(trans-4-Decyl-1-butyl-L-prolyl) -lincosamin-methyl-oc tyl-merkaptal; N-( cis-4-Propyl-l-äth.yl-L-prolyl )-lincosamin-methyl-heptylmerkaptal; N-( trans-4-Pentyl-l-decyl-D-prolyl )-lincosaminmethyl-decyl-merkap tal; N- (trans-4-But yl-1-methyl-L-prolyl) lincosamin-methyl-benzyl-merkaptal; N-(trans-4-Propyl-1-methyl-L-prolyl )-lincosamin-methyl-2-thenyl-merkap tal;

909822/1248 _BAD orig'.nal

N-(trans-4-Octyl-l-äthyl-L-prolyl)-lincosamin-methyl dodecyl-merkaptal; N~(cis-4-Hexyl-l-dodecyl-L-prolyl)-lincosamin-methyl-butyl-merkaptal; N- (cis-4-Butyl -1-äthyl-Ii-prolyl) -eel es t osamin-methyl-butyl-merk ap tal; N- (trans-4-Heptyl-l-dodecyl-D-prolyl)-celestosamin-methyloctylmerkaptal; N-(trans-4-Octyl-l-methyl-D-prolyl)-celestosaminmethyl-2-thenyl-merkaptal; N- (cis-4-Hexyl-l-butyl -D-prolyl )-eelestosamin-methyl-benzyl-merkaptal und dergleichen.

Beispiel 1; Lincosamin-dimethylmerkaptal.

Ein Gemisch aus 10 g (0,022 Mol) N-(trans-4-Propyl-1-methyl-L-prolyl)-lincosamin-dimethylmerkaptal und 100 g Hydrazinhydrat wurde 6 Tage lang am Rückfluß gekocht. Überschüssiges Hydrazinhydrat wurde dann in Stickstoffatmosphäre im Vakuum abgedampft. Der Buckstand wurde aus 100 ml heißem Acetonitril kristallisiert, wobei man in zwei Mengen insgesamt 4,3 g (64 %-ige Ausbeute) Lincosamin-dimethylmerkaptal erhielt; Dieses Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 142-144°0 erhielt; pKa: 7,95 in Wasser.

Analyse: Berechnet für

G: 39,84; H: 7,69; N: 4,65; S: 21,27; gefunden·» C; 39,74; Hs 7,09; N: 4,87; S: 20,54.

Beispiel 2\ Lincosamin-diäthylmerkaptal.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-linco samin-diäthylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

909822/1248-

Beispiel 3 t Linco samin-dibutylmerkap tal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-lincosamin dibutylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rück fluß gekofaht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 4; Linco samin-methyl-butylmerkap tal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )-lincosamin methyl-butylmerkap tal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung als Gemisch von zwei Diasterioisomeren erhielt.

Beispiel 5; Lincosamin-dioctadecylmerkap tal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Äthyl-l-methyl-L-prolyl)-lincosamin dioctadecylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 6; Lincosamin-didodecylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N- (trans-4-Octyl-l-äthyl-L-prolyl-lincosamindidodecylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 7: Lincosamin-ditetradecylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wurde N-(cis-4-Methyl-l-octyl-D-prolyl )-lincosamin -

909822/1248

ditetradecylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 8; .« Oelestosamin-diundeeylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-( trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )-celestoaamin diundecylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 9: Celestosamin-diheylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Butyl-l-äthyl-D-prolyl)-celestosamin dihexylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 10: lincosamin-dibenzylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Hexyl-l-äthyl-L-prolyl)-lincosamin-dibenzylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 11; Lincosamin-benzyl-methyl-merkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Hexyl-l-äthyl-L-prolyi)-lincosamin-benzylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 12; Lincosamin-tridecylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise

909822/1248

wurde N-(trans-4-Nonyl-l-propyl-D—prolyl )-lincossmintridecylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht j wo"bei man o"bige Verbindung erhielt.

Beispiel 13 i Lincosamin-tridecyl-methylmerkaptal.

Fach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Nonyl-'l-propyl-D-prolyl)-lincosamintridecyl-methyl-merkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 14: Lincosamin-diheptylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-lincosamin-diheptylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 15: Lincosamin-heptyl-methyl-merkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Heptyl-l-hexyl-D-prolyl)-lincosamin-heptylmethyl-merkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 16: Celestosamin-dibutylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N- (trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-celestosamindibutylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 17: Gel es tosamin-butyl-me thylmerkaptal.

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Nach, der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde ]J-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )-celestosaminbutyl-methylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Bückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 18; Lincosamin-dihexylmerkaptal·

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl )-lincosamin dihexylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 19 ι Lincosamin-di-2-thenyl-merkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Athyl-l-methyl-D-prolyl)-linoosamin-di-2-thenyl-merkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 20: Lincosamin-dibenzylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Decyl-l-dodecyl-L-prolyl)-lincosamin-dibenzylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 21: Celestosamin-dibenzylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(cis-4-Qctyl-l-deeyl-L-prolyl)-celestosamindibenzylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

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Beispiel 22: Celestosamin-di-2-thenyl-merkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-celestosamindi-2-thenylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 25: Celestosamin-dimethylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde N-(trans-4-Propyl-l-methyl-l-prolyl)-celestosamindimethylmerkaptal mit Hydrazinhydrat 8 Tage lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 können andere Merkaptale der Formel II erhalten werden, indem man andere Merkaptale von N-(l,4-Dialkylprolyl)-lincosamin oder N-(l,4-Dialkylprolyl-celestosamin mit Hydrazinhydrat am Rückfluß kocht. Beispiele so erhältlicher Verbindungen sind: Lincosamin-dipentylmerkaptal, Lincosamin-dioctylmerkaptal, lincosamin-dinonylmerkaptal, Lincosamin-dideoylmerkaptal, Lincosamin-dipentadecylmerkaptal, lincosamin-dihexadecylmerkaptal, Lincosamin-diheptadecyl-merkaptal, Celestosamindibutylmerkaptal, Gelestosamin-dioctylmerkaptal, Oelestosamindioctadecylmerkaptal, Oelestosamin-diheptylmerkaptal, Gelestosamin-ditetradecylmerkaptal, Lincosamin-methylhexylmerkaptal, Lincosamin-methyl-octadecyl-merkaptal, Lincosamin-methyl-octylmerkap tal, Lincosamin-methyl-benzylmerkaptal, Lincosamin-methyl-2-thenyl-merkaptal, Lincosamin -methyl-decyl-merkaptal, Celestosämin-methyl-butylmerkaptal, Gelestosamin-methyl-octyl-merkaptal, Celestosaminmethyl-decylmerkaptal, Celestosamin-methyl-2-thenyl-merkaptal., Celestosamin-methyl-benzyl-merkaptal und dergleichen.

Beispiel 24: N-Acetyl-lincosamin-dimethyimerkaptal.

Zu-einer Suspension aus 1 g (0,00332 Mol) Lincosamin-

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dimethylmerkaptal in 30 ml Methanol wurde unter kontinuierlichem Rühren 1 ml (0,0106 Mol) Acetanhydrid hei Rautemperatur (ca. 25⁰C) zugegeben. Es wurde noch 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit das Ausgangsmaterial sich löste. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 20 ml Äther zugesetzt, worauf Kristallisation eintrat. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 660 mg (59 $) an weißem li-Acetyl-lincosamin-r-dimethylmerkaptal vom Schmelzpunkt 177-179°G erhielt. Beim Umkristallisieren aus 15 ml absolutem Äthanol wurden 500 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 179-179,5°G, erhalten.

Analyse: Berechnet für C-, JEU₁TNOgSpS

C: 41,96; H: 7,34; S: 18,67; gefunden: C: 41,92; H: 7,18; S: 19,15.

Beispiel 25: F-Propionyl-lincosamindimethylmerkaptal.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 24 wurde Lincosamindimethylmerkaptal mit Propionsäure-anhydrid in Methanol bei Raumtemperatur 2 Stunden lang umgesetzt, wobei man das obige Produkt erhielt.

Beispiel 26: N-Butyryl-lincosamin-dimethylmerkaptal.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 24 wurde Lincosamindimethylmerkaptal mit Buttersäureanhydrid in Methylalkohol umgesetzt, wobei man die obige Verbindung erhielt.

Beispiel 27: N-Lauroyl-lincosamin-dimethylmerkaptal.

1 g Lincosamin-dimethylmerkaptal wurde in 20 ml Triäthylamin suspendiert und mit 1 ml Lauroylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang stehen-

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gelassen und dann mit 25 ml Äther verdünnt; der das Triäthylamin enthaltende Äther wurde abdekantiert. Das zurückbleibende Material wurde zur Trockne eingedampft, mit geringen Mengen Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 28: N-Propionyl-lincosamin-diäthylmerkaptal.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 24 wurde Lincosamin-diäthylmerkaptal mit Propionsäureanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur 2 Stunden lang zur Umsetzung gebracht, wobei man die obige Verbindung erhielt.

Beispiel 29? N-Butyryl-lincosamin-dibenzylmerkaptal.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 24 wurde Lincosamin-dibenzylmerkaptal mit Buttersäureanhydrid in Methanol umgesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 30t N-Lauroyl-lincosamin-dibutylmerkaptal.

1 g Lincosamin-dibutylmerkaptal wurde in 20 ml Triäthylamin suspendiert und mit 1 ml Lauroylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 25 ml Äther verdünnt; Äther und Triäthylamin wurden abdekantiert. Das zurückbleibende Material wurde zur Trockne eingedampft, mit geringen Mengen Wasser gewaschen und aua absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt»

Beispiel 31; N-Benzoyl-lineosamin-dioctadecylmerkaptal. Methode A:

Eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) Lincosamin-dioctadecyl-

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' SAD

merkaptal in 100 ml Methanol wurde mit 2,4 g (0,01 Mol) p-ETitrophenyl-benzoat 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 160 mg der obigen Verbindung erhielt.

Methode B:

Eine Lösung von 1,8 g Lincosamin-dioctadecylmerkaptal wurde mit 3,6 g Benzoesäure-anhydrid in 100 ml Äthanol 1 Stunde lang erhitzt und dann zur Trockne eingedsnpft. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 32t N-Phenylacetyl-lincosamin-di-2-thenylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 31, Methode B angegebenen Arbeitsweise wurde Phenylessigsäureanhydrid und Linebsamindi-2-thenylmerkaptal in Alkohol unter Biickfluß zu obiger Verbindung umgesetzt.

Beispiel 33; N-Phenylpropionyl-lineosamin-didodecyl-

merkaptal.

Nach der in Beispiel 31, Methode B angegebenen Arbeitsweise wurden Lincosamin-didodecylmerkaptal und Phenylpropionsäure-anhydrid in Äthanol 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 34: B-Acetyl-celestosamin-dimethylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 24 angegebenen Arbeitsweise wurde Celestosamin-dimethylmerkaptal mit Acetanhydrid in

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BAD ORIGINAL

Methanol bei Raumtemperatur 2 Stunden lang umgesetzt, wobei man obige Verbindung· erhielt.

Beispiel 55: N-Butyryl-celestosamin-dibutylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 24 angegebenen Arbeitsweise wurde Celestosamin-dibutylmerkaptal mit Butt er säur eanhydrid in 2-Propanol umgesetzt, unter Bildung obiger Verbindung.

Beispiel 36: N-Lauroyl-celestosamin-dibenzylmerkaptal.

1 g Celestosamin-dibenzylmerkäptal wurde in 20 ml Triäthylamin suspendiert und mit 1 ml Lauroylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, .worauf mit 25 ml Äther verdünnt und Äther und Triäthylamin danach abdekantiert wurden. Das zurückbleibende Material wurde zur Trockne eingedampft, mit geringen Mengen Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 37: H-Benzoyl-celestosamin-di-2-thenylmerkaptal.

Methode A:

Eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) Celestosamin-di-2-thenylmerkaptal in 100 ml Methanol wurde mit 2,4 g (0,01 Mol) p-Nitrophenylbenzoat 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Methode B:

Eine Lösung von 1,8 g Celestosamin-di-2-thenyl- ' merkaptal wurde mit 3t 6 g Benzoesäureanhydrid in 100 ml

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Äthanol 1 Stunde lang erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 58 i N-Phenylacetyl-celestosamin-didodecyl-

merkaptal.

Nach der in Beispiel 31» Methode B angegebenen Arbeitsweise wurden Phenylessxgsäureanhydrid und Oelestosamindidodecylmerkaptal in Alkohol am. Rückfluß umgesetzt unter Bildung obiger Verbindung.

Beispiel 39: N-Phenylpropionyl-eelestosamin-ditetradeeylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 31» Methode B angegebenen Arbeitsweise wurden Celestosamin-ditetradecylmerkaptal und Phenylpropionsäureanhydrid in Äthanol bei Rückfluß temperatur 2 Stunden lang umgesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 4Oi N-Propionyl-lincosamin-butylmethylmerkaptal.

Nach der in Beispiel 24 angegebenen Arbeitsweise wurde Lincosamin-butyl-methyl-merkaptal mit Propionsäureanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur 2 Stunden lang umgesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 41; N-Butyryl-celestosamin-butyl-methyl-merkaptal.

Nach der in Beispiel 24 angegebenen Arbeitsweise wurde Gelestosamin-butyl-methyl-merkaptal mit Butt ersäur eanhydrid in 1-Propanol umgesetzt, wobei man obige Verbindung erhielt. ■':.·..

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U9336

Beispiel 42; N-Lauroyl-lincosamin-heptyl-methyl-merkaptal.

1 g Lincosamin-heptyl-methyl-merkaptal wurde in 20 ml Triethylamin suspendiert und mit 1 ml Lauroylchlorid versetzt. Das G-emisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 25 ml Äther verdünnt, worauf Äther und Triäthylamin abdekantiert wurden. Das zurückbleibende Material wurde zur Trockne eingedampft, mit geringen Mengen Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol timkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhielt.

Beispiel 43 ϊ ΪΤ-Benzoyl-linoosamin-tridecyl-methyl-merkaptal,

Methode A:

Eine Lösung von 3 g (0,01 Mol) Lincosamin-tridecylmethyl-merkaptal in 100 ml Methanol wurde mit 2,4 g (0,01 Mol) p-Nitrophenyl-benzoat 16 Stunden lang am Eiickfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man obige Verbindung in Form eines G-emischs aus zwei Diasteriisomeren erhielt.

Methode B:

Eine Lösung von 1,8 g (0,006 Mol) Lincosamin-tridecylmethyl-merkaptal wurde mit 3,6 g (0,016 Mol) Benzoesäure anhydrid in 100 ml Äthanol 1 Stunde lang gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wμrde mit Aceton gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei man obige Verbindung in Form eines Gemische aus zwei Diasterioisomeren erhielt.

Nach der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise erhält man beim Umsetzen von Lincosamin-merkaptal en oder Celestosamin -merkaptalen der Formel II mit anderen Säure-

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- 55 - ; ■■.·■■■ ■'.·.■

anhydriden die ,entsprechenden li-Acyl-Verbi ndungen der Formel III. Beispiele solcher Verbindungen sind N-Acyl-lincosamin- und -celestosamin-dialkyl-, dibenzyl- oder di-2-thenyl merkaptale, in welchen die N-Acylgruppe eine Valeryl-, Hexanoyl-, Trimethylaoetyl-, Diphenylacetyl-, Heptanoyl-, Cy-clopentanpropionyl-, Octanoyl-, Decanoyl-, Isobutyryl-, Isovalerylgruppe oder dergleichen ist.

Ebenso kann man nach der Arbeitsweise von Beispiel unter Verwendung von Acylchloriden wie Cyclopentanpropionylchlorid, Valerylchlorid, Nonanoylchlorid, Undeoanoyl chlorid, Cyclohexancarbonylchlorid oder dergleichen die entsprechenden N-Acyl-lincosamin- und N-acylcelestosamin-Dialkyl-, Dibenzyl- oder di-2-thenyl-merkaptale herstellen.

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Claims (13)

Pat ent ansp rü ch e;

1. Schwefelenthaltende Lincosamin-Derivate der allgemeinen Formel

R₁S ₀
¹X / ²

GH

H-C-OH
ι

HO-G-H
HO-G-H

H-G-OH

• H
H-C-U-R,

H-C-OR
ι

worin R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R-, und ^R2 ^Gl~ ^tis C₁₈-Alkylgruppen , eine Benzyl- oder 2-Thenyl gruppe und R, ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe einer Cp - bis C-, „-Carbonsäure bedeuten.

2, Dimethylmercaptal des Lincosamins gemäß der allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R und R, Wasserstoffatome und R₁ und Rp Methylgruppen sind.

3· Dimethylmercaptal des Celestosamins gemäß der . allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R, R₁ und R₂ Methyl-

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1Λ93363

gruppen und R* ein Wasserstoffatom sind.

4. Dimethylmercaptale von N-Acyllincosaminen gemäß der allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom, R^ und R₂ Methylgruppen und R- eine Acylgruppe einer Cn- "bis C-vp-^Carb°^nsa^ure bedeutet.

5. W-Acetyllincosamin-dimethylmercaptal gemäß der allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R ein Wasserstoffatom, R, und Rp Methylgruppen und R-z eine Acetylgruppe bedeutet.

6. N-Benzoyllincosamin-dimethylmercaptal gemäß der allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R ein Wasser stoffatom, R, und Rp Methylgruppen und R* eine Benzoyl gruppe bedeutet.

7. IJ-Acetyleelestosamin-dimethylmercaptal gemäß der allgemeinen Formel in Anspruch 1, wobei R, R, und Rp Methylgruppen und R, eine Acetylgruppe bedeutet.

8. Verfahren zur Herstellung der Lincosamin-Derivate gemäß Anspruch 1-7, dadurch,gekennzeichnet, daß man ein Merkaptal der allgemeinen Formel

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R₁S

SR

CH ι

H-C-OH ι

HO-C-H ι

HO-C-H ι

H-C-OH

H H-C-E"— C

H-C-OR ι

.H

in der R, R-. und R_? die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R. und R^ C₁- bis C-, p-Alkylgruppen dar stellen, mit Hydrazinhydrat erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Cp- bis C-.p-Carbonsäure umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Licosamindimethylmercaptal, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, üT-(trans-4--Propyl-imethyl-L-prolyl)-lincosamin-dimethylmerkaptal der Formel

CH ι

H-C-OH

HO-C-H ι

HO-C-H

H-C-OH

' H I

H-C-N— Q

CH-,

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- -JJ —

mit Hydrazinhydrat erhitzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Celestosamindimethyl m.erkaptal, eine Verbindung gemäß Anspruch 3» IT-(trans-4-Propyl-l-methyl-L-prolyl)-oelestosamin-dimethylmerkaptal der Formel

S \

SCE

CH

H-C-OH

HO-C-H

HO-C-H ι

nit Hydrazinhydrat umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch Linoosamin-dimethylmerkaptal mit Acetanhydrid umsetzt.

12. Verfahren -nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch Jiincoaam-dimethylmerkaptal mit Acetanhydrid umsetzt.

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13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 7 Celestosamin-dimethylmerkaptal mit Acetanhydrid umsetzt.

Für The Upjohn Company

Recht

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